正柴胡饮滴丸.pdf

本发明公开了一种主治外感风寒、发热恶寒、头痛、身痛等症的治疗药物口服制剂，特别涉及以正柴胡饮传统中药成方的提取物为药物活性成分，并具有抗病毒、抗菌作用的口服滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有用于主治外感风寒、发热恶寒、头痛、身痛等症的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的纯中药组合物口服制剂正柴胡饮滴丸。本发明所述及的正柴胡饮滴丸以根据传统成方制备而成。

1.  一种由柴胡等6味纯中药制备而得的主治外感风寒、发热恶寒、头痛、身痛等症的药物组合物口服制剂正柴胡饮滴丸，以柴胡、防风、陈皮、干草、白芍、姜片等6味纯中药的混合提取物——浸膏或干粉为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中：

1.  1浸膏或干粉由柴胡、防风、陈皮、干草、白芍、姜片等6味纯中药经常规的提取工艺提取而得，六味中药的比例为：柴胡4份，防风2份，陈皮3份，干草2份，白芍4份，姜片2份；

1.  2基质：聚乙二醇_2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；

1.  3配比——浸膏或干粉∶基质＝1∶1～1∶9。

2.  如权利要求1所述的正柴胡饮滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀。

3.  如权利要求1所述的正柴胡饮滴丸，其特征在于：所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠。

4.  如权利要求1所述的正柴胡饮滴丸，其特征在于：所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀等可药用载体中两种或两种以上的混合物。

5.  如权利要求1～4所述的任何一种正柴胡饮滴丸，其特征在于：所述浸膏或干粉与基质的比例为1∶1～1∶5。

正柴胡饮滴丸
技术领域
本发明涉及一种主治外感风寒、发热恶寒、头痛、身痛等症的治疗药物口服制剂，特别涉及以正柴胡饮传统中药成方的提取物为药物活性成分，并具有抗病毒、抗菌作用的口服滴丸制剂。
背景技术
“正柴胡饮”为明代名医张景岳《景岳全书》中的解表平散代表方，由柴胡、陈皮、防风、赤芍药、生姜、甘草所组成，具有发散风寒，解热止痛的功效，主治外感风寒初起，恶寒发热，无汗，头痛，鼻塞，喷嚏，咽痒咳嗽，四肢酸痛等症。《景岳全书》收载着六个名叫“柴胡饮”的处方，前5个分别叫“柴胡饮1、柴胡饮2、……、柴胡饮5”。第6个是在前5个处方的基础上，进一步总结完善而得，为辛甘平散代表方，名叫“正柴胡饮”，其处方的合理性闻名于海内外，尤其是日本、韩国等。该处方通过数百年的临床应用，其效果得到了有效的证实，未发现明显的毒副反应。正柴胡饮对与上呼吸道感染有关的10种病毒，尤其是流感病毒具有显著的广谱抗病毒作用_[1]。
经有关对正柴胡饮胶囊剂的研究证实，正柴胡饮在4mg/ml对所试10株病毒中的九种，有属于RNA型的副流感-1、RSV、ECHO₁₁、CoxB₄、B₅、B₆病毒；有属于DNA病毒的AdV₃、HSV-I、II型。均有抑制病毒致细胞病变作用，并与阳性对照药病毒唑有相似效果。在体内，以正柴胡饮6、12、24g/kg/d灌胃小鼠，对流感病毒感染小鼠所致肺病变有显著的抑制作用，并能显著降低流感病毒在鼠肺内的增殖量。抑制率与研制过程中的相似。试验结果表明，正柴胡饮在体外不仅对所试的属于RNA的6株病毒，而且对属于DNA的3株病毒均有抑制病毒致细胞病变作用，其抗病毒谱较广。在体内对流感病毒感染小鼠所致病毒性肺炎的程度和病毒感染小鼠肺内的增殖量均有显著的抑制作用，并均保持了研制过程中的药效强度_[2]。
利用现有技术得到的正柴胡饮口服剂型，经查只有冲剂和胶囊剂。然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，尤其是中药制剂更是如此。
另外，常规的口服口服剂型，在制备过程中由于有干粉混合、制粒等工艺过程，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上对工作人员的身体造成危害，也会给环境造成一定污染。同时，常规的口服制剂生产工艺复杂，生产成本较高，不利于经济条件稍差的患者就医用药，因此有必要寻求更好的正柴胡饮口服制剂以满足临床治疗和家庭使用的需要。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于主治外感风寒、发热恶寒、头痛、身痛等症的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的纯中药组合物口服制剂正柴胡饮滴丸。
本发明所述及的正柴胡饮滴丸以柴胡、防风、陈皮、干草、白芍、姜片等6味纯中药为原料，经特定的工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的通脉滴丸：
[中药原料的配方和提取]
1.以g或kg为单位，按照重量份计，柴胡4份，防风2份，陈皮3份，干草2份，白芍4份，姜片2份；
2.将柴胡、防风、姜片水浸30分钟，提取挥发油6小时，得挥发油备用，同时将水煎液滤过，得药液A备用；
3.将过滤后的药渣加入陈皮、白芍和干草，在用水浸30分钟，加热使微沸30分钟，2次，滤过，得滤液B；
4.将前所得药液A、B合并，静置24小时，滤过，将滤液浓缩至密度为？的浸膏，或浓缩至密度为？时直接经喷雾干燥制成干粉。
提取的方法很多，这里只给出了一种方法，但并不限于此种方法。
[滴丸的制备]
1.配方
1.1原料：经提取的含有活性药物成分的浸膏或干粉；
1.2基质：聚乙二醇_2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；
1.3配比(以g或kg为单位，按重量份计)：浸膏(或干粉)∶基质＝1∶1～1∶9。
2.按照配方所给出的比例，准确称取浸膏(或者干粉)和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，再加入浸膏并充分搅拌均匀，得到含有活性药物成分和基质的药物组合物混合液；
3.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
4.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有活性药物成分和基质的药物组合物混合液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
利用现有技术得到的正柴胡饮口服剂型，经查只有冲剂和胶囊剂。然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效地发挥，也直接影响着治疗效果，尤其是中药制剂更是如此。
另外，常规的口服口服剂型，在制备过程中由于有干粉混合、制粒等工艺过程，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上对工作人员的身体造成危害，也会给环境造成一定污染。同时，常规的口服制剂生产工艺复杂，生产成本较高，不利于经济条件稍差的患者就医用药，因此有必要寻求更好的正柴胡饮口服制剂以满足临床治疗和家庭使用的需要。
本发明所涉及的正柴胡饮滴丸与其它口服制剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的正柴胡饮滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有药物活性成分的浸膏或者干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的正柴胡饮滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
滴丸的药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右。
4.本发明所涉及的正柴胡饮滴丸把含有药物活性成分的浸膏(或干粉)与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的正柴胡饮滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现以三组具体实施例的试验及其结果，就本发明所涉及的正柴胡饮滴丸的制备方法作进一步说明。
[配方]
1.按照[中药原料的配方和提取]给出的配方和工艺过程得到含有活性药物成分的浸膏或干粉；
2.基质：聚乙二醇_{2000、4000、6000、8000、10000、2000}、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体；
3.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)：浸膏(干粉)∶基质＝1∶(1～9)；
[试验结果]
试验1：为了观察浸膏或干粉与不同基质在1∶1的配比时所制得的正柴胡饮滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将浸膏或干粉分别与聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个浸膏或干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
                     表1  浸膏或干粉与不同基质的组合实验(1∶1)