一种川芎嗪的高收率制备方法.pdf

本发明公开了一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃，保温0.8-1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10，然后降温至10-15℃，搅拌10-20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。本发明反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便、节能环保，而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型，优于现有技术，其最终收率可达91％。

1.  一种川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、川芎嗪的制备：将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃，保温0.8-1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；
S2、川芎嗪的提纯：向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10，然后降温至10-15℃，搅拌10-20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。

2.  根据权利要求1所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.8-1.2：2-3：0.5-0.7。

3.  根据权利要求1或2所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为0.7-1.3:1.75-3.25。

4.  根据权利要求1-3任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，升温和保温的过程中采用水浴或者油浴方式。

5.  根据权利要求1-4任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，冷却至室温过程中降温速度为0.8-1.2℃/min。

6.  根据权利要求1-5任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为29-32wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9-1.1：2.4-2.6：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:2-3，将反应容器中混合物料水浴加热至82-88℃，水浴保温0.9-1.1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为0.9-1.1℃/min。

7.  根据权利要求1-6任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为30wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1：2.5：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5，将反应容器中混合物料水浴加热至85℃，水浴保温1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。

8.  根据权利要求1-7任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中清洗滤饼的水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为0.9-1.3：0.7-1.1。

9.  根据权利要求1-8任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中，向S1所得的混合溶液中加入1.9-2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3-9.7，然后降温至12-14℃，搅拌13-17min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1-1.1：0.8-1。

10.  根据权利要求1-9任一项所述川芎嗪的高收率制备方法，其特征在于，S2中，向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5，然后降温至13℃，搅拌15min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1：1。

一种川芎嗪的高收率制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种川芎嗪的高收率制备方法。
背景技术
川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。
川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定)，沸点为190℃，密度为1.080g/cm³。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。其结构式为：

目前川芎嗪制备方法主要有三类：一类是生物法，主要以葡萄糖为原料，经由微生物发酵制得的天然产品；一类为分离提纯法，六十年代，Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪，随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪，我国主要是从川芎中分离提纯；另一类为化学合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。
生物法缺点在于收率低，生产工艺复杂；而分离提纯法的提取过程繁杂， 需消耗大量的有机溶剂，且在排放物中残留大量有机溶剂，对环境污染大，由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点，常压蒸馏会随水蒸气馏出，从而使得生产成本高、产率低。化学合成法中也有较多的制备方法，但往往反应时间长、能耗大、收率低，例如专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法，以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料，N₂保护，以二氧化锰或氧化铜为氧化剂，后处理通过两次减压蒸馏得到产物，反应时间长、能耗大、收率小于72％。
现需要一种新的制备方法，工艺简便，节能环保，提高收率。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种川芎嗪的高收率制备方法，反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便、更加节能环保，而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型，晶型和色泽均优于现有技术，川芎嗪最终收率可达91％。
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃，保温0.8-1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10，然后降温至10-15℃，搅拌10-20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。
优选地，S1中，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.8-1.2：2-3：0.5-0.7。
优选地，S1中，3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为0.7-1.3:1.75-3.25。
优选地，S1中，升温和保温的过程中采用水浴或者油浴方式。
优选地，S1中，冷却至室温过程中降温速度为0.8-1.2℃/min。
优选地，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为29-32wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9-1.1：2.4-2.6：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:2-3，将反应容器中混合物料水浴加热至82-88℃，水浴保温0.9-1.1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为0.9-1.1℃/min。
优选地，S1中，将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为30wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1：2.5：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5，将反应容器中混合物料水浴加热至85℃，水浴保温1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。
优选地，S2中清洗滤饼的水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为0.9-1.3：0.7-1.1。
优选地，S2中，向S1所得的混合溶液中加入1.9-2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3-9.7，然后降温至12-14℃，搅拌13-17min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1-1.1：0.8-1。
优选地，S2中，向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5，然后降温至13℃，搅拌15min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1：1。
本发明的反应式如下：

本发明中采用3-羟基-2-丁酮和乙酸铵作为原料，双氧水作为芳构化催化剂，不仅原料简单易得，而且可以一步反应即得川芎嗪，相对于现有技术的分段制备工艺，本发明更加简便；而制备过程中的反应温度为80-90℃，反应时间为0.8-1.2h，相对于现有技术大大缩短了反应时间，使制备工艺更加简单快捷；本发明的收率可达91％，远高于现有技术中72％的收率；在提纯川芎嗪的处理中，采用加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH为9-10，改变原反应溶液中的酸性环境，由于川芎嗪是吡嗪生物碱类，可在碱性环境中难以和氢离子结合形成盐类，从而减低了川芎嗪的溶解度，有利于川芎嗪的析晶，然后将温度降至10-15℃，搅拌10-20min，进一步使川芎嗪从溶液中析出结晶，相对于现有技术中萃取、减压蒸馏等提纯手段，本发明大大减少了处理时间和处理步骤，而且本发明未采用有机溶剂，更加节能减排；经降温结晶制得的川芎嗪为类白色的针状晶型，相对于现有技术制备所得深色、无定型、粉末状的川芎嗪，稳定性强，溶解性好，利于吸收。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为29wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1.1：2.4：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1.1:2，将反应容器中 混合物料水浴加热至88℃，水浴保温0.9h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1.1℃/min；
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8mol/L氢氧化钠溶液至pH为10，然后降温至10℃，搅拌20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。
实施例2
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80℃，保温1.2h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.9mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.7，然后降温至12℃，搅拌17min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1：1。
实施例3
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为32wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9：2.6：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9:3，将反应容器中混合物料水浴加热至82℃，水浴保温1.1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为0.9℃/min；
S2、向S1所得的混合溶液中加入2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9，然后降温至15℃，搅拌10min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。
实施例4
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为28wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至90℃，保温0.8h后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；
S2、向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3，然后降温至14℃，搅拌13min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1.1：0.8。
实施例5
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为30wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1：2.5：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5，将反应容器中混合物料水浴加热至85℃，水浴保温1h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。；
S2、向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5，然后降温至13℃，搅拌15min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1：1。
对实施例1-5中所得的川芎嗪晶体称重，如下表所示：


由上表可得出：本发明中川芎嗪的平均收率为91％，远高于现有技术的72％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。