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本发明描述了用于生产含有S－腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的非吸湿性稳定颗粒的流化床成粒方法。所述的方法包括下列步骤：a)使至少一种SAMe(A)的水溶性盐的溶液与包衣剂(B)的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和b)对该混合物进行流化床成粒。本发明公开了通过所述方法获得的颗粒和通过所述颗粒得到的口服固体药物剂型。

1.  含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
a)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和
b)在不超过62℃的温度下对由此获得的混合物进行流化床成粒。

2.  权利要求1的方法，其中所述的流化床成粒在48-52℃的温度下进行。

3.  权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)是选自硫酸盐、甲苯磺酸盐和1，4-丁二磺酸盐的单一或混合的SAMe的盐。

4.  权利要求3的方法，其中所述的盐是SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐。

5.  权利要求1的方法，其中所述的溶液是水溶液。

6.  权利要求1的方法，其中SAMe的水溶性盐(A)的溶液具有的浓度为10-25％重量、优选15-20％重量。

7.  权利要求1的方法，其中所述的包衣剂(B)选自甲壳质、角叉胶、纤维素和化学改性的纤维素、树胶或黄原胶。

8.  权利要求7的方法，其中所述的包衣剂(B)是羟丙基甲基纤维素。

9.  权利要求1的方法，其中所述的包衣剂(B)溶液具有的浓度为5-15％重量、优选7-10％重量。

10.  权利要求1的方法，其中所述的流化床成粒载体(C)选自淀粉、纤维素和麦芽糖糊精，优选所述的载体是微晶纤维素。

11.  权利要求1的方法，其中所述流化床成粒载体(C)的特征在于粒度分析为50-500μ、优选100-200μ。

12.  权利要求1的方法，其特征在于还包括使用耐胃液包衣剂进行包衣的步骤。

13.  权利要求1-12所述方法获得的颗粒。

14.  权利要求13的颗粒，包括至多60％重量、优选48-55％重量的SAMe的水溶性盐(A)、5-15％重量的包衣剂(B)和25-45％重量的载体(C)。

15.  含有权利要求13的颗粒的口服药物组合物。

含有S-腺苷甲硫氨酸的稳定颗粒及其制备方法
发明领域
本发明涉及成粒方法，更具体地说，本发明涉及制备含有S-腺苷甲硫氨酸的稳定颗粒的成粒方法。
发明背景
缩写为SAMe的S-腺苷甲硫氨酸是已知的通式I的化合物：

尤其因其抗炎特性而广泛用于临床并用于治疗慢性肝病(MerckIndex，1996，n.155)。
例如在美国专利US4562149中所述，一般通过发酵来制备它并作为盐分离。
该分子的特征在于主要因β位亚甲基上的羧酸盐离子的分子内作用产生高丝氨酸和甲基硫代腺苷而导致的显著内在不稳定性。
室温下固态形式和水溶液形式都出现的这种高不稳定性使得产物的分离、储存和配制特别困难。
为了避免这些分解的难题，已经进行了许多研究并提出了几种解决方案。
首先发现SAMe与大阴离子形成的盐明显更为稳定。因此，已经制备了许多SAMe的盐，包括更为稳定的水溶性盐，诸如硫酸盐、甲苯磺酸盐(US4562149)或聚合的聚羧酸盐(EP191133)和脂溶性盐，诸如EP162324中所述的长链磺基琥珀酸盐。
然而，目前市售的SAMe的水溶性盐，例如焦硫酸盐甲苯磺酸盐或1，4-丁二磺酸盐吸湿性极强和/或对湿度敏感，因此必须在严格控制的环境条件下储存和加工它们，因此，产生了所有相关的经济和技术问题。
目前，将SAMe的吸湿性盐进行保存并作为如EP141914中所述在严格控制温度下例如通过冻干或喷雾干燥制备的散装无水粉末或包衣片的药物剂型形式销售。相反，其它更为便利和低廉的药物剂型，诸如胶囊因盐本身的脱水作用导致快速受到破坏而并不可行。
除加热外，酸性介质也会加速SAMe的不稳定性，由此在给药后，产品在胃液水平下明显分解，使肠吸收性可变和治疗剂量不确定。因此，在这种情况中，保护片剂的耐胃液包衣层是必需的，从而进一步增加了生产成本和期限。
就我们所了解的为止，由于存在上述所有问题，所以始终没有将SAMe配制成颗粒。
目前我们出人意料地发现可以使用简便、低廉且可工业化应用的方法将SAMe的水溶性盐制成稳定、非吸湿性和任选耐胃液的颗粒。
这些颗粒是对SAMe的吸湿性盐的储存和给药而言极为有利的形式，且可以通过直接压制与任选添加合适的赋形剂一起用于制备简单或包衣的非吸湿性片剂或直接用于填充胶囊。
本发明颗粒的另一个优点为可以将SAMe与其它活性药物一起配制，以产生稳定和非吸湿性药物剂型。
最终，如果在制备片剂和胶囊的过程中直接使用耐胃液的颗粒，那么能够避免包衣步骤或使用特定的胶囊，从而显著节约成本和时间。
发明概述
因此，本发明的一个目的是含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性盐的颗粒的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)使至少一种SAMe的水溶性盐(A)的溶液与包衣剂(B)的溶液同时、依次或交替地分散在流化床成粒载体(C)上；和
b)对该混合物进行流化床成粒。
本发明的第二个方面以通过上述方法获得的任选耐胃液的颗粒为代表。
另一个目的为以上述颗粒为原料获得的且包括单独的所述SAMe的水溶性盐或所述SAMe的水溶性盐任选与其它活性药物组合的固体口服药物剂型。
最终，本发明的最后一方面是所述颗粒在制备用于治疗或饲喂应用的口服组合物中的应用。
发明详述
在传统流化床干燥器中进行本发明目的的成粒工艺，其中将含有活性药物和赋形剂的溶液喷在惰性载体上并通过热气流干燥。
一般来说，在这些设备中，颗粒的制备速率除依赖于添加溶液的速度外还取决于导入该系统的气体流量、湿度和温度。
尽管能够十分自由地改变溶剂量和气体流量和湿度，但是优先特别谨慎地考虑施用的温度。
实际上，由于活性药物的显著不耐热性，所以适宜不将产品加热至62℃以上、更优选不加热至52℃以上。一般来说，优选在48-52℃的温度下操作且通过优选用空气或氮气冷却物质团完成成粒。
为了进一步减少活性产物分解的风险，可以在惰性气体环境、例如在氮气环境中进行所有成粒步骤。
SAMe的有用的水溶性盐是在加工条件下保持足够稳定的水溶性盐。在阴离子特别大的单一或混合的水溶性盐中优选硫酸盐、甲苯磺酸盐和1，4-丁二磺酸盐。SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐因其溶解性而特别优选。为方便起见，下文将SAMe地水溶性盐称作“SAMe的盐”。
将本发明的SAMe的盐溶于选择的溶剂中，随后分散在载体上。
一般来说，对用于治疗或饲喂应用的产品而言，优选使用水作为有利的溶剂。然而，能够用其它相容溶剂部分或完全取代水溶剂，条件是获得良好的活性药物溶出率。
为了该目的，可以考虑添加加溶剂或表面活性剂。
SAMe的盐的溶液、优选其水溶液浓度可以根据几个参数改变。一方面，溶液过稀不适宜使用，因为它增加干燥时间且结果是产品降解的风险增大；另一方面，必须保持产品在喷雾温度下的溶解度极限内以避免可能阻塞设备喷嘴的固体沉淀。活性药物的溶解性取决于所述盐、溶剂、温度和存在的任选溶解的其它成分。特别地，就水溶液而言，使用的SAMe的盐、优选其焦硫酸盐甲苯磺酸盐的浓度在10-25％重量、更优选15-20％。
为了避免所述化合物降解，在使用时制备这些水溶液或使其保持在-15℃-+4℃的温度下并恰在使用前达到使用温度，通常约为+15℃。
本发明的成粒方法提供了同时、依次或交替地分散上述SAMe的盐(A)的溶液和包衣剂(B)的溶液。
本发明合适的包衣剂是能够膨胀并形成粘合薄膜的有机聚合物，诸如：例如甲壳质、角叉胶(carragenins)、纤维素和化学改性的纤维素、树胶或黄原胶(xantane)等。按重量计2％的羟丙基甲基纤维素、特别是羟丙基纤维素的水溶液表现出的粘度在4000-15000cPs，诸如那些以Pharmacoat和Methocel名称销售的产品是优选的包衣剂。
包衣剂在溶液、优选水溶液中的浓度一般占5-15％重量，优选7-10％。
本发明目的的成粒方法提供了将SAMe的盐(A)和包衣剂(B)分散在用于流化床成粒的载体(C)上。
所用术语“用于流化床成粒的载体”指的是药物上可接受的用于流化床干燥器的具有一般在50-500μ、优选100-200μ的正确测定粒度的惰性载体，它能够制备适合于活性药物储存和销售的用于直接给药或用于随后配制胶囊或片剂剂型的颗粒。
特别地，根据用途，最终的颗粒应具有用于填充胶囊的正确流动性和堆密度或压制用的理想机械要求。
可以将用于制备本发明目的的颗粒的载体中的淀粉、纤维素和麦芽糖糊精称作实例。在本发明的方法中，特别有利的是微晶纤维素，尤其是使用Vivapur 12^或PH101销售的纤维素。
本发明的成粒用载体可以任选含有可变量的水。作为实例，就市售的微晶纤维素而言，水的百分比约为4％。
在本发明的成粒方法中，优选SAMe的水溶性盐(A)、包衣剂(B)和载体(C)的量使得最终颗粒中包括占颗粒本身重量至多60％重量的SAMe的水溶性盐(A)、5-15％重量的包衣剂(B)和25-45％重量的载体(C)且甚至更优选包括48-55％重量的(A)。
除上述成分、即SAMe的盐(A)、包衣剂(B)和流化床成粒载体(C)外，本发明方法可以添加其它药物赋形剂。实际上，随所述颗粒后续应用的不同，可以选择其它更合适的赋形剂和理想的操作条件。然而，重要的是强调那些赋形剂并不直接影响颗粒的稳定性和非吸湿性，而仅使得产品的某些特定技术特性得到改善。
作为实例，当将按照本发明方法制备的颗粒用于压制时，可以有利的加入表面活性剂以便减少成品片剂的崩解时间。优选在本发明成粒步骤结束时使表面活性剂分散在颗粒上。作为实例，适合于该应用的表面活性剂是来源于脱水山梨醇的非离子型表面活性剂或常用于制药技术的其它表面活性剂，其中十二烷基硫酸盐和聚山梨醇酯80特别适合于本发明的成粒方法。
为了制备所述颗粒，可以优选在本发明成粒方法结束时使用耐胃液的合适包衣剂。在这种情况中，可以有利地压制耐胃液的颗粒或将其用于填充胶囊，由此直接得到适合于口服给予SAMe的药物剂型。
合适的耐胃液包衣物质例如是丙烯酸聚合物和紫胶类色淀(MerckIndex 13^th Ed.8557页)。特别优选使用通常以Eudragit^、尤其是Eudragit L^名称销售的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物。
用于本发明的其它药物赋形剂的另一个实例以常用于改善制备固体制剂中粉末和颗粒流变性质的润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、油、氢化脂肪和流动剂，诸如滑石和二氧化硅为代表。
二氧化硅、特别是作为Aerosil 200^销售的胶态二氧化硅对按照本发明制备用于压制或填充胶囊的颗粒特别有利。
在本发明的成粒方法中，随后续颗粒应用和由它们获得的药物剂型的不同，除上述赋形剂外，还可以任选使用其它常用的赋形剂，诸如：例如增甜剂，例如糖精、天冬甜素、环己氨酸盐或类似物；染料；发泡成分，例如酒石酸和碳酸氢钠混合物；或调味剂。
按照本发明的成粒方法，可以同时、依次或交替地分散分别含有SAMe的盐(A)和包衣剂(B)以及任选其它附加赋形剂的溶液。
添加所述成分的条件和喷雾步骤的期限可以随所需颗粒的种类及其后续应用的不同而改变。作为实例，同时喷射SAMe的盐(A)和包衣剂(B)的溶液一般使颗粒产生毛细保护作用，使得它更耐暴露空气中且由此特别适合于填充胶囊。
在这类情况中，将两种成分和可选的赋形剂溶于独立的溶液；或如果化学上相容，则将它们溶于相同的水溶液中。就依次分散而言，仅在完成将SAMe溶液添加到载体上后喷雾包衣剂溶液。特征在于较快放置和较低廉的表面包衣的所得颗粒具有极佳的使其直接应用于制备片剂的崩解能力。
另外，交替地添加SAMe(A)和包衣剂(B)的溶液能够制备具有层状结构的颗粒。
在这类情况中，通过适当选择最适宜的其它赋形剂，能够在直接或再配制后制备缓慢或程序性释放用于低频率口服给予活性药物的颗粒。
考虑到可选使用的其它赋形剂的添加条件，优选例如在喷雾SAMe的盐结束时分散耐胃液剂和表面活性剂，而在方法中的每一步骤、甚至在开始时随意添加润滑剂，将其直接加入到成粒载体上。
最后，对按照本发明方法制备的颗粒的保护水平取决于一组因素，诸如添加所述成分的条件、所用包衣剂的用量和存在的其它赋形剂。可以通过对迄今为止所考虑的工艺参数进行适当修改而使本发明目的中的颗粒制备方法根据其目的的不同最优化，且无论如何在本领域技术人员的普通职责和能力中应包括这种最优化。
本发明的另一个方面以用本方法获得的颗粒和使用颗粒本身获得的药物剂型为代表。
这些颗粒可以含有高含量的SAMe的盐且一般包括占颗粒本身重量至多60％的SAMe的水溶性盐(A)、5-15％的包衣剂(B)和25-45％的载体(C)且甚至更优选包括48-55％重量的(A)。
此外，它们可以表现出一般占2-3％重量的残余水含量，而这一含量通常对所含SAMe的盐的稳定性没有有害影响。
按照本发明目的方法制备的颗粒的特征在于通常具有330-450g/l的堆密度，可以根据颗粒本身目的的不同进行适当改变。
该颗粒可以单纯用于活性药物的储存和销售或可以将其有利地用于制备不同药物剂型。例如，根据所选择的其它赋形剂的不同，该颗粒可以用于制备口服固体剂型的即刻使用的口服混悬液、任选泡腾剂，诸如泡腾片、咀嚼片或控释片，包括耐胃液的片剂或胶囊。一般来说，使这些制剂最优化属于本领域技术人员的能力和知识的范围。
本发明另一个方面以含有使用本发明目的的成粒方法制备的SAMe的吸湿性盐与一种或多种不同活性药物的颗粒的药物组合物为代表。
在文献中描述了SAMe与其它活性药物的联合应用的几个实例，例如在预防和治疗结缔组织(WO99/62524e WO98/48816)、肝痛(WO99/43336)和抑制HIV复制(EP827964和DE19628514)中的炎症。
然而，就我们所了解的，SAMe与其它活性药物或营养物的药物组合物并没有市售，可能是因为SAMe的吸湿性盐的低稳定性所造成的。
相反，可以通过使用本发明SAMe的稳定而非吸湿性盐有利地制成这些组合物。
为了该目的，可以以单一溶液或独立的溶液为原料、按照本发明的方法使SAMe的盐和选作联用的每一种其它活性药物共同成粒。另一方面，在活性药物中化学不相容的情况中，能够预先按照本发明配制SAMe的盐且随后使如此获得的颗粒与其它活性药物以最适宜的形式合并。作为实例，可以混合不同颗粒并将所得混合物用于即刻使用的口服制剂、用于制备片剂或用于填充胶囊。
按照本发明成粒方法的优选实施方案，同时或依次将SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐(A)、Pharmacoat 615和任选的Aerosil 200的水溶液喷在流化床成粒机中的微晶纤维素载体上并在不高于52℃的温度和获得所述颗粒所需时间条件下成粒。任选在这种前期阶段结束时使含有Eudragit L或十二烷基硫酸盐的水溶液分散在颗粒上且然后在理想温度和时间条件下持续成粒。最终，一旦成粒步骤完成，则对所述颗粒进行空气冷却。
通过下列实施例可以更好地解释本发明的这些和其它方面且并不认为它们用于限定发明本身。
具体实施方式
                         实施例
颗粒的制备
在下文公开的实施例中，使用可以被等同材料或设备替代的材料和设备：
流化床干燥机：
Hüttlin HKC 50-TJ
垂直结构的、带有顶部喷雾的安装了蠕动泵的Glatt WST 30。床体积：941。
SAMe的水溶性盐：
-S-腺苷甲硫氨酸的焦硫酸盐甲苯磺酸盐(m.w.766，8，Pliva)
包衣剂：
-羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 615，Methocel E4M，MethocelK15M Premium类)
成粒用载体：
微晶纤维素(Avicel PH101，Vivapur^12口类)
麦芽糖糊精(Cerestar)
其它赋形剂：
-润滑剂：胶态二氧化硅(Aerosil 200类)
-表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80
-耐胃液包衣材料：丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(Eudragit L类)
                         实施例1
         添加润滑剂的SAMe颗粒的制备(同时喷雾)
将10％重量的保持在+4℃下且温至15℃后使用的SAMe的焦硫酸盐甲苯磺酸盐(250Kg，相当于25Kg SAMe的盐)转入安装了推进式混合器的300升不锈钢容器中。加入羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 615)(5Kg)且在适度搅拌25分钟后，向该溶液中加入二氧化硅(Aerosil200)并再持续搅拌15分钟至所述成分完全溶解。
然后在流化床成粒机Hüttlin HKC-50-TJ中将该溶液在Vivapur^12微晶纤维素(15Kg)上喷雾13小时，其中最高出口气温为49℃。在成粒结束时，产物的温度为48℃。然后将颗粒干燥10分钟以上并冷却25分钟，其中出口气温为42℃。
最终颗粒具有如下百分比组成：