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1、(10)申请公布号 CN 104130314 A(43)申请公布日 2014.11.05CN104130314A(21)申请号 201410335233.7(22)申请日 2014.07.15C07K 7/56(2006.01)C07K 1/30(2006.01)(71)申请人华北制药集团新药研究开发有限责任公司地址 050015 河北省石家庄市长安区和平东路388号(72)发明人邢振堂 孟国彬 祝仕清 王芹芳闫国婷 陈峰 彭冲 宋杨胡军平 朱秀良 张炜 李敏赵玉 程晓昆 冷凤 邓佩佩王亚娟(54) 发明名称一种阿尼芬净的精制方法(57) 摘要本发明公开了一种阿尼芬净的精制方法。该方法的特征在。
2、于：以醇与卤代烃、酮、腈或醚类中的任意一种组合成混合溶剂为结晶溶剂，特别是以醇和卤代烃组合的混合溶剂为结晶溶剂，实现了以结晶的方法对粗品的精制，产品的含量达到99%以上。本发明的优点在于：溶剂组合实现了结晶法精制产品，操作简便，溶剂用量少，成本低，适宜工业化生产。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104130314 ACN 104130314 A1/1页21.一种阿尼芬净的精制方法，包括下述步骤：a）溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱。
3、色，滤出脱色后得溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种；b）析晶、过滤、干燥：将上述溶解液在-515下放置，析晶，抽滤，得到滤饼；将滤饼真空干燥，得到阿尼芬净的精制产品。2.根据权利要求1所述的精制方法，所述结晶溶剂中醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；酮为丙酮或甲乙酮；腈为乙腈；醚为四氢呋喃或二氧六环。3.根据权利要求1所述的精制方法，所述结晶溶剂为醇和卤代烃两种溶剂混合而成。4.根据权利要求1-3任一所述的精制方法，所述结晶溶剂为甲醇和二氯甲烷两种溶剂混合而成。5.根据权利要求1所述的精制方法，所述结。
4、晶溶剂中两种溶剂的体积比为4:11:4。6.根据权利要求5所述精制方法，结晶溶剂中两种溶剂的体积比为1:1。7.根据权利要求4所述的精制方法，结晶溶剂中两种溶剂体积比为1:1。8.根据权利要求1所述的精制方法，其中步骤a中阿尼芬净粗品质量与结晶溶剂体积比为1:51:40，阿尼芬净粗品以克计、结晶溶剂以毫升计。9.根据权利要求1所述的精制方法，其中步骤a中溶解温度为2545。10.根据权利要求1所述的精制方法，其中步骤b中析晶温度为010。权 利 要 求 书CN 104130314 A1/4页3一种阿尼芬净的精制方法技术领域0001 本发明涉及一种化合物的精制方法，更确切的说涉及阿尼芬净的精制方。
5、法。背景技术0002 阿尼芬净是第三个上市的棘白菌素类抗真菌药，用以治疗念珠菌菌血症及腹腔脓肿、腹膜炎、食管念珠菌等其它类型的念珠菌感染。本品是由生物发酵产生和转化去除原侧链得到棘白霉素B母核，再经化学合成接入新的侧链而得。阿尼芬净结构式如下：本品生物转化和化学合成过程产生多种异构体、类似物、降解产物等杂质成分，此类杂质大都与目标产物结构性质接近，分离难度大。国内外专利公开的阿尼芬净的精制方法，多为反相高效液相色谱法，两次分离含量仅达95%左右，此方法分离效果差，填料C-18价格昂贵，溶媒用量大，接收液含有乙腈等有机溶剂，其后处理需特殊冻干设备，制备规模小，能耗大，不具有产业化价值。专利CN2。
6、01310146413.6公开了中压正相层析法纯化法，可分离得到了含量较高的产品，但此法溶媒和硅胶用量大，成本较高。而且发明人发现应用柱层析方法不能有效分离结构性质相近的异构体杂质。0003 本产品为环六肽结构，在常用的单一有机溶剂中溶解度低，如在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中为微溶，在水、乙醚、苯、二氯甲烷、氯仿中几乎不溶，均不适合单独作为结晶溶剂。本产物虽可溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，但在此类溶液中难以析出固体，无法作为结晶溶剂。0004 以结晶法精制阿尼芬净为本技术领域的一个难题，国内外尚未见有此类技术的公开报道。发明内容0005 本发明需要解决的技术问题是提供一种工艺简。
7、单、操作方便、所用溶剂少、能够有效去除结构性质相近的异构体杂质、产品纯度高、质量安全可控、适用于工业化生产的阿尼芬净的精制方法。说 明 书CN 104130314 A2/4页40006 为解决上述技术问题，本发明探索找到了合适的混合溶剂组合及其配比，解决了常规方法使用溶剂对阿尼芬净粗品溶解度低的问题，使混合溶剂对阿尼芬净粗品具有合适的溶解性，溶解曲线随温度变化显著，即选用的此组合的混合溶剂在稍高温度下对阿尼芬净粗品具有较高的溶解度，在冷却降温到室温或更低温度下，溶液中阿尼芬净达到饱和析出，实现结晶精制过程。粗品经精制后杂质成分由20余个降低到4-6个，纯度提高到99%以上。0007 本发明所采。
8、取的技术方案是：一种阿尼芬净的精制方法，包括下述步骤：a）溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱色，滤出脱色后的溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种。0008 b）析晶、过滤、干燥：将上述溶解液在-515下放置析晶，然后抽滤，得到滤饼；将滤饼真空干燥，得到阿尼芬净的精制产品。0009 其中步骤a中所述结晶溶剂醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；酮为丙酮或甲乙酮；腈为乙腈；醚为四氢呋喃或二氧六环。其中步骤a中所述结晶溶剂为醇和卤代烃两种溶剂混合而成。0010 其中步骤a。
9、中所述结晶溶剂为甲醇和二氯甲烷两种溶剂混合而成。0011 其中步骤a中所述结晶溶剂中两种溶剂的体积比为4:1-1:4，优选1:1。0012 其中步骤a中所述结晶溶剂两种溶剂为甲醇和二氯甲烷以体积比为1:1混合而成。0013 其中步骤a中阿尼芬净粗品质量与结晶溶剂体积比为1:51:40，阿尼芬净粗品以克计、结晶溶剂以毫升计。甲醇和二氯甲烷组合的结晶溶剂甲醇和二氯甲烷体积比为1:1，优选阿尼芬净粗品质量与结晶溶剂体积比为1:5。0014 其中步骤a中溶解温度为2545，优选3040。0015 其中步骤b中析晶温度优选为010。0016 本发明采用的精制方法，有以下优点：1）本发明找到了适合的混合溶。
10、剂及配比，组合的混合溶剂在较高温度下能溶解较大量粗品，在室温或较低温度下，大部分主成分析出，实现结晶的精制过程，杂质成分由20余个降低到4-6个，能够有效去除结构性质相近的异构体杂质。0017 2）本发明精制方法操作简便，产品纯度提高到99%以上。0018 3）本发明所用溶剂为常用溶剂，用量少，易回收，成本低，适合工业化生产。具体实施方式0019 下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。0020 本发明所使用的阿尼芬净粗品为华北制药集团新药研究开发有限责任公司生产，活性炭为针剂炭，所用试剂为市售分析试剂。本发明使用的高效液相色谱仪（HPLC）为996型检测器，515泵（。
11、Waters公司）。0021 实施例1配置100毫升甲醇:二氯甲烷1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。说 明 书CN 104130314 A3/4页50022 称量10克阿尼芬净粗品，加入50毫升上述结晶溶剂，加热至40，搅拌，待溶解完全，加活性炭1克，搅拌2小时，加压过滤，滤液缓慢冷却至5，静置24小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于25真空干燥12小时，得阿尼芬净7.38克，收率为73.8%，HPLC含量为99.63%。0023 实施例2配置100毫升甲醇:二氯甲烷4:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0024 称量10克阿尼芬净粗品，加入100毫升上述结晶溶剂，加热至45，。
12、搅拌，待溶解完全，加活性炭1克，保持30，搅拌2小时，加压过滤，滤液冷却至0，静置12小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于25真空干燥8小时，得阿尼芬净6.96克，收率为69.6%，HPLC含量为99.32%。0025 实施例3配置100毫升甲醇:二氯甲烷1:4（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0026 称量10克阿尼芬净粗品，加入80毫升上述结晶溶剂，搅拌，加热至30，待溶解完全，加活性炭2克，保持30，搅拌2小时，过滤，滤液冷却至10，静置14小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于25真空干燥8小时，得阿尼芬净6.84克，收率为68.4%，HPLC含量为99.27%。0027 实施例4配。
13、置200毫升乙醇:甲乙酮=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0028 称量10克阿尼芬净粗品，加入120毫升上述结晶溶剂，保持45，搅拌至完全溶解，加活性炭0.5克，继续搅拌1小时，加压过滤，滤液缓慢冷却至12，静置24小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼置于30真空干燥箱中，真空干燥10小时，得阿尼芬净6.48克，收率为64.8%，HPLC含量为99.03%。0029 实施例5配置200毫升正丁醇:二氯乙烷=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0030 称量10克阿尼芬净粗品，加120毫升上述结晶溶剂，加热45溶解，加活性炭1.5克，搅拌2小时，过滤，滤液缓慢冷却至8，静置1。
14、5小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于30真空干燥10小时，得阿尼芬净 6.87克，收率为68.7%，HPLC含量为99.16%。0031 实施例6配置200毫升异丙醇: 二氯甲烷=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0032 称量10克阿尼芬净粗品，加入200毫升上述结晶溶剂，加热至35，搅拌待完全溶解，加活性炭1克，保持35，搅拌2小时，过滤，滤液缓慢冷却至-5，静置16小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于30真空干燥10小时，得阿尼芬净5.84克，收率为58.4%，HPLC含量为99.07%。0033 实施例7配置100毫升氯仿:乙醇=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。。
15、0034 称量10克阿尼芬净粗品，加入150毫升上述结晶溶剂，搅拌，加热至45，待完全溶解，加活性炭0.5克，搅拌1小时，过滤，滤液缓慢冷却至15，静置36小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于35真空干燥8小时，得阿尼芬净7.05克，收率为70.5%，HPLC含量为99.04%。说 明 书CN 104130314 A4/4页60035 实施例8配置200毫升丙酮:异丙醇=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0036 称量10克阿尼芬净粗品，加入220毫升上述结晶溶剂，搅拌，加热至40，待完全溶解，加活性炭1.5克，搅拌1小时，过滤，滤液缓慢冷却至-2，静置20小时，析出白色晶体，减压过。
16、滤，滤饼于30真空干燥6小时，得阿尼芬净4.21克，收率为42.1%，HPLC含量为99.06%。0037 实施例9配置200毫升乙醇:乙腈=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0038 称量10克阿尼芬净粗品，加入400毫升上述结晶溶剂，搅拌，加热至45，待完全溶解，加活性炭1.5克，保持45，搅拌1小时，过滤，滤液缓慢冷却至0，静置20小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于30真空干燥6小时，得阿尼芬净3.84克，收率为38.4%，HPLC含量为99.01%。0039 实施例10配置400毫升二氧六环:甲醇=1:1（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0040 称量10克阿尼芬净粗品。
17、，加入300毫升结晶溶剂，搅拌，加热至35，待完全溶解，加活性炭0.5克，保持35，搅拌1时，过滤，滤液缓慢冷却至-5，静置48小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于30真空干燥12小时，得阿尼芬净4.72克，收率为47.2%，HPLC含量为99.02%。0041 实施例11配置200毫升四氢呋喃:甲醇=3:2（体积比）的混合溶剂为结晶溶剂，备用。0042 称量10克阿尼芬净粗品，加入150毫升上述结晶溶剂，25搅拌，待完全溶解，加活性炭1.0克，继续搅拌2小时，过滤，滤液缓慢冷却至15，静置48小时，析出白色晶体，减压过滤，滤饼于30真空干燥6小时，得阿尼芬净5.16克，收率为51.6%，HPLC含量为99.11%。说 明 书CN 104130314 A。