CN201380050956.6
2013.09.25
CN104781259A
2015.07.15
实审
审中
实质审查的生效IPC(主分类):C07D 487/04申请日:20130925|||公开
C07D487/04; C07D519/00; A61K31/55; A61P35/00; A61P31/12; A61P29/00; A61P25/28; A61P9/10
C07D487/04
拜耳制药股份公司
N·施米斯; J·库恩克; B·亨德勒; R·诺伊豪斯; P·莱约伊内; S·西格尔; M·克吕格; A·E·弗南德斯-蒙塔尔万; H·金策; D·加伦坎普
德国柏林
12186658.6 2012.09.28 EP
中国专利代理(香港)有限公司72001
周铁; 万雪松
本发明涉及抑制BET-蛋白，特别是抑制BRD4的通式(I)的5-芳基三唑并氮杂，其中R1、R2、R3和R4具有对于通式(I)给出的含义，涉及包括本发明化合物的药物组合物和涉及其用于过度增殖性疾病，特别是肿瘤疾病的预防和治疗用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制中的用途。
1. 通式(I)的化合物 其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 卤代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基， 或 表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6 个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单取代或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤 代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基， 或表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-NR12R13、-C(＝O)-R14、-S(＝O)2-C1-C6- 烷基、-S(＝O)2-OR8或-S(＝O)2-NR12R13， R2表示氢、C1-C6-烷基或-NR6R7， R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示5或6元环体系，其含有0、1、2、3或4个彼此独立地选自 由O、N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并 且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6- 烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、 卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任选地 被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、 氰基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基或 杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、 氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以下组的相同 或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷 基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6- 烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基 或氧代， R12和R13彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基， R14表示氢、C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8- 杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代 -C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基，和 R15表示氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C2-烷 基， 其中芳基和存在于芳基-C1-C2-烷基中的芳基本身可以任选地被选 自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或三氟甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 2. 根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 氟代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基， 或 表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6 个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代 -C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基， R2表示甲基或甲基氨基， R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示5或6元环体系，其含有0、1、2或3个彼此独立地选自由O、 N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并且其可 任选地被相同或不同的基团R5单或多取代， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6- 烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、氟代-C1-C6-烷氧基、 卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任选地 被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、 氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，其可任选 地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代 -C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、 氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以下组的相同 或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷 基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6- 烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基 或氧代，和 R15表示C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、苯基或苯基-C1-C2-烷基， 其中苯基和存在于苯基-C1-C2-烷基中的苯基本身可以任选地被选 自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或三氟甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或 氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示具有5或6个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相 同或不同的取代基单取代或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3- 烷氧基、氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示5元芳族环体系，其含有1、2或3个彼此独立地选自由O、N 和S组成的组的杂原子，并且其可任选地被相同或不同的基团R5单或 多取代， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、氟代-C1-C3- 烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷氧基、 卤素或氰基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任选地 被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、 氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示C1-C6-烷基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、 芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6- 烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基、三氟甲基、苯基或苄基， 其中苯基和存在于苄基中的苯基本身可以任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：氟、氯、溴、甲基或甲氧基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 4. 根据权利要求1-3所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或 氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示具有5个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或 不同的取代基单取代或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、苯基、 5-或6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、苯氧基-C1-C3-烷基或苄氧 基-C1-C3-烷基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基、苯基、具有5或6个环原子的 杂芳基或C3-C8-环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代 基单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、苯氧基、 羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、5-或6-元杂 芳基或苯基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C4-亚烷基或C3-C4-杂亚烷基，其可任选地 被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、 C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示C1-C4-烷基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、5-或6-元杂 芳基、羟基、C1-C4-烷氧基、氟、氰基或氧代，并且其中“*”表示连结 至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 5. 根据权利要求1-4所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示氢、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示噁唑基或异噁唑基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的 取代基单或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基、吡啶基或苄氧基-C1-C3- 烷基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C3-C8-杂环烷基， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、氟或氧代，并且其 中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 6. 根据权利要求1-5所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示氢、甲氧基、三氟甲氧基或表示3，5-二甲基异噁唑-4-基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示甲基、异丙基、环丙基、吡啶-3-基或苄氧基甲基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示乙基，其可任选地被吗啉基单取代， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下基团之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 7. 根据权利要求1-6所述的通式(I)的化合物： [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯； (-)-(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； (-)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； [6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯； [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸叔丁酯； (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； 2-[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-乙基乙酰胺； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-乙基乙酰胺； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(吗啉-4-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺； 3-{[(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮； (-)-3-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮； 1-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基] 乙酰基}吡咯烷-3-酮； (-)-1-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮； 1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； (-)-1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(-)-6-[(4R)-4-氯苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(-)6-(4R)-(4-氯苯基)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂N′-乙酰基-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酰肼； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(+)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-4-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4- 噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂[6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]乙酰胺； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲 氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三 氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂2-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)酮； (4R)-4-({5-[(苄氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂8. 根据权利要求1-7所述的化合物用作药物的用途。 9. 根据权利要求8所述的用途，用于预防和/或治疗肿瘤疾病。 10. 根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途。 11. 根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途，所述药 物用于预防和/或治疗肿瘤疾病。 12. 根据权利要求1-7所述的化合物用于预防和/或治疗过度增殖性 疾病的用途。 13. 根据权利要求1-7所述的化合物用于预防和/或治疗病毒感染、 神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制的用途。 14. 根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途，所述药 物用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬 化疾病和男性生育力控制的用途。 15. 根据权利要求1-7所述的化合物与一种或多种另外的药理学活 性物质的组合。 16. 根据权利要求15所述的组合中的所述化合物，其用于预防和/ 或治疗过度增殖性疾病。 17. 根据权利要求15所述的组合中的所述化合物，其用于预防和/ 或治疗肿瘤疾病。 18. 根据权利要求15所述的组合中的所述化合物，其用于预防和/ 或治疗病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性 生育力控制。
抑制BET蛋白的5-芳基三唑并氮杂* 本发明涉及抑制BET蛋白，特别是抑制BRD4的5-芳基三唑并氮 杂，涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及涉及其用于过度增殖 性病症，特别是用于肿瘤病症的预防性和治疗性用途。本发明还涉及 BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化 疾病和男性生育力控制中的用途。 人类BET家族(布罗莫结构域和额外C末端结构域家族)有4个成员 (BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含两个相关联的布罗莫结构域 和一个额外末端结构域(Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007， 282：13141-13145)。布罗莫结构域为识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白区域。 经常在组蛋白(例如组蛋白3或组蛋白4)的N-末端发现这些乙酰化赖氨 酸，并且其具有开放的染色质结构和活动的基因转录的特征(Kuo和Allis， Bioessays，1998，20：615-626)。此外，布罗莫结构域可识别其它乙酰化蛋 白。例如，BRD4结合RelA，这导致NF-κB的刺激和炎症基因的转录 活性(Huang等人，Mol.Cell.Biol.，2009，29：1375-1387)。BRD2、BRD3 和BRD4的额外末端结构域与数种与染色质调整和基因表达调节相关的 蛋白质相互作用(Rahman等人，Mol.Cell.Biol.，2011，31：2641-2652)。 从机制上讲，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要作用。它们 与有丝分裂染色体相关，这表示其在表观遗传记忆中起作用(Dey等人， Mol.Biol.Cell，2009，20：4899-4909；Yang等人，Mol.Cell.Biol.，2008， 28：967-976)。BRD4对于转录延伸是重要的和募集延伸复合物P-TEFb(由 CDK9和细胞周期蛋白T1组成)，这导致RNA聚合酶II的活化(Yang等 人，Mol.Cell，2005，19：535-545)。结果，刺激与细胞增殖相关的基因(例 如c-Myc和Aurora B)的表达(You等人，Mol.Cell.Biol.，2009， 29：5094-5103；Zuber等人，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD2和BRD3与 高度乙酰化的染色质区域中的转录的基因结合，并且通过RNA聚合酶 II促进转录(LeRoy等人，Mol.Cell，2008，30：51-60)。 在各种不同细胞系中敲低(knock-down)BRD4导致G1阻滞 (Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。已证明BRD4与 数种在G1期活化的基因(例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结 合(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。 BRD2和BRD4敲除小鼠在胚胎发育早期死亡(Gyuris等人，Biochim. Biophys.Acta，2009，1789：413-421；Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.， 2002，22：3794-3802)。杂合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷，这可归因 于降低的细胞增殖(Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.，2002， 22：3794-3802)。 BET蛋白在多种肿瘤中发挥重要作用。BET蛋白(BRD3或BRD4) 和NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致鳞状细胞癌的攻击 性形式，其被称作NUT中线癌(French，Cancer Genet.Cytogenet.，2010， 203：16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等人，J.Biol. Chem.，2011，286：27663-27675)。由此得到的体内模型的生长被BRD4- 抑制剂抑制(Filippakopoulos等人，Nature，2010，468：1067-1073)。在急性 髓性白血病细胞系(AML)中的治疗靶点的筛选证明BRD4在该肿瘤中具 有重要作用(Zuber等人，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD4表达的降低导 致细胞周期的选择性阻滞，并导致凋亡。用BRD4-抑制剂疗法阻止AML 异种移植物在体内的增殖。在原发性乳腺肿瘤中检测到包含BRD4基因 的DNA区域的扩增(Kadota等人，Cancer Res，2009，69：7357-7365)。也有 关于BRD2在肿瘤中作用的数据。在B细胞中选择性过表达BRD2的转 基因小鼠产生B细胞淋巴瘤和白血病(Greenwall等人，Blood，2005， 103：1475-1484)。 BET蛋白还与病毒感染相关。BRD4与多种乳头状瘤病毒的E2蛋 白结合，并且其对于潜伏性感染细胞中的病毒存活是重要的(Wu等人， Genes Dev.，2006，20：2383-2396)。引起卡波西肉瘤的疱疹病毒也与多种 BET蛋白相互作用，这对于疾病抵抗力是重要的(Viejo-Borbolla等人，J. Virol.，2005，79：13618-13629；You等人，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。 BRD4通过与P-TEFb结合，在HIV复制中也有重要作用(Bisgrove等人， Proc.Natl Acad.Sci.USA，2007，104：13690-13695)。 此外，BET蛋白参与炎症过程。BRD2-亚等位基因(hypomorphe)小 鼠在脂肪组织中表现出炎症减少(Wang等人，Biochem.J.，2009， 425：71-83)。在BRD2-缺陷小鼠中的白脂肪组织中的巨噬细胞渗透也降 低(Wang等人，Biochem.J.，2009，425：71-83)。还已证明，BRD4调节许 多与炎症相关的基因。在LPS-刺激的巨噬细胞中，BRD4-抑制剂阻止炎 症基因(例如IL-1或IL-6)的表达(Nicodeme等人，Nature，2010， 468：1119-1123)。BET蛋白还与ApoA1基因的调节相关(Mirguet等人， Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012，22：2963-2967)。相应的蛋白是部分高密度 脂蛋白(HDL)，其在动脉粥样硬化中具有重要作用(Smith，Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.，2010，30：151-155)。通过ApoA1表达的刺激，BET 蛋白抑制剂可以增加胆固醇HDL的浓度并由此可潜在地用于动脉粥样 硬化的治疗(Mirguet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012， 22：2963-2967)。 通过调节多种在减数分裂期间和之后的重要基因的表达，BET蛋白 BRDT在精子发生中具有重要作用(Shang等人，Development，2007， 134：3507-3515；Matzuk等人，Cell，2012，150：673-684)。此外，BRDT涉 及染色质的后减数分裂的组织(Dhar等人，J.Biol.Chem.，2012， 287：6387-6405)。小鼠中的体内实验显示，用BET抑制剂(其也抑制 BRDT)治疗导致精子产生减少和不育症(Matzuk等人，Cell，2012， 150：673-684)。 所有这些研究显示，BET蛋白在多种病理学，以及男性生育力中具 有重要作用。因此期望发现阻止BET蛋白和乙酰化蛋白之间相互作用的 有效和选择性抑制剂。这些新抑制剂还应具有适合的药物代谢动力学性 质，使其能够体内，即在患者体内抑制这些相互作用。 现已发现，取代的4-烷基-6-芳基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂(Benzazepine)具有所期望的性质，即，显示出抑制BRD4的作用。 现有技术 由下图解释说明在现有技术结构评定中所使用的命名： 基于化学结构，迄今为止仅有极少类型的BRD4抑制剂被报道 (Chun-Wa Chung等人，Progress in Medicinal Chemistry 2012，51，1-55)。 首先公开的BRD4抑制剂是二氮杂。例如，WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)和WO2011/143669(Dana Farber Cancer Institute)(化合物JQ1)中描述了苯基噻吩并三唑并-1，4-二氮杂 (4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂)。噻吩并 部分被苯并部分代替也能得到活性抑制剂(J.Med.Chem.2011，54，3827 -3838；E.Nicodeme等人，Nature 2010，468，1119)。WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals)中一般性地提出或直接描述了另外的4- 苯基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和相关化合物， 所述化合物具有作为稠合部分而非苯并单元的可替代环。 最近WO2012/075383(Constellation Pharmaceuticals)中描述了作为 BRD-4抑制剂的氮杂。此申请包括6-取代的4H-异噁唑并[5，4-d][2]苯 并氮杂和4H-异噁唑并[3，4-d][2]苯并氮杂，其包括在6位具有任选 取代的苯基的那些化合物，以及具有可替代的杂环稠合部分而非苯并单 元(例如噻吩并-或吡啶并氮杂)的类似物。 相较而言，根据本发明的化合物是取代的4-烷基-6-芳基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂，其与以上所述的4H-异噁唑并[5，4-d][2]苯 并氮杂不同，具有在完全不同位置处的环氮，即，在10b位置处。由 于结构明显不同，不能假定本发明所要求保护的化合物也具有抑制 BRD4的作用。因此，尽管结构不同，根据本发明的化合物具有良好的 抑制作用是令人吃惊的。所述BRD4抑制剂的其它结构类型是7-异噁唑 并喹啉和相关的喹啉酮衍生物(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 22(2012)2963-2967)。WO2011/054845(GlaxoSmithKline)描述了作为 BRD4抑制剂的另外的苯并二氮杂。 一些文献包括结构类似但是针对完全不同靶点或适应症的化合物。 例如，WO94/26718或EP0703222A1(Yoshitomi Pharmaceutical Industries) 描述了取代的3-氨基-2，3-二氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮或相应的2-硫酮以 及其中苯并单元被替代的单环体系代替，和其中2-酮或2-硫酮与氮杂环中取代的氮原子一起可形成杂环的类似物，这些物质作为CCK和促 胃液素拮抗剂用于治疗CNS病症(例如焦虑和抑郁状态)和胰脏疾病 以及胃肠溃疡疾病，然而，由于必须的2-氧代基团和在4位处为氮基团 而非烷基基团，这些化合物不同于本发明的化合物。 WO2012/075456A1或EP1939205A1(Daiichi Sankyo)描述了用于高 胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化适应症的取代的4-烷基-6-芳基 -5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。与根据本发明的化合物 不同，这些化合物缺乏在氮杂环中的5，6-双键。 然而，对用于预防和治疗癌症，尤其是肿瘤性疾病的选择性活性化 合物仍有很大的需求。 现已发现，通式(I)的化合物 其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基， 或 表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6 个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单取代或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤 代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基， 或表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-NR12R13、-C(＝O)-R14、-S(＝O)2-C1-C6- 烷基、-S(＝O)2-OR8或-S(＝O)2-NR12R13， R2表示氢、C1-C6-烷基或-NR6R7， R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7， 或 表示5或6元环体系，其含有0、1、2、3或4个彼此独立地选自 由O、N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并 且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12- 杂双环烷基或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以 下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、 -C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧 基、卤素、氰基或氧代， R12和R13彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基， R14表示氢、C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷氧基、C3-C8- 环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基 或芳基，和 R15表示氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或芳 基-C1-C2-烷基， 其中芳基和存在于芳基-C1-C2-烷基中的芳基本身可以任选地被选 自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或三氟甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐，适用于预防和治疗过度增殖性病症，特别是肿瘤 病症。 因此，令人惊讶地，根据本发明的化合物阻止BET蛋白(特别是 BRD4)与乙酰化组织蛋白4肽之间的相互作用，并由此抑制癌症和肿 瘤细胞的生长。 优选通式(I)的那些化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基， 或 表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6 个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代 -C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基， R2表示甲基或甲基氨基， R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7， 或 表示5或6元环体系，其含有0、1、2或3个彼此独立地选自由O、 N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并且其可 任选地被相同或不同的基团R5单或多取代， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳 基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6- 烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧 代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12- 杂双环烷基或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以 下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、 -C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧 基、卤素、氰基或氧代，和 R15表示C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、苯基或苯基 -C1-C2-烷基， 其中苯基和存在于苯基-C1-C2-烷基中的苯基本身可以任选地被选 自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或三氟甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 特别优选通式(I)的那些化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示具有5或6个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相 同或不同的取代基单取代或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3- 烷氧基、氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示5元芳族环体系，其含有1、2或3个彼此独立地选自由O、N 和S组成的组的杂原子，并且其可任选地被相同或不同的基团R5单或 多取代， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环 烷基、氟代-C1-C3-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示C1-C6-烷基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、 芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6- 烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基、三氟甲基、苯基或苄基， 其中苯基和存在于苄基中的苯基本身可以任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：氟、氯、溴、甲基或甲氧基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 非常特别优选通式(I)的那些化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示具有5个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或 不同的取代基单取代或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环 烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、苯氧基-C1-C3- 烷基或苄氧基-C1-C3-烷基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基、苯基、具有5或6个环原子的 杂芳基或C3-C8-环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代 基单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、苯氧基、 羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、5-或6-元杂 芳基或苯基， 或表示基团 其中 R10和R11一起表示C3-C4-亚烷基或C3-C4-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基， 并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示C1-C4-烷基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、5-或6-元杂 芳基、羟基、C1-C4-烷氧基、氟、氰基或氧代，并且其中“*”表示连结 至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 甚至更优选通式(I)的那些化合物，其中 R1表示氢、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基， 或 表示噁唑基或异噁唑基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的 取代基单或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示氢、C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基、吡啶基或苄 氧基-C1-C3-烷基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示C1-C6-烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C3-C8-杂环烷基， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、氟或氧代，并且其 中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示C1-C3-烷基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 额外优选通式(I)的那些化合物，其中 R1表示氢、甲氧基、三氟甲氧基或表示3，5-二甲基 异噁唑-4-基， R2表示甲基， R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7， 或 表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R4表示氯， R5表示甲基、异丙基、环丙基、吡啶-3-基或苄氧基 甲基， R6和R7彼此独立地 表示氢或-NH-C(＝O)-R15， 或 表示乙基，其可任选地被吗啉基单取代， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点， R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下基团之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，和 R15表示甲基， 和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物 和生理上可接受的盐。 更加关注的通式I的那些化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基，或 表示芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单取代 或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基，或表示C3-C8-环烷 基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5-6个环原子和1-3个选自 由N、O和S组成的组的杂原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以 下组的相同或不同的取代基单取代或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6- 烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、 杂芳基或芳基、或表示基团-C(O)OR8、-C(O)NR6R7、-C(O)R14、 -S(O)2C1-C6-烷基、-S(O)2OR8或-S(O)2NR6R7， R2表示氢、C1-C6-烷基基团或-NR6R7， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9、-C(O)NR6R7基团，或 表示氰基，或表示含有0-4个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-6- 元环体系，其可任选地是芳族的或非芳族的，并且可带有另外的R5基 团， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11- 螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基或C5-C11-杂螺环烷基，其可带有选自以下 组的另外的取代基：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代 -C1-C6-烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8- 杂环烷基、杂芳基或芳基，或表示基团 其中 R10和R11一起形成5-8元环烷基或具有1-3个选自由N、 O和S组成的组的杂原子的5-8元杂环烷基环，其可任选地被选自以下 组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、羟基、氰基、硝基和/或 C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6- 烷氧基-C1-C6-烷基和/或C1-C6-烷基羰基基团，并可以在环中带有-C(O) -或-S(O)2-基团， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8- 杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代 -C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示具有3-14个环原子的单或双环杂环基团， 由5-12个环原子组成的螺杂环，或由7-15个环原子组成的桥杂环，其 分别可包括0、1、2、3、4或5个选自由N、O和S组成的组的另外的 杂原子，并且其可任选地被以下取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8- 环烷基、C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、C1-C2-烷基 芳基、-C(O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、卤素、氰基或氧代，和 R12和R13彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基， R14表示氢、C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷氧基、C3-C8- 环烷基、C3-C8-杂环基、芳基或杂芳基，其可被选自以下组的相同或不 同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基， 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 还关注通式I的那些化合物，其中 R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基，或表示芳基，其可被选自以 下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基 或芳基、或表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基、芳基或具 有1-3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂芳基，其可被选自以 下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素或氰基， R2表示甲基或甲基氨基， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9、-C(O)NR6R7基团，或表示 氰基，或表示含有0-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-6元 环体系，其可任选地是芳族或非芳族的，并且可带有另外的R5基团， R4表示氢、氟、氯、溴或氰基， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、 卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷 氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C8- 杂环烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基，C5-C11-螺 环烷基、C6-C12-杂双环烷基或C5-C11-杂螺环烷基，其可带有选自以下组 的另外的取代基：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代 -C1-C3-烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8- 杂环烷基、杂芳基或芳基，或表示基团 其中 R10和R11一起形成5-8元环烷基或具有1-3个选自由N、O和 S组成的组的杂原子的5-8元杂环烷基环，其可任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：卤素、羟基、氰基、氧代、硝基和/ 或C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和/或C1-C6-烷基羰基基团，并且可在环中带有 -C(O)-或-S(O)2-基团， R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基， 其可被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤 代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、 氰基、硝基、杂芳基或芳基， R9表示以下组的单或双环杂环、螺杂环或桥杂环 并且其可任选地被以下基团单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、C1-C2-烷基芳基、 -C(O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、 卤素、氰基或氧代， 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 还特别关注通式I的那些化合物，其中 R1表示氢， R2表示甲基， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9或-C(O)NR6R7基团，或表 示含有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-元芳族环体系， 并且其可任选地带有另外的R5基团， R4表示氯， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、 卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷 氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C8- 杂环烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基或C5-C11-螺 环烷基，其可带有选自以下组的另外的取代基：C1-C3-烷基、卤代-C1-C3- 烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、 氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、杂芳基或芳基，或表示基团 其中 R10和R11一起形成5-6元环烷基或具有1-3个选自N、O和S 的组的杂原子的5-6元杂环烷基环，其可任选地被选自以下的相同或不 同的取代基单或多取代：卤素、羟基、氰基、氧代、硝基和/或C1-C3- 烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧 基-C1-C6-烷基和/或C1-C6-烷基羰基基团，并可在环中带有-C(O)-或 -S(O)2-基团， R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下组的单或双环杂环、螺杂环或桥杂环 并且其可任选地被以下基团单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、C1-C2-烷基芳基、 -C(O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、 卤素、氰基或氧代， 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 更关注通式I的那些化合物，其中 R1表示氢， R2表示甲基， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9或-C(O)NR6R7基团，或表 示含有1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-元芳族环体系， 并且其可任选地带有另外的R5基团， R4表示氯， R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、 卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷 氧基、卤素、氰基或氧代， R6和R7彼此独立地表示氢、乙基或基团 R8表示乙基或叔丁基， R9表示以下组的单或双环杂环、螺杂环或桥杂环 和其可任选地被以下基团单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、苯氧基、C1-C2-烷基芳基、 -C(O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、 卤素、氰基或氧代， 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 还特别关注通式I的那些化合物，其中 R1表示氢， R2表示甲基， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9或-C(O)NR6R7基团，或表 示含有2-3个杂原子和另外的R5基团的如下结构的5-元环体系 R4表示氯， R5表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或叔 丁基， R6和R7彼此独立地表示氢、乙基或基团 R8表示乙基或叔丁基， R9表示基团 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 特别关注通式I的那些化合物，其中 R1表示氢， R2表示甲基， R3表示-C(O)OR8、-C(O)R9或-C(O)NR6R7基团，或表 示具有3个杂原子和另外的R5基团的如下结构的5-元环体系 R4表示氯， R5表示甲基、异丙基或环丙基， R6和R7彼此独立地表示氢、乙基或基团 R8表示乙基或叔丁基， R9表示基团 和其非对映异构体、外消旋体、代谢物和生理上可接受的盐。 在通式(I)中，R1可表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基， 或可表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5 或6个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同 的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤 代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基，或可表示 -C(＝O)-OR8、-C(＝O)-NR12R13、-C(＝O)-R14、-S(＝O)2-C1-C6-烷基、 -S(＝O)2-OR8或-S(＝O)2-NR12R13。 在通式(I)中，R1优选表示氢、羟基、C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基，或 表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6 个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取 代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代 -C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基。 在通式(I)中，R1特别优选表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3- 烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基，或 表示具有5或6个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相 同或不同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3- 烷氧基、氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基。 在通式(I)中，R1非常特别优选表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3- 烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基，或 表示具有5个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或 不同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。 在通式(I)中，R1甚至更优选表示氢、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3- 烷氧基、或表示噁唑基或异噁唑基，其可任选地被选自以下组的相同或 不同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。 在通式(I)中，R1最优选表示氢、甲氧基、三氟甲氧基或3，5-二甲基 异噁唑-4-基。 在通式(I)中，R1更最优选表示氢。 在通式(I)中，R1更最优选表示甲氧基。 在通式(I)中，R1更最优选表示三氟甲氧基。 在通式(I)中，R1更最优选表示3，5-二甲基异噁唑-4-基。 在通式(I)中，R2可表示氢、C1-C6-烷基或-NR6R7。 在通式(I)中，R2还表示C1-C3-烷基或C1-C3-烷基氨基。 在通式(I)中，R2还表示C1-C3-烷基。 在通式(I)中，R2优选表示甲基或甲基氨基。 在通式(I)中，R2特别优选表示甲基。 在通式(I)中，R3可表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7。或含有0、1、2、3或4个彼此独立地选自由O、N和S 组成的组的杂原子的5或6元环体系，其可任选地是芳族或非芳族的， 并且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代。 在通式(I)中，R3优选表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7，或含有0、1、2或3个彼此独立地选自由O、N和S组 成的组的杂原子的5或6元环体系，其可任选地是芳族或非芳族的，并 且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代。 在通式(I)中，R3特别优选表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7，或含有1、2或3个彼此独立地选自由O、N和S组成的 组的杂原子的5-元芳族环体系，其可任选地被相同或不同的基团R5单 或多取代。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7，或以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或 -C(＝O)-NR6R7。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示-C(＝O)-OR8。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示-C(＝O)-R9。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示-C(＝O)-NR6R7。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R3非常特别优选表示以下环体系之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R4可表示氢、氟、氯、溴或氰基。 在通式(I)中，R4可还表示氢、氟或氯。 在通式(I)中，R4特别优选表示氯。 在通式(I)中，R5可表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代。 在通式(I)中，R5优选表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8- 杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代。 在通式(I)中，R5特别优选表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6- 杂环烷基、氟代-C1-C3-烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3- 烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、 氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基。 在通式(I)中，R5非常特别优选表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、 C3-C6-杂环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、苯 氧基-C1-C3-烷基或苄氧基-C1-C3-烷基。 在通式(I)中，R5甚至更优选表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、 吡啶基或苄氧基-C1-C3-烷基。 在通式(I)中，R5甚至更优选表示C1-C3-烷基。 在通式(I)中，R5最优选表示甲基、异丙基、环丙基、吡啶-3-基或 苄氧基甲基。 在通式(I)中，R6和R7彼此独立地可表示氢或可表示-NH-C(＝O)-R15， 或可表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、 C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基 或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、杂芳基或芳基， 或可表示基团 其中R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R6和R7优选并彼此独立地表示氢或表示 -NH-C(＝O)-R15，或表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、 芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12- 杂双环烷基或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不 同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、 氟代-C1-C3-烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、杂芳基或芳基， 或表示基团 其中R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3- 烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R6和R7非常特别优选地和彼此独立地表示氢或表示 -NH-C(＝O)-R15，或表示C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基、苯基、具有5或 6个环原子的杂芳基或C3-C8-环烷基，其可任选地被选自以下组的相同 或不同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧 基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、 5-或6-元杂芳基或苯基， 或表示基团 其中R10和R11一起表示C3-C4-亚烷基或C3-C4-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R7更非常特别优选表示氢，和R6非常特别优选表示 C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基、苯基、具有5或6个环原子的杂芳基，或 表示C3-C8-环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单 或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、苯氧基、羟基、 氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、5-或6-元杂芳基或 苯基， 或表示基团 其中R10和R11一起表示C3-C4-亚烷基或C3-C4-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R7更非常特别优选表示氢，和R6非常特别优选表示 C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基、苯基、具有5或6个环原子的杂芳基或 C3-C8-环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多 取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、苯氧基、羟基、氧 代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、5-或6-元杂芳基或苯 基。 在通式(I)中，R7更非常特别优选表示氢，和R6非常特别优选表示 基团 其中R10和R11一起表示C3-C4-亚烷基或C3-C4-杂亚烷基，其可任 选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟 基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R6和R7更优选和彼此独立地表示氢或表示 -NH-C(＝O)-R15，或表示C1-C6-烷基，其可任选地被选自以下组的相同或 不同的取代基单或多取代：C3-C8-杂环烷基， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R7甚至更优选表示氢和R6甚至更优选表示C1-C6-烷 基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C3-C8- 杂环烷基， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R7甚至更优选表示氢和R6甚至更优选表示C1-C6-烷 基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C3-C8- 杂环烷基。 在通式(I)中，R7甚至更优选表示氢和R6甚至更优选表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R6和R7最优选和彼此独立地表示氢或表示 -NH-C(＝O)-R15，或乙基，其可任选地被吗啉基单取代， 或表示基团 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R8可表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环 烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基 单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基。 在通式(I)中，R8优选表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或 杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、羟基、 氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基。 在通式(I)中，R8还优选表示氢或表示C1-C6-烷基，其可任选地被 选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷氧基、羟基、 氧代、氟、氰基、硝基、杂芳基或芳基。 在通式(I)中，R8特别优选表示C1-C6-烷基。 在通式(I)中，R8非常特别优选表示C1-C4-烷基。 在通式(I)中，R8甚至更优选表示乙基或叔丁基。 在通式(I)中，R9可表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12- 杂双环烷基或可表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自 以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、 C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、 -C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧 基、卤素、氰基或氧代。 在通式(I)中，R9优选表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、 C6-C12-杂双环烷基或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被 选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷 基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷 基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6- 烷氧基、卤素、氰基或氧代。 在通式(I)中，R9特别优选表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、 芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、杂芳基、羟基、C1-C6- 烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基或氧代， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R9非常特别优选表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、5-或6-元杂 芳基、羟基、C1-C4-烷氧基、氟、氰基或氧代， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R9甚至更优选表示以下基团之一 其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代： C1-C4-烷基、苯氧基、苄基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、氟和氧代， 和其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R9最优选表示以下基团之一 其中“*”表示连结至该分子其余部分的点。 在通式(I)中，R12和R13彼此独立地可表示氢或C1-C6-烷基。 在通式(I)中，R12和R13彼此独立地还表示氢或甲基。 在通式(I)中，R14可表示氢、C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷氧基、C3-C8- 环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基 或芳基。 在通式(I)中，R14还可表示C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳 基，其可被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C3-烷基、 氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3-烷氧基、羟基、氧代、卤 素、氰基或硝基。 在通式(I)中，R15可表示氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或 芳基-C1-C2-烷基，其中所述芳基和存在于芳基-C1-C2-烷基中的芳基本身 可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、 C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或三氟甲基。 在通式(I)中，R15优选表示C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、苯基或苯 基-C1-C2-烷基，其中所述苯基和存在于苯基-C1-C2-烷基中的苯基本身可 任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、 C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或三氟甲基。 在通式(I)中，R15特别优选表示C1-C3-烷基、三氟甲基、苯基或苄 基，其中所述苯基和存在于苄基中的苯基本身可任选地被选自以下组的 相同或不同的取代基单或多取代：氟、氯、溴、甲基或甲氧基。 在通式(I)中，R15非常特别优选表示C1-C3-烷基。 在通式(I)中，R15最优选表示甲基。 在基团的各种组合或优选组合中具体给出的基团定义还视需要被 其它组合的基团定义代替，这与所述基团的各种给出组合无关。 非常特别优选两个或更多个上文所述优选范围的组合。 特别优选通式(I)的以下化合物： [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯； (-)-(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； (-)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； [6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯； [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸叔丁酯； (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； 2-[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-乙基乙酰胺； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-乙基乙酰胺； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(吗啉-4-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺； 3-{[(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮； (-)-3-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮； 1-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基] 乙酰基}吡咯烷-3-酮； (-)-1-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮； 1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； (-)-1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮； 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮； (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (-)-6-[(4R)-4-氯苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (-)6-(4R)-(4-氯苯基)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； N′-乙酰基-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酰肼； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (+)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-4-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4- 噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； [6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺； 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]乙酰胺； 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲 氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； (4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三 氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂； 2-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)酮； (4R)-4-({5-[(苄氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 定义 本发明基于以下定义： C1-C6-烷基-或C1-C6-烷基基团，是指线性或支化的、饱和的单价烃 基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2- 二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2- 甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2- 二甲基丁基基团。 优选地，C1-C6-烷基-或C1-C6-烷基基团是指甲基、乙基、丙基或异 丙基基团。 C3-C6-亚烷基-或C3-C6-亚烷基基团，是指线性或支化的、饱和的二 价烃基，例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、异亚丙基、异亚丁 基、仲亚丁基、叔亚丁基、异亚戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、 1-乙基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、新亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、4-甲 基亚戊基、3-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、1-甲基亚戊基、2-乙基亚丁基、 1-乙基亚丁基、3，3-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、1，1-二甲基亚丁 基、2，3-二甲基亚丁基、1，3-二甲基亚丁基或1，2-二甲基亚丁基基团。 优选地，C3-C6-亚烷基-或C3-C6-亚烷基基团是指C3-C4-亚烷基，特 别是亚丙基或亚丁基基团。 C3-C6-杂亚烷基是指如上所定义的C3-C6-亚烷基基团，其中1、2或 3个碳原子，优选1或2个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替。优 选C3-C4-杂亚烷基。 C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基基团是指线性或支化的、饱和的烷基 醚基团-O-烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁 氧基、正戊氧基或正己氧基基团。 优选地，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基基团是指甲氧基、乙氧基或 叔丁氧基。 杂原子是指氧、氮或硫原子。 优选指氧或氮原子。 卤素或卤代是指氟、氯或溴，其可在苯环的邻、间或对位上。优选 指氟或氯。优选的位置是间位或对位。 氧代、氧代基团或氧代取代基是指双键氧原子＝O。氧代可以结合至 合适化合价的原子，例如结合至饱和的碳原子或结合至硫。 优选指结合至碳以形成羰基基团-(C＝O)-。 此外，优选指两个双键氧原子结合至硫原子形成磺酰基团-(S＝O)2-。 卤代-C1-C6-烷基是指具有至少一个卤素取代基的C1-C6-烷基基团。 优选指氟代烷基基团，例如氟代-C1-C6-烷基或氟代-C1-C3-烷基，例 如二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，五氟乙基、5，5，5，4，4-五氟戊基 或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。 特别优选全氟化的烷基基团，例如三氟甲基或五氟乙基。 卤代-C1-C6-烷氧基基团是指具有至少一个卤素取代基的C1-C6-烷氧 基基团。 优选氟烷氧基基团，例如氟代-C1-C6-烷氧基或氟代-C1-C3-烷氧基， 例如二氟乙氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基基团。 C1-C6-烷基羰基基团是指C1-C6-(O＝)C-基团。本文中优选指 C1-C4-(O＝)C-基团。本文中特别优选指C1-C3-(O＝)C-基团，例如，乙酰 基或丙酰基。 烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的氨 基基团，所述烷基取代基通常具有1-3个碳原子(C1-C3-烷基氨基)。 (C1-C3)-烷基氨基表示，例如具有1-3个碳原子的单烷基氨基基团， 或每个烷基取代基分别具有1-3个碳原子的二烷基氨基。 以下是示例： 甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、N，N-二甲基氨基、 N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-甲基-N-正丙基氨基。 C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团是指C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基 基团，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。优 选C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。 芳氧基-C1-C3-烷基是指被如下所定义的芳氧基取代的C1-C3-烷基基 团，例如苯氧基甲基、苯氧基乙基和萘氧基甲基。优选苯氧基-C1-C3-烷 基。 芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基基团是指被如下所定义的芳基取代 的C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基基团，例如苄氧基甲基、苯乙氧基甲基或苄 氧基丙基。优选苄氧基-C1-C3-烷基。 芳基-C1-C2-烷基是指被如下所定义的芳基取代的C1-C2-烷基基团， 例如萘基甲基、苯乙基、1-苯基乙基或苄基。优选苯基-C1-C2-烷基，特 别优选苄基。 芳基是指不饱和的、完全共轭的体系，其由碳原子形成并具有3、5 或7个共轭双键，例如苯基、萘基或菲基。优选苯基。 芳氧基是指如上所定义的烷基基团通过氧原子连接至该分子其余 部分，例如苯氧基、萘氧基或菲氧基。优选苯氧基。 杂芳基是指具有芳族共轭环体系的环体系。它们可具有5、6或7 个环原子，或在稠环体系中，还结合5-和6-元环体系、5-和5-元环体系 或6-和6-元环体系。它们可同样具有1-5个选自N、O和S的杂原子。 例如以下环体系：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、 噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯 并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉 基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基或苯并噁 嗪基。优选具有5-6个环原子并含有1、2或3个彼此独立地选自O、N 和S的杂原子的杂芳基。 C3-C8-环烷基或5-8元环烷基是指由碳原子形成并具有3-8个原子的 或5-8个原子的环体系。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基或环辛基。 C3-C8-环烷氧基是指如上所定义的C3-C8-环烷基基团，其通过氧原 子结合至分别定义的位置。例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己 氧基、环庚氧基或环辛氧基。 C3-C8-杂环烷基是指3-至8-元单环并且饱和的环体系，其中1、2 或3个碳原子被以任意组合选自O、N和S的杂原子代替。例子包括吡 咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、氮杂环 庚烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。 5-6-元环体系是指由5-6个原子组成的芳族或非芳族的环体系，其 可带有0-4个以任意可能组合选自N、O或S的杂原子。优选芳族环体 系，特别优选具有5个原子，其中有2-3个是杂原子的那些。特别优选 的环体系，例如，1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，3-噻唑和1，3-噁唑。非 芳族环体系是指饱和以及单或多不饱和，但非芳族的环体系。 杂环烷氧基是指如上所定义的杂环烷基基团，其通过氧原子结合至 分别定义的位置。 其中1-4个碳原子被氮、氧和/或硫(包括其两种氧化形式，S(＝O) 和S(＝O)2，以及被改性为砜亚胺的其衍生物)替代的C5-C11-螺环烷基或 杂螺环烷基，是指分享一个共同原子的两个环体系的融合物。例如，螺 [2.2]戊基、螺[2.3]己基、氮杂螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.3]庚 基、氧氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧氮杂 螺[5.3]壬基、氧氮杂螺[4.3]辛基、氧氮杂螺[5.5]十一基、二氮杂螺[3.3] 庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]癸基、和另 外同系的包括被所定义的杂原子改性的变体的螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、 螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6] 和螺[5.6]体系。 其中1-4个碳原子被氮、氧和/或硫(包括其两种氧化形式，S(＝O) 或S(＝O)2，以及被改性为砜亚胺的其衍生物)替代的C6-C12-双环烷基或 杂双环烷基是指共同分享两个直接相邻的原子的两个环体系的融合物。 例如，双环[2.2.0]己基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.4.0]癸基、双环[5.4.0] 十一基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.2.0]辛基、双环[5.2.0]壬基、双环[6.2.0] 癸基、双环[4.3.0]壬基、双环[5.3.0]癸基、双环[6.3.0]十一基和双环[5.4.0] 十一基，包括杂原子改性的变体，例如，氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双 环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧氮杂双环[4.3.0]壬基、硫氮杂 双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基以及按照定义的其它可能组合。 桥环体系是指分享2个彼此非直接相邻的原子的至少两个环的融合 物。这可以获得桥环或其1-4个碳原子被氮、氧和/或硫(包括其两种氧 化形式，S(＝O)或S(＝O)2，以及被改性为砜亚胺的其衍生物)替代的桥 杂环。例如，双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氧氮杂双环[2.2.1] 庚基、硫氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、 氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧氮杂双环[2.2.2]辛基、 硫氮杂双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂 双环[3.2.1]辛基、氧氮杂双环[3.2.1]辛基、硫氮杂双环[3.2.1]辛基、双环 [3.3.1]壬基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧氮杂双环 [3.3.1]壬基、硫氮杂双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[4.2.1] 壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧氮杂双环[4.2.1]壬基、硫氮杂双环[4.2.1] 壬基、双环[3.3.2]癸基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、 氧氮杂双环[3.3.2]癸基、硫氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基以 及按照定义的其它可能组合。 离去基团是在化学反应中作为稳定物质从基底分子中带着结合的 电子一起离开的原子或原子团。离去基团的例子是卤素、甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴代苯基)磺 酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基) 磺酰氧基、(2，4，6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氧基、 (4-叔丁基苯基)磺酰氧基、苯基磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基。优 选卤素，特别优选氟、氯、溴。 根据本发明的化合物是通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶 剂化物，由通式(I)涵盖的下述式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂 化物，以及由通式(I)涵盖且在以下作为实施例描述的化合物及其盐、溶 剂化物和盐的溶剂化物，条件是，由通式(I)涵盖且在以下描述的化合物 还不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。 也认为本发明涵盖根据本发明的化合物的盐的用途。 在本发明上下文中优选的盐是本发明的化合物的生理上可接受的 盐。本发明还包括其自身不适合药用，但是可用于例如分离或纯化本发 明的化合物的盐。 本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸 加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、 苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。 本发明还涉及包含本发明的化合物以及至少一种或多种其它活性 物质(特别是用于预防和/或治疗肿瘤疾病的活性物质)的药品。 在本发明的上下文中，将溶剂化物定义为通过与溶剂分子络合形成 固体或液体状态的络合物的本发明化合物的形式。水合物为溶剂化物的 特殊形式，其中络合作用与水发生。在本发明的上下文内，水合物为优 选的溶剂化物。 本发明还提供本发明的化合物的所有可能结晶和多晶型形式，其中 多晶型物可以在所有浓度范围内以单独的多晶型物或多种多晶型物的 混合物存在。 取决于其结构，本发明化合物可以以不同的立体异构形式存在，即， 以构型异构体的形式存在或任选地以构象异构体的形式存在。在苯并氮 杂环的4-位处(该位置表示通过亚甲基连接至R3的环碳)，本发明 的化合物具有一致构型的不对称中心。如果式(I)中描述的取代基的一种 或多种含有另一个不对称中心，例如手性碳原子，则其可以以纯的非对 映异构体或其混合物的形式存在。本发明因此还包括非对映异构体及其 各自的混合物。可以用已知的方式从这样的混合物中以立体异构形式分 离纯的非对映异构体；对此优选使用色谱技术，特别是在非手性相或手 性相中的HPLC色谱法。 本发明还提供本发明的(4R)-构型化合物与它们的(4S)对映异构体的 对映异构体混合物，特别是对应的外消旋体和其中(4R)形式占多数的对 映异构体混合物。 如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明涵盖所有 的互变异构形式。 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本文中本发 明化合物的同位素变体是指其中将本发明化合物中的至少一个原子用 相同原子数的，但是具有与天然通常存在或主要存在的原子质量不同的 另外的原子交换的化合物。可以被引入本发明的化合物的同位素的实例 为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、 3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、 36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体(例 如特别是其中引入一个或多个放射性同位素的那些)可用于例如研究活 性化合物在体内的作用机制或分布，由于制备或检测比较容易，特别是 用3H-或14C-同位素标记的化合物对于上述应用是适合的。此外，由于 化合物的更高的代谢稳定性，引入同位素(例如氘)可引起特定治疗益处， 例如在体内更长的半衰期或者所需有效剂量的降低；因此，本发明化合 物的这种改性也可任选地代表本发明的优选实施方案。可用本领域技术 人员已知的方法制备本发明化合物的同位素变体，例如，使用各自试剂 和/或起始化合物的相应同位素改性物，由以下描述的方法并根据在实施 例中提供的步骤来制备。 此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其自 身为生物学活性或无活性但其在体内停留期间被转化为本发明化合物 (例如通过代谢或水解)的化合物。 本发明的化合物可具有全身的作用和/或局部的作用。为了该目的， 它们可以合适的方法施用，例如口服、肠胃外、经肺、鼻、舌下、舌、 颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳或以植入物或支架的形式施用。 对于这些给药途径，可以合适的剂型给药本发明的化合物。 适合口服给药的剂型为根据现有技术起作用并快速和/或以改性形 式递送本发明的化合物的那些，其包含结晶和/或无定形和/或溶解形式 的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有耐胃液或延 迟溶出或不溶性的包衣，其控制本发明化合物的释放)、在口腔中快速崩 解的片剂或膜剂/薄片、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明 胶胶囊剂)、糖包衣丸剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂 或溶液剂。 肠胃外给药可在避免吸收步骤的同时完成(例如通过静脉内、动脉 内、心内、脊柱内或腰髓内途径)，或在吸收的同时完成(例如通过肌内、 皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)。适合肠胃外给药的剂型包括以溶液形 式的注射和输注制剂、混悬剂、乳剂、冻干剂、无菌粉剂。 适合其它给药途径的剂型为，例如用于吸入的药物剂型(包括干粉吸 入装置、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂、喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的 片剂、膜剂/薄片或胶囊剂、栓剂、耳制剂或眼制剂、阴道胶囊剂、水性 混悬剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系 统(例如贴剂)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫剂、撒布剂(Streupuder)、植入 物或支架。 可将本发明的化合物转化为上述剂型。这可以本身已知的方式通过 与惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂混合而实现。这些赋形剂包括 载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化 剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨糖油酸酯)、粘 合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂 (例如抗氧化剂、如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味 剂和/或矫味剂。 本发明还提供包含本发明化合物(通常还包含一种或多种惰性的、 无毒的、药学上适合的赋形剂)的药品，及其用于上述目的的用途。 通过用药物配方中惯用的赋形剂将所述活性化合物(一种或多种) 转化为期望的给药形式，将本发明的化合物以本身已知的方式配制为药 物制剂。 可使用的赋形剂为，例如，载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、 湿润剂、润滑剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、 助溶剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、改变渗透压的盐 或缓冲剂。可参考Remington′s Pharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。 所述药物制剂可为固体形式，例如片剂、包衣片剂、药丸、栓剂、 胶囊剂、透皮体系，或半固体形式，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓 剂、乳剂，或液体形式，例如溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂。 在本发明上下文中的赋形剂可以是，例如，盐、糖类(单糖、二糖、 三糖、寡糖和/或多糖)、蛋白质、氨基酸、肽、脂肪、蜡、油、烃类及 其衍生物，其中所述赋形剂可为天然来源或可由合成或部分合成获得。 口服或经口给药的有益形式特别地是片剂、包衣片剂、胶囊剂、药 丸、粉剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。 肠胃外给药的有益形式特别地是混悬剂、乳剂，特别是溶液剂。 本发明的化合物适用于预防和/或治疗过度增殖性疾病，例如银屑 病，侵袭皮肤的瘢痕疙瘩和其它增生，良性前列腺增生症(BPH)，实体 肿瘤和血液肿瘤。 根据本发明可治疗的实体肿瘤为例如以下部位的肿瘤：乳房、呼吸 道、脑、生殖器官、胃肠道、泌尿生殖道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲 状腺、副甲状腺、骨和结缔组织，以及这些肿瘤的转移。 可以治疗的血液肿瘤为，例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。 可以治疗的乳房肿瘤为，例如，具有阳性激素受体状态的乳腺癌、 具有阴性激素受体状态的乳腺癌、Her-2阳性乳腺癌、激素受体和Her-2 阴性乳腺癌、BRCA相关乳腺癌和炎性乳腺癌。 可以治疗的消化道肿瘤为，例如，非小细胞支气管癌和小细胞支气 管癌。 可以治疗的脑部肿瘤为，例如，神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形 细胞瘤、脑膜瘤和髓母细胞瘤。 可以治疗的男性生殖器官肿瘤为，例如，前列腺癌、恶性附睾肿瘤、 恶性睾丸肿瘤和阴茎癌。 可以治疗的女性生殖器官肿瘤为，例如，子宫内膜癌、宫颈癌、卵 巢癌、阴道癌和外阴癌。 可以治疗的胃肠道肿瘤为，例如，结直肠癌、肛门癌、胃癌、胰腺 癌、食管癌、胆囊癌、小肠癌、唾液腺癌、神经内分泌瘤和胃肠道间质 肿瘤。 可以治疗的泌尿生殖道肿瘤为，例如，膀胱癌、肾细胞癌以及肾盂 和下泌尿道的癌症。 可以治疗的眼部肿瘤为，例如，视网膜母细胞瘤和眼内黑色素瘤。 可以治疗的肝部肿瘤为，例如，肝细胞癌和胆管细胞癌。 可以治疗的皮肤肿瘤为，例如，恶性黑色素瘤、基底细胞癌、棘 细胞癌(Spinaliome)、卡波西肉瘤(Kaposi-Sarkome)和默克细胞癌。 可以治疗的头部和颈部肿瘤为，例如，喉癌以及咽癌和口腔癌。 可以治疗的肉瘤为，例如，软组织肉瘤和骨肉瘤。 可以治疗的淋巴瘤为，例如，非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、 皮肤淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤和AIDS相关淋巴瘤。 可以治疗的白血病为，例如，急性髓性白血病、慢性髓性白血病、 急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病和毛样细胞白血病。 本发明的化合物可有益地用于预防和/或治疗白血病(特别是急性髓 性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺 癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA相关乳 腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、非小 细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌。 本发明的化合物可特别有益地用于预防和/或治疗急性髓性白血病、 前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是雌 激素-α-阳性乳腺癌和雌激素-α-阴性乳腺癌)、多发性骨髓瘤或黑色素 瘤。 这些疾病在人中较为常见，但是也存在于其它哺乳动物中。 本申请还提供本发明的化合物用作药剂的用途，尤其是用于预防和 /或治疗肿瘤疾病的用途。 本申请还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途： 白血病(特别是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列 腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳 腺癌或BRCA相关乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤 和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌。 本申请还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途： 急性髓性白血病、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、 乳腺癌(特别是雌激素-α-阳性乳腺癌和雌激素-α-阴性乳腺癌)、多发性 骨髓瘤或黑色素瘤。 本发明还提供本发明的化合物用于制备药剂的用途。 本发明还提供本发明的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于 预防和/或治疗肿瘤疾病。 本发明还提供本发明的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于 预防和/或治疗白血病(特别是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素 受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激 素受体阳性乳腺癌或BRCA相关乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞 癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直 肠癌。 本发明还提供本发明的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于 预防和/或治疗急性髓性白血病、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列 腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是雌激素-α-阳性乳腺癌和雌激素-α-阴 性乳腺癌)、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。 本发明还提供所述化合物用于预防和/或治疗肿瘤疾病的用途。 本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗白血病(特别是急 性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、 乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA相 关乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、 非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌的用途。 本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗急性髓性白血病、 前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是雌 激素-α-阳性乳腺癌和雌激素-α-阴性乳腺癌)、多发性骨髓瘤或黑色素 瘤的用途。 本发明还提供包括本发明化合物之一的片剂形式的药物制剂，所述 药物制剂用于预防和/或治疗白血病(特别是急性髓性白血病)、前列腺癌 (特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是激素受体阴 性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA相关乳腺癌)、胰腺癌、肾细 胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫 内膜癌和结直肠癌。 本发明还提供包括本发明化合物之一的片剂形式的药物制剂，所述 药物制剂用于预防和/或治疗急性髓性白血病、前列腺癌(特别是雄激素 受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是雌激素-α-阳性乳腺癌和 雌激素-α-阴性乳腺癌)、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。 本发明还提供本发明的化合物用于预防和治疗过度增殖性疾病，特 别是肿瘤的用途。 本发明的化合物也适用于预防和/或治疗全身性炎性疾病，特别是 LPS-诱导的内毒素性休克和/或细菌诱导的败血症。 本发明的化合物也适用于预防和/或治疗炎性或自身免疫病，例如： -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的肺部疾病：任何起因的 慢性阻塞性肺疾病，特别是支气管哮喘；多种起因的支气管炎；所有形 式的限制性肺疾病，特别是变应性肺泡炎；所有形式的肺水肿，特别是 毒性肺水肿；结节病和肉芽肿病，特别是伯克结节病。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的风湿性疾病/自身免疫病 /关节疾病：所有形式的风湿性疾病，特别是风湿性关节炎、急性风湿热、 风湿性多肌痛；反应性关节炎；其它起因的炎症性软组织疾病；变性关 节病的关节炎症状(关节病)；外伤性关节炎疹；任何起因的胶原性疾病， 例如，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、硬皮病、多肌炎、 皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、斯蒂尔氏(Still)综合征、费尔 蒂氏(Felty)综合征。 -伴随有炎症性和/或增殖性过程的变态反应：所有形式的变态反应， 例如脉管水肿、花粉症、毒虫螫伤、对药品、血衍生物、造影剂等的变 态反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎。 -血管炎症(血管炎)：结节性全身动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的皮肤病：特应性皮炎； 银屑病；毛发红糠疹；由不同病因(例如辐射、化学品、烧伤等)触发的 红斑病；大疱性皮肤病；苔癣形态圈(Formenkreis)的疾病；瘙痒；脂 溢性湿疹；酒渣鼻；寻常型天疱疮；渗出性多形性红斑；阴茎头炎；外 阴炎、脱发(例如斑秃)；皮肤T细胞淋巴瘤。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的肾疾病：肾病综合征； 所有的肾炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的肝病：急性肝细胞崩解； 不同起因(例如病毒、中毒、药物诱导)的急性肝炎；慢性攻击性和/或慢 性间歇性肝炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的胃肠道疾病：局限性肠 炎(克罗恩氏病)；溃疡性结肠炎；胃炎；回流性食管炎；其它起因(例如 固有口炎性腹泻)的胃肠炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的直肠疾病：肛门湿疹； 肛裂；痔疮；原发性直肠炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的眼部疾病：过敏性角膜 炎、葡萄膜炎、虹膜炎、结膜炎；睑缘炎；视神经神经炎；脉络膜炎； 交感性眼炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的耳鼻喉区域疾病：过敏 性鼻炎、花粉症、例如由接触性湿疹、感染等引起的外耳炎；中耳炎。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的神经系统疾病：脑水肿、 特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎、脑膜炎；多种 形式的痉挛发作，例如BNS-痉挛。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的血液疾病：先天性溶血 性贫血；特发性血小板减少。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的肿瘤疾病：急性淋巴性 白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；特别是乳腺癌、支气 管癌和前列腺癌的广泛转移。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的内分泌疾病：内分泌眶 病；甲状腺毒性危象；de Quervain甲状腺炎；桥本(Hashimoto)甲状 腺炎；巴塞多氏(Morkus Basedow)病。 -器官和组织移植物，移植物抗宿主病。 -严重休克状态，例如过敏性休克、全身性炎性反应综合征(SIRS)。 -在以下情形中的替代治疗：先天性原发性肾上腺皮质功能不全，例 如先天性副肾生殖器综合征；获得性原发性肾上腺皮质功能不全，例如 阿狄森病、自身免疫性肾上腺炎、后感染、肿瘤、转移等；先天性继发 性肾上腺皮质功能不全，例如先天性垂体机能减退；获得性继发性肾上 腺皮质功能不全，例如后感染，肿瘤等。 -伴随有炎症性、过敏性和/或增殖性过程的呕吐，例如在细胞抑制 诱导的呕吐中与5-HT3拮抗药组合。 -炎症起因的疼痛，例如腰痛。 本发明的化合物也适合用于治疗病毒性疾病，例如由乳头状瘤病 毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、肝炎B病毒或肝炎C病毒和人类免 疫缺陷病毒引起的感染。 本发明的化合物也适合用于治疗动脉粥样硬化、血脂异常、高胆固 醇血症、高甘油三酯血症、外周血管疾病、心血管疾病、心绞痛、缺血、 中风、心肌梗塞、血管成形术(angioplastic)的再狭窄、高血压、血栓形 成、肥胖、内毒素血症。 本发明的化合物也适合用于治疗神经变性疾病，例如多发性硬化、 阿尔茨海默病和帕金森病。 本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗良性过度增殖性疾病，例 如，子宫内膜异位、平滑肌瘤和良性前列腺增生。 本发明因此还涉及本发明的化合物用于预防和/或治疗病毒感染、神 经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病和在男性生育控制中的用 途，和还涉及本发明的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于预防 和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病和 男性生育控制。 根据本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要的话，与一种或 多种其它药理活性物质组合使用，只要该组合不会导致不希望和不能接 受的副作用。因此，本发明还提供包括本发明的化合物之一和一种或多 种另外的活性成分(特别是用于预防和/或治疗上述疾病的活性成分)的 药剂。 例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增殖性、细胞抑制或细 胞毒性物质组合以治疗癌症。本发明的化合物与其它通常用于癌症治疗 的物质或与放射治疗的组合是特别适合的。 适合组合的活性化合物的实例包括： 依维莫司(Afinitor)、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(Alfaferone)、 阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(Aloprim)、盐酸帕洛诺司琼 (Aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、 多拉司琼(Anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(Aranesp)、Arglabin、三氧化二 砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或Tice BCG、乌苯美司 (bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、 溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(Campath)、卡培他滨、 卡铂、比卡鲁胺、Cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺 铂、克拉立滨、氯屈膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素 D、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地卡特隆、地塞米松磷酸钠、 戊酸雌二醇、地尼白介素2(denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛 瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比 星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、Elitek、盐酸表柔 比星(Ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、促红素α(epoetin alfa)、 重组人促红素(Epogen)、艾铂、左旋咪唑、雌二醇制剂(Estrace)、雌二 醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、 依托泊苷、法罗唑、法乐通、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、 氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾 酮、氟他胺、福美坦、Fosteabin、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白 (Gammagard)、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂 (Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(Hycamtin)、 氢化可的松、赤羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、 替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α-2干扰素、α-2α 干扰素、α-2β干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1 α干扰素、白介素-2、干扰素α(Intron A)、吉非替尼片(Iressa)、伊立替 康、格拉司琼注射液、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、Leukorganoin、 亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(Levofolinic acid-calcium salt)、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂(Levoxyl)、洛莫司 汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕 酮、美法仑、酯化雌激素片(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、 美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲 洛司坦、Myocet、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭(Neulasta)、重组人白介 素11(Neumega)、优保津(Neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、 OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、Orapred、奥沙利铂、紫杉醇、paediapred、 培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、 吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍 美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、重 组人干扰素β1a注射液(Rebif)、瑞戈非尼、铼-186-依替膦酸二钠 (rhenium-186-etidronat)、利妥昔单抗、罗扰素(Roferon-A)、罗莫肽、盐 酸毛果芸香碱(Salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布 佐生、甲强龙、链佐星、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦索罗 辛、他索纳明、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫 唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、 替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、 维A酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞 林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、 长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生(Zinecard)、净司 他丁酯、昂丹司琼(Zofran)、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ -1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美 坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(Avastin)、CCI-779、 CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、 DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、 依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬 -166-DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、Intron-PEG、伊沙匹隆、钥孔戚血 蓝素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、 法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸 (minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈柔比星、 新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、 帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、 13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片 (Tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑羧胺核苷、替吡法尼、替拉扎 明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、戊司泊达、伐普肽、伐拉尼 布、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸和它们的组合。 在优选实施方案中，可将本发明的组合物与抗过度增殖药组合，所 述抗过度增殖药的实例如下(该列表不是详尽的)： 氨鲁米特、L-天门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、博来霉素、 白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、 阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱 氧胞苷、多西他赛、多柔比星(注射用盐酸多柔比星(Adriamycin))、表柔 比星、爱波喜龙及其衍生物、赤-羟基壬基腺嘌呤 (erythro-hydroxynonyladenine)、炔雌醇、依托泊苷、磷酸氟达拉滨、5- 氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸盐、5-氟脲嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、 六甲基三聚氦胺、羟基脲、己酸羟孕酮、伊达比星、异环磷酰胺、干扰 素、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕 酮、美法仑、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托坦、米 托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普 卡霉素、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、链佐星、 他莫昔芬、替尼泊苷、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、三甲 基三聚氰胺、尿苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。 在非常有希望的方式中，也可将本发明的化合物与生物治疗剂组 合，所述生物治疗剂例如抗体(如阿瓦斯汀、美罗华、爱必妥、赫赛汀) 和重组蛋白。 本发明的化合物与其它直接针对血管的治疗剂(例如阿瓦斯汀、阿昔 替尼、瑞戈非尼、Recentin、索拉非尼或舒尼替尼)组合也可获得积极效 果。由于其有利的副作用性质，与蛋白酶体抑制剂和mTOR的抑制剂以 及抗激素药和甾体代谢酶抑制剂组合是特别适合的。 本发明的化合物与P-TEFb或CDK9抑制剂的组合也是特别优选的。 此外，本发明的化合物还可以与放射治疗和/或外科介入联用。 在本说明书中： ACN 乙腈 CDCl3 氘代氯仿 CHAPS 3-{二甲基[3-(4-{5，9，16-三羟基-2，15-二甲基四环 -[8.7.0.02.7.011.15]十七烷-14-基}戊酰氨基)丙基]氨鎓基(azaniumyl)}丙烷 -1-磺酸酯 DEA 二乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 DMSO 二甲基亚砜 EA 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 sat. 饱和的 HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓六 氟磷酸盐 HBTU O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲脲鎓六氟磷酸盐 HPLC 高压液相色谱 KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾 KOtBu 叔丁醇钾 LCMS 液质联用色谱 LDA 二异丙基氨基锂 LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 MeCl 二氯甲烷 MTBE 甲基叔丁基醚 PyBOB (苯并三唑-1-基)氧基三吡咯烷膦鎓六氟磷酸盐 RP-HPLC 反相高压液相色谱 RT 室温 sept 七重峰 T3P 2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷 2，4，6-三氧化物 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃。 制备本发明通式I的化合物 制备本发明通式I的化合物的一般性说明 在此部分示意图4、5、6、7a和7b中所示的本发明式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ii)的化合物可以通过如下所述的合成路线 来制备。这些式表示通式(I)的不同子集，其中R1、R2、R3和R4各自的 定义与对通式(I)的定义相同，除非在所述示意图的上下文中有不同说 明。 除了下文中讨论的合成顺序，也可以根据有机化学领域中本领域技 术人员的普通知识采用另外的合成路线来合成本发明的通式(I)的化合 物。以下示意图中所示的合成步骤的顺序是不受约束的，下文中所示的 不同示意图中的合成步骤可以任选地组合以形成新的顺序。此外，取代 基R1、R2、R3或R4的相互转换可以在所示合成阶段之前或之后实施。 这样的转换的实例是引入或消去保护基团、还原或氧化官能团、卤化、 金属化、金属催化的偶合反应、取代反应或本领域技术人员已知的其它 反应。此处中可以提出的具体实例是如在实验部分实施例48的合成中 所描述的那样，R1通过Suzuki偶合由溴转化为二甲基异噁唑基。 这些反应包括引入允许取代基进一步转化的官能团的转化。合适的 保护基团和用于引入和除去它们的方法对本领域技术人员而言是已知 的(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts：Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，Wiley 1999)。此外，可以以本领域技术人员已知 的方式组合两个或多个反应步骤而没有中间的处理过程(例如，所谓的 “一锅”反应)。 示意图1显示了来自式(II)的苯并氮杂二酮的式(IX)的中间体的合 成，其中R1如对通式(I)所定义。使用适于将内酰胺转化为硫代内酰胺 的试剂，例如劳氏试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷 -2，4-二硫化物，CAS#19172-47-5)，将这些化合物转化为式(III)的化合物 (例如US 5,696,111，1997，实施例9.A，步骤A)。这些化合物与其中R2如对通式(I)所定义并优选表示甲基的式(IV)的酰肼反应，伴随着三唑环 的形成以获得式(V)的三环中间体(Nature 2010，Vol 468，p1067ff，SI， p33-36；Filippakopoulos等人)。在此反应期间，羰基基团被临时转化为 酰腙，酰腙被酸性水解分解后可恢复为羰基基团。然后用本领域技术人 员已知的方法(参见，例如J.Org.Chem.58，(1993)，p.600-10，W. Okamura；Org.Lett.9，(2007)，p.517-20，A.de Meijere，Eur.J.Org.Chem. 8，(1998)，p.1521-34，K.Voigt等人)，通过与式(VI)的化合物(式(VI)中 LG表示离去基团，优选卤素，特别优选氟，并且RF表示全氟代C1-C6- 烷基基团，优选三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟乙基或1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟代 -正丁基)和合适的碱(例如六甲基二硅叠氮化锂)反应，将(V)中的羰 基转化为烯醇磺酸盐，以形成式(VII)的化合物。式(VII)通过Suzuki偶合 与式(VIII)的硼酸衍生物反应(式(VIII)中R4如对通式(I)所定义，并且 RB表示C1-C4-烷基，或者两个基团RB与它们所连接的氧原子一起形成 环状硼酸酯，优选频哪醇酯)。在该反应中，使用钯催化剂，例如Pd(O) 催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(O)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(O) [Pd2(dba)3]或Pd(II)催化剂，诸如二氯双(三苯基膦)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、 醋酸钯(II)与三苯基膦组合、或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 [Pd(dppf)Cl2]，并形成通式(IX)的中间体。很多式(VIII)的硼酸衍生物是 市售的或可由本领域技术人员已知的方法制备(作为综述，参见D.G. Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA， Weinheim，ISBN 3-527-30991-8，和其中引用的文献)。Suzuki偶合是本 领域技术人员已知的(例如参见，例如，Eur.J.Chem 13，2007，S.2410-20， H.-U.Reissig等人，Tetrahedron 52，(1996)，p.1529-42，A.Cleve等人)。 该反应优选在提高的温度下实施，例如在合适的溶剂(例如甲苯)的沸 点下实施。 示意图1：由式(II)的苯并氮杂二酮制备式(XI)的中间体。 作为起始物质使用的式(II)的苯并氮杂二酮在文献中是已知的(参 见，例如，Arch.Pharm.324，(1991)，pp.579-81，C.Kunick；Arch.Pharm. 335，(2002)，pp.311-317，K.Wiekig等人)，或可选地，它们还可由式(X) 的氨基苯甲酸酯制备，在式(X)中，R1如通式(I)中所定义，并且RE表示 C1-C6-烷基或苄基。示意图1中，化合物(X)在合适的碱(例如吡啶) 的存在下与式(XI)的丁二酸酯试剂反应以形成式(XII)的苯甲酰胺，在式 (XI)中，LG表示离去基团，例如卤素并优选氯，并且RE表示C1-C6- 烷基或苄基。式(XII)的苯甲酰胺可在DMSO和合适的碱(例如碱金属醇 盐，诸如叔丁醇钾)的存在下在迪克曼(Dieckmann)环化中被转化为 式(XIII)的烯醇酯；然后在DMSO中在升高的温度下脱羧基作用导致生 成式(II)的苯并氮杂二酮；还参见Arch.Pharm.324，(1991)，p.579-81，C. Kunick；Arch.Pharm.335，(2002)，p.311-317，K.Wiekig等人。 式(X)的氨基苯甲酸酯和式(XI)的丁二酸酯试剂是本领域技术人员 已知的并且在很多情况下是市售的。 示意图2：式(II)的苯并氮杂二酮的制备。 可选地，如示意图3中所示，式(IX)的中间体还可以由式(XIV)的苯 基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮制备，式(XIV)的化合物的制备例 如在US 5,484,917中和在J.Med.Chem.37，(1994)，p.3789ff，J.Lowe等 人中都有描述，在式(XIV)中，R1和R4如对通式(I)所定义，其在光源(例 如白炽灯)的存在下与溴反应(US4464300A1，1984，实施例5.f)。在该 反应中，伴随之后溴化氢的消去，式(XV)的化合物形成。如示意图1中 对于式(II)的化合物所示的那样，式(XV)的化合物与硫化试剂(例如劳 氏试剂)反应以获得式(XVI)的硫化内酰胺。最终，以类似于在示意图1 中将式(III)的化合物转化为式(V)那样所述的方法，将式(XVI)的硫化内 酰胺与式(IV)的酰肼在形成三唑环的同时转化为式(IX)的中间体(Nature 2010，Vol 468，p1067ff，SI，p33-36；Filippakopoulos等人)。然而，在这种 情况中，由于底物(XVI)中缺少羰基基团，可以省却如上所述的酰腙中 间体的酸性水解。 示意图3：由式(XIV)的苯并氮杂酮可选地制备式(XI)的中间体。 如在示意图4中说明的那样，式(IX)的中间体(其中R1、R2和R4如 对通式(I)所定义)可以进一步反应以获得本发明式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id) 的化合物，所有式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物表示通式(I)的子群。本 文中，可以使用本领域技术人员已知的方法(例如手性制备HPLC)在 不同阶段分离(R)对映异构体。为这目的，式(IX)的中间体在合适的碱(例 如二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、六甲基二硅叠氮化锂、六甲基二硅叠氮 化钠或氢化钠)的存在下与式(XVII)的乙酸衍生物(其中R8如对通式(I) 所定义，但不同于氢，并且其中LG表示离去基团，例如卤素，优选氯 或溴)反应以获得式(Ia)的酯。在化学上类似的体系中，已经描述了以 类似的方法引入含碳侧链，参见，例如，H.Tabata等人，Org.Lett.(2008)， 10，p.4871ff。可以通过本领域技术人员所熟知的方法(例如，通过用以 下物质碱性水解：例如碱金属氢氧化物水溶液，或通过用以下物质酸性 水解：例如在二氧六环中的氯化氢或三氟乙酸)将式(Ia)的所述酯转化 为羧酸(Ib)。只要通过氮原子连接至式(XIX)中所示的氢原子，在合适的 偶合试剂的存在下，通过与式(XVIII)的胺(其中R6和R7如对通式(I) 所定义)偶合，或与式(XIX)的环状胺(其中R9如对通式(I)所定义)偶 合，羧酸(Ib)可以转化为本发明式(Ic)和(Id)的羧酰胺。用于从羧酸和胺 获得羧酰胺的此类合成的偶合试剂和方法是本领域技术人员已知的。本 文中可以提出的实例包括在加入合适的碱的同时使用HATU、HBTU、 PyBOB或T3P。参考书籍例如“Compendium of Organic Synthetic Methods”，卷I-VI(Wiley Interscience)或“The Practice of Peptide Synthesis”，Bodansky(Springer Verlag)中以一般性描述了羧酸向它们的 酰胺的转化。 示意图4：由式(IX)的中间体合成本发明式(Ia)的酯、式(Ib)的羧酸 以及式(Ic)和(Id)的羧酰胺。 如在示意图5中所示，式(IX)的中间体(其中R1、R2和R4如对通 式(I)所定义)可以进一步反应以获得本发明式(Ie)的化合物，式(Ie)的化 合物表示通式(I)的子群。为此目的。式(IX)的化合物在合适的碱(例如 仲丁基锂或六甲基二硅叠氮化锂)的存在下和在0℃以下的温度下与式 (XX)的化合物(其中LG表示离去基团，例如卤素，优选氯或溴，并且 其中“R3环”表示在通式(I)中对R3所定义的环体系)反应(对于此方 法，还参见，例如，H.Tabata等人，Org.Lett.2008，10，p.4871ff.)。由 得到的外消旋产物，使用本领域技术人员已知的方法(例如手性制备 HPLC)可以获得(R)对映异构体(Ie)。式(XX)的化合物是本领域技术人 员已知的并且在很多情况下是市售的。任选地，离去基团LG可以使用 本领域技术人员熟知的方法由合适的前体(例如，通过在R3环上羟甲 基基团的卤代)形成。 示意图5：由式(IX)的中间体合成本发明式(Ie)的化合物。 示意图6说明了用于合成本发明式(If)的噁二唑衍生物的方法。为此 目的，在碱金属醇盐(例如甲醇钠)的存在下，将本发明式(Ia)的化合 物(其中R1、R2、R4和R8如对通式(I)所定义，只要R8不同于氢)与 式(XXI)的咪肟(其中R5a表示C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷 基、芳基、杂芳基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、芳基氧-C1-C3-烷基或芳 基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基)直接转化为本发明式(If)的化合物 (Tetrahedon Lett.47，(2006)，p.4271ff，W.Du等人)。还可以以外消旋的 形式使用式(Ia)的酯，并且可使用本领域技术人员已知的方法(例如手 性制备HPLC)由得到的外消旋产物获得(R)对映异构体(If)。简单的咪肟 通常是市售的。 示意图6：由本发明式(Ia)的化合物合成本发明式(If)的化合物。 本发明式(Ig)、(Ih)和(Ii)的化合物的进一步合成在示意图7a和7b中 示出。所使用的起始物质是本发明式(Ib)的羧酸或他们的外消旋体。在 这种情形中，可以使用本领域技术人员已知的方法(例如手性制备 HPLC)由得到的外消旋产物获得式(Ig)、(Ih)和(Ii)的分别的(R)对映异构 体。 为了合成本发明通式(Ig)的化合物，式(Ib)的羧酸(其中R1、R2和 R4如对通式(I)所定义)与式(XXII)的酰肼(其中R5b表示C1-C6-烷基、 C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷 基、芳基氧-C1-C3-烷基或芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基)在合适的酰胺 偶合剂(例如T3P或HATU)的存在下反应，以获得式(XXIII)的酰基酰 肼，所述式(XXIII)的酰基酰肼可以在合适的试剂(例如无机酰氯，诸如 磷酰氯POCl3)的存在下随后被环化以获得本发明的化合物(Org.Lett.7， (2005)，p.1039ff，J.Balsells等人)。式(XXIII)的酰基酰肼在合适的硫化试 剂(例如劳氏试剂或P4S10)的存在下可被进一步环化以获得本发明式(Ih) 的噻二唑衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.20，(2010)，p.5909ff，G.Le等 人)。 示意图7a：由式(Ib)的羧酸合成本发明式(Ig)和(Ih)的化合物。 如示意图7b中所示，以类似的方式，还可以将上述的羧酸(Ib)(其 中R1、R2和R4如对通式(I)所定义)与式(XXIV)的酰肼(其中R15如对 通式(I)所定义)转化形成本发明通式(Ii)的酰基酰肼衍生物。 示意图7b：由式(Ib)的羧酸合成本发明式(Ii)的酰基酰肼衍生物。 实施例 以下实施例描述了本发明化合物的制备，这些实施例并不限制本发 明。 以浓度g/l报告旋光度。多重NMR信号：s＝单峰，d＝双峰，t＝ 三重峰，q＝四重峰，qi＝五重峰，b＝宽信号，m＝多重峰。NMR信号： 以ppm表示位移。根据在光谱中显示的信号形式说明多重性，没有考虑 高阶NMR光谱效应。 IUPAC命名是在命名软件ACD Name batch(版本号12.01，来自 Advanced Chemical Development，Inc.)的辅助下建立的，如果需要，其 可被改写(例如改写为德语命名)。 实施例1 [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯的制备 实施例1A 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮的制备 将在1.77l四氯化碳中的8.1g 5-(4-氯苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并 氮杂-2-酮(US5484917)的溶液与5.3g溴混合并在500W白炽灯的辐 射下煮沸。10小时后，将该混合物完全浓缩，将其放入乙酸乙酯中并用 饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟。除去有机相，用盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥并浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度0％- 20％)。 产量：5.6g 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮。 1H NMR(400MHz，RT，CDCl3)：δ＝3.01(d，2H)，6.18(t，1H)，7.10-7.18(m，3H)，7.20(d，2H)， 7.33(d，2H)，7.38(dt，1H)，8.38(bs，1H). 实施例1B 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮的制备 将1.1g 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(实施例1A) 和0.99g 2，4-双[4-甲氧基苯基]-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物 (劳氏试剂)在27ml四氢呋喃中的溶液在沸腾下加热2小时。然后在减 压下除去溶剂，残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度0％- 20％)。 产量：1.1g 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝3.45(d，2H)，6.19(t，1H)，7.13-7.22(m，5H)，7.28-7.41(m， 3H)，9.74(bs，1H). 实施例1C 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 将1.1g 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮(实施例1B) 和342mg乙酰基肼在22ml 1-丁醇中的溶液在沸腾下搅拌36小时。然 后在减压下浓缩该混合物，残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲 醇梯度)。 产量：620mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.61(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.88(dd，1H)，6.35(dd，1H)， 7.13(d，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.37(dt，1H)，7.40(d，1H)，7.50(dt，1H). 实施例1D(实现实施例1C的可选途径) 2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮 将40g 3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(Arch.Pharm.324， (1991)，p.579-81，C.Kunick)和61.4g劳氏试剂在1.2l THF中的溶液在 70℃下搅拌2小时。将该混合物加入到2l 50％盐水中并用乙酸乙酯萃取 3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥， 并在减压下除去溶剂。将残余物放入约400ml二氯甲烷中。在此部分物 质不能形成溶液。将该部分滤出，用100ml煮沸的MTBE再次搅拌， 冷却后在抽吸的同时滤出。由此获得24g目标化合物的第一残余物。二 氯甲烷母液通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。由此获得另外6g 标题化合物。 产量：30g 2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝3.04-3.10(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，7.05(d，1H)，7.33(dt， 1H)，7.58(dt，1H)，8.01(dd，1H)，9.65(bs，1H). 实施例1E(实现实施例1C的可选途径) 1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮 将24g 2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮(实施例1D)和 27.9g乙酰基肼在670ml 1-丁醇中的溶液在60℃下初始搅拌1小时。 然后将该混合物加热至150℃并搅拌16小时。在减压下除去溶剂，并将 残余物放入670ml二氧六环中。加入32ml水，接着小心滴加103.8ml 浓盐酸。在室温下搅拌混合物16小时。滤出形成的沉淀，通过加入碳 酸钾将混合物调节至碱性pH。再次过滤混合物，残余物用乙酸乙酯洗 涤。分离合并的相，有机相在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂。残 余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：11.7g 1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.54(s，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，7.28(dd， 1H)，7.54(dt，1H)，7.71(dt，1H)，7.82(dd，1H). 实施例1F(实现实施例1C的可选途径) 1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4- 九氟丁烷-1-磺酸酯 在-70℃下在30分钟内将78.1ml六甲基二硅叠氮化锂溶液(1M甲 苯溶液)加入到11.7g 1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-6-酮(实施例1E)在500ml THF中的溶液中。该混合物在-70℃下进 一步搅拌45分钟。将23.6g九氟丁烷磺酰氟(CAS 375-72-4)逐滴加入其 中，搅拌该混合物16小时同时加热至室温。将该混合物加入到半饱和 的硫酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤 并在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化 (二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：26.5g 1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.52(s，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.81-3.92(m，2H)，6.36(dd， 1H)，7.43(dd，1H)，7.59(dt，1H)，7.65(dt，1H)，7.79(dd，1H). 实施例1C(可选途径) 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 在氩气气氛和95℃下搅拌26.5g 1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯(实施例1F)、 10.33g 4-氯苯基硼酸(CAS 1679-18-1)、4.31g氯化锂、10.77g碳酸钠和 5.87g四三苯基膦钯在830ml甲苯和207ml乙醇中的溶液3小时。将该 混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用盐水洗涤并在 硫酸钠上干燥，在减压下除去溶剂至体积为约200ml。使混合物静置过 夜。分离过滤出作为沉淀的所需目标化合物(8.0g)。进一步浓缩母液， 残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。由此获得另外3.5g 目标化合物。 产量：11.5g 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.62(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.89(dd，1H)，6.36(dd，1H)， 7.14(d，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.34-7.45(m，2H)，7.52(dt，1H). 实施例1G [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯的制备 在-78℃下，将0.32ml二异丙基氨基锂(2M在THF/庚烷/乙苯)的溶 液加入到在5ml THF中的180mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂(实施例1C)中。添加结束后，将该混合物在-78℃ 下搅拌另外90分钟。然后加入0.065ml溴代乙酸乙酯(CAS 105-36-2)， 并将该混合物逐步升温至室温过夜。将该混合物在稀盐酸(0.1M)和乙酸 乙酯之间分配，移除有机相，含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用 水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法 纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：100mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酸乙酯。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝1.30(t，(3H)，2.59(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.46(dd，1H)， 3.60-3.69(m，1H)，4.21(q，2H)，6.06(dd，1H)，7.04-7.18(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.34-7.44(m， 2H)，7.51(dt，1H). 实施例2 (-)-(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x30mm，乙醇/甲醇50∶50 (v/v)，30ml/min)将190mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯分离为对映异构体。 产量：22mg(-)-(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯。 旋光度：[α]D20＝-140.3°+/-0.12°(c＝10.3，CHCl3)。 实施例3 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 实施例3A [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸的制备 在室温下搅拌215mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸乙酯和0.6ml氢氧化钠水溶液(1M)在18 ml甲醇中的溶液18小时。在减压下完全浓缩该溶液，残余物通过 RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1％ 体积甲酸)梯度)纯化。 产量：200mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酸。 1H NMR(400MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.61(s，3H)，3.24(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.65-3.73(m，1H)， 6.08(d，1H)，7.13(d，2H)，7.25-7.33(m，5H)，7.37-7.46(m，2H)，7.52(d，1H). 实施例3B 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 在室温下搅拌200mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施例3A)、312mg HATU、0.3ml三 乙胺和158mg 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(2∶1)(CAS 174-78-7游 离碱形式)在10ml DMF中的溶液3小时。将该混合物在半浓缩的盐水 和乙酸乙酯之间分配，移除有机相，含水相用乙酸乙酯萃取两次。合并 的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过 色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：200mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮。 1H NMR(400MHz，RT，DMSO-d6)：δ＝2.50(s，3H)，2.82(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.43(q，1H)， 4.01(d，1H)，4.05(d，1H)，4.43(d，1H)，4.49(d，1H)，4.65-4.75(m，4H)，6.19(d，1H)，7.13-7.29 (m，3H)，7.41(d，2H)，7.47(dt，1H)，7.60(dt，1H)，7.7-3(d，1H）. 实施例4 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x30mm，乙醇/甲醇50∶50 (v/v)，30ml/min)将200mg的2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮分离为 对映异构体。 产量：50mg(-)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮 旋光度：[α]D20＝-151.2°+/-0.12°(c＝10.6，CHCl3)]。 实施例5 1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮的制备 在室温下搅拌200mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施例3A)、312mg HATU、0.3ml三乙 胺和53mg 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(Zerenex ZX-IP016134)在10 ml DMF中的溶液3小时。将该混合物在半浓缩盐水和乙酸乙酯之间分 配，移除有机相，含水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗 涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二 氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：210mg 1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮。 1H NMR(400 MHz，RT，CDCl3)：δ＝1.40-1.63(m，1H)，1.70-2.02(m，3H)，2.59(s，3H)，3.12(dd， 1H)，3.41(dd，1H)，3.78(dt，1H)，4.47(t，1H)，4.68(t，1H)，6.03(d，1H)，7.13(d，2H)，7.21-7.3) (m，3H)，7.31-7.42(m，2H)，7.48(dt，1H). 实施例6 (-)-1(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x30mm，乙醇/甲醇50∶50 (v/v)，30ml/min)将210mg的1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[6-(4-氯苯 基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮分离为对映 异构体。 产量：50mg(-)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮。 旋光度：[α]D20＝-120.2°+/-0.14°(c＝9.8，CHCl3)。 实施例7 [6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯的制备 实施例7A 5-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮 将8.1g 5-(3-氯苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(J.Med Chem.37，(1994)，p.3789ff，J.A.Lowe等人)在1.77 1四氯化碳中的溶 液与5.3g溴混合并在500W白炽灯辐射下煮沸。10小时后，该混合物 被完全浓缩，放入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟。将 有机相移除，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。残余物通过色谱法 纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度0％-20％)。 产量：由此获得5.6g 5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮。 1H NMR(400MHz，RT，CDCl3)：δ＝3.01(d，2H)，6.20(t，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.27-7.28(m， 1H)，7.30-7.44m，3H)，7.87(bs，1H). 实施例7B 5-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮的制备 将730mg 5-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(实施例7A) 和657mg 2，4-双[4-甲氧基苯基]-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化 物(劳氏试剂)在18.1ml四氢呋喃中的溶液在煮沸下加热2小时。然后 在减压下除去溶剂，残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度 0％-20％)。 产量：670mg 5-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝3.46(d，2H)，6.22(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.16-7.26(m，4H)， 7.28-7.42(m，3H)，9.64(bs，1H). 实施例7C 6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 将670mg 5-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-1-苯并氮杂-2-硫酮(实施例 7B)和208mg乙酰基肼在13.4ml 1-丁醇中的溶液在煮沸下搅拌36小 时。然后在减压下浓缩该混合物，残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲 烷/甲醇梯度)。 产量：440mg 6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.61(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.89(dd，1H)，6.37(dd，1H)， 7.08(dd，1H)，7.18(bs，1H)，7.22-7.33(m，3H)，7.34-7.44(m，2H)，7.51(dt，1H). 实施例7D [6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸乙酯的制备 在-78℃下，将0.79ml二异丙基氨基锂(2M在THF/庚烷/乙苯中) 的溶液加入到440mg 6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂(实施例7C)在22ml THF中的溶液中。添加完成后，在-78 ℃下搅拌该混合物另外90分钟。然后加入0.16ml溴代乙酸乙酯，将该 混合物逐渐升温至室温过夜。将该混合物在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯 之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用 水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法 纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：220mg[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酸乙酯。 1H NMR(300MHz，RT，(DCl3)：δ＝1.30(t，3H)，2.60(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.46(dd，1H)，3.65 (dt，1H)，4.21(q，2H)，6.07(d，1H)，7.06(d，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.35-7.44(m，2H)，7.52(dt， 1H). 实施例8 [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙 酸叔丁酯的制备 在-78℃下，将0.36ml二异丙基氨基锂(2M在THF/庚烷/乙苯中) 的溶液加入到200mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂(实施例1C)在10ml THF中的溶液中。添加完成后，在-78 ℃下搅拌该混合物另外90分钟。然后加入0.095ml溴代乙酸叔丁酯， 将该混合物逐渐升温至室温过夜。将该混合物在饱和氯化铵溶液和乙酸 乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机 相用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色 谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酸叔丁酯。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝1.48(s，9H)，2.59(s，3H)，3.09(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.59 (dt，1H)，6.04(d，1H），7.24-7.32(m，3H)，7.37(dt，1H)，7.40(dd，1H)，7.50(dt，1H). 实施例9 (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x30mm，乙醇/甲醇50∶50 (v/v)，30ml/min)将210mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯分离为对映异构体。 产量：33mg(-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯。 旋光度：[α]D20＝-109.1°+/-0.14°(c＝10.0，CHCl3)。 实施例10 2-[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 将215mg[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸乙酯(实施例7)和0.6ml氢氧化钠水溶液(1M)36ml THF 中的溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液在减压下完全浓缩。由此获 得199mg[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酸。将上述化合物溶解在10ml DMF中并与310mg HATU、0.3ml 三乙胺和157mg 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(2∶1)混合，并在室温 下搅拌3小时。将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有 机相移除，含水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在 硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷 /甲醇梯度)。 产量：190mg 2-[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮。 1H NMR(400MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.59(s，3H)，2.78(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.75(dt，1H)，4.18 (bs，2H)，4.42(d，1H)，4.74-4.89(m，5H)，6.01(d，1H)，7.06(d，1H)，7.18(bs，1H)，7.21-7.31(m， 3H)，7.34-7.42(m，2H)，7.50(dt，1H). 实施例11 (-)-2-[(4R)-6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，甲醇/乙醇1∶1(v/v)+ 0.1％DEA，15ml/min)将190mg 2-[6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮分离 为对映异构体。 产量：70mg(-)-2-[(4R)-6-(3-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-129.9°+/-0.14°(c＝9.8，CHCl3)。 实施例12 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-乙基乙酰胺的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和0.165ml乙 胺在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物在半浓缩的 盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取两 次。合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残 余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：80mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺。 1H NMR(400MHz，RT，CDCl3)：δ＝1.18(t.3H)，2.65(s，3H)，2.98(dd，1H)，3.22-3.43(m，3H)， 3.72(dt，1H)，6.07(d，1H)，6.84(bs，1H)，7.15(d，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.39-7.47(m，2H)，7.55 (dt，1H). 实施例13 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-乙基乙酰胺的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，己烷/乙醇75∶25 (v/v))将80mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]-N-乙基乙酰胺分离为对映异构体。 产量：31mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺。 旋光度：[α]D20＝-153.6°+/-0.13°(c＝10.6，CHCl3)。 实施例14 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]-苯并氮杂-4- 基]-1-(吗啉-4-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)，171mg HATU，0.17ml三乙胺和0.03ml吗啉 在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物在半浓缩的盐 水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。残余物通 过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：85mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3)：δ＝2.59(s，3H)，3.11(dd，1H)，3.52(dd，1H)，3.58-3.84(m，9H)， 6.02(d，1H)，7.13(d，2H)，2.25-7.31(m，3H(-CDCl3))，7.33-7.42(m，2H)，7.49(dt，1H). 实施例15 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak ID 5μm 250x20mm，甲醇/乙醇1∶1(v/v)) 将85mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮分离为对映异构体。 产量：35mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-102.5°+/-0.13°(c＝10.9，甲醇)。 实施例16 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和37mg 3-氟 氮杂环丁烷盐酸盐(CAS 617718-46-4)在3ml DMF中的溶液在室温下 搅拌14小时。将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有 机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯 甲烷/甲醇梯度)。 产量：80mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮。 1H NMR(300MHz，RT，CDCl3，光谱包括非对映异位质子的信号)：δ＝2.59+ 2.59(2s，3H)，2.79+2.88(2dd，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.04-4.23(m，1H)， 4.24-4.70(2H)，4.89-5.05(m，1/2H)，5.35(dm，1H)，6.00+6.03(2d，1H)，7.12(d，2H)，7.22-7.32 (m+CDCl3，3H)，7.33-7.42(m，2H)，7.49(dt，1H). 实施例17 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak ID 5μm 250x20mm，甲醇/乙醇1∶1(v/v)， 22ml/min)将80mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮分离为对映异构体。 产量：25mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-87.8°+/-0.21°(c＝10.0，甲醇)。 实施例18 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和48.7mg 1，1- 二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(CAS 1352546-75-8游离碱形 式)在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将混合物在半浓缩的 盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取两 次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。 残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：90mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮。 1H NMR(300MHz，RT，DMSO-d6.特征信号)：δ＝2.83-2.99(m，1H)，3.04-3.18(m， 1H)，3.46(q，1H)，4.08-4.19(m，3H)，4.24(t，1H)，4.60(dd，1H)，4.73(t，1H)，6.22(d，1H)，7.17- 7.26(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(t，1H)，7.60(dt，1H)，7.75(dd，1H). 实施例19 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇(v/v)+ 0.2％DEA 60∶40，80ml/min，150bar，40℃)将90mg 2-[6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂 -6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮分离为对映异构体。 产量：32mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基) 乙酮。 旋光度：[α]D20＝-85.7°+/-0.13°(c＝10.4，甲醇)。 实施例20 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和49mg 5-氨 基吲哚-2-酮在2ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物在 半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙 酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压 下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：95mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.62(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.46(s，2H)，3.49(dd，1H)，3.67-3.77 (m，1H)，6.08(d，1H)，6.74(d，1H)，7.12(d，2H)，7.23-7.39(m，4H+CDCD2)，7.41(d，2H)，7.48- 7.57(m，2H)，7.74(bs，1H)，9.63(bs，1H). 实施例21 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇(v/v)+ 0.2％DEA 60∶40，80ml/min，150bar，40℃)将90mg 2-[6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基)乙酰胺分离为对映异构体。 产量：30mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺。 旋光度：[α]D20＝-128.3°+/-0.18°(c＝10.0，甲醇)。 实施例22 3-{[(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和53mg降托 品酮盐酸盐(CAS 25602-68-0)在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小 时。将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除， 将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲 醇梯度)。 产量：95mg 3-{[(6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酰基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮。 1H NMR(300MHz，CDCl3，光谱包括非对映异位质子的信号）：δ＝1.66-1.78(m，1H)， 1.80-1.91(m，2H)，2.02-2.16(m，1H)，2.32-2.49(m，2H)，2.59-2.70(m+s，4H)，2.73-2.84(m，1H)， 2.99+3.07(2dd，1H)，3.45+3.61(2dd，1H)，3.85(q，1H)，3.89-3.98(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)， 4.35-4.45(m，1H)，6.04+6.05(2d，1H)，7.13(d，2H)，7.25-7.33(m，3H+CDCl3)，7.36-7.44(m， 2H)，7.51(dt，1H). 实施例23 (-)-3-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，乙醇/甲醇(v/v) 50∶50，20ml/min，RT℃)将90mg 3-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮分离为 对映异构体。 产量：38mg(-)-3-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮。 旋光度：[α]D20＝-98.7°+/-0.09°(c＝10.0，甲醇)。 实施例24 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和61.4mg 3- 苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。 将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含 水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干 燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯 度)。 产量：100mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；2.99(ddd，1H)， 3.14(ddd，1H)，3.48(dq，1H)，3.80(dt，1H)，4.23-4.33(m，2H)，4.77(ddd，1H)，5.04-5.13(m，1H)， 6.21(d，1H)，6.88(d，2H)，7.0(t，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.33(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.47(t，1H)， 7.60(t，1H)，7.75(d，1H). 实施例25 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IB 5μm 250x20mm，CO2/甲醇(v/v) 70∶30，150bar，80ml/min，40℃)将95mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基) 乙酮分离为对映异构体。 产量：39mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-100.7°+/-0.14°(c＝10.0，甲醇)。 实施例26 1-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基] 乙酰基}吡咯烷-3-酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和40.2mg吡 咯烷-3-酮盐酸盐在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将该混合 物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用乙 酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在 减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：60mg 1-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮。 1H NMR(300 MHz，CDCl3，包括非对映异位质子的信号）：δ＝2.61-2.62(2s，3H)， 2.61-2.62(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，3.00-3.07(2dd，1H)，3.46-3.62(2dd，1H)，3.86(q，1H)， 3.90-3.98(m，2H)，4.01-4.11(m，1H)，4.36-4.47(m，1H)，6.05-6.06(2d，1H)，7.14(d，2H)，7.26- 7.33(m，3H)，7.37-7.45(m，2H)，7.52(dt，1H). 实施例27 (-)-1-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IB 5μm 250x20mm，CO2/乙醇(v/v) 70∶30，150bar，60ml/min，40℃)将60mg 1-{[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮分离为 对映异构体。 产量：19mg(-)-1-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}吡咯烷-3-酮。 旋光度：[α]D20＝-82.9°+/-0.29°(c＝10.0，甲醇)。 实施例28 1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和46.1mg 8- 氮杂螺[4.5]癸烷(CAS 176-64-7)在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌 14小时。将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移 除，将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫 酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷 /甲醇梯度)。 产量：55mg 1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮。 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(t，2H），1.42-1.47(m，4H)，1.49(q，2H)，1.58-1.62(m， 4H)，3.08(dd，1H)，3.38-3.47(m，3H)，3.23-3.55(m，3H)，6.20(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.22(d，2H)， 7.41(d，2H)，7.47(dt，1H)，7.60(dt，1H)，7.75(dd，1H). 1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.43-1.56(m，6H)，1.61-1.72(m，6H)，2.61(s，3H)，3.20(dd，1H)， 3.48(dd，1H)，3.36-3.65(m，4H)，3.73-3.83(m，1H)，6.04(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25-7.33(m， 3H-CHCl3)，7.34-7.43(m，2H），7.49(dt，1H）。 实施例29 (-)-1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇(v/v) 60∶40，150bar，60ml/min，40℃)将55mg 1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8- 基)-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基] 乙酮分离为对映异构体。 产量：32mg(-)-1-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲 基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酮。 旋光度：[α]D20＝-97.3°+/-0.16°(c＝10.0，甲醇)。 实施例30 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和40.1mg 1，1- 二氧化-1，3-噻唑烷在3ml DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。将该混 合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之间分配，将有机相移除，将含水相用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并 在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：65mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮。 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6，包括非对映异位质子的信号，选定的信号)：δ＝ 约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)：3.1-3.24(m，1H)，3.45(t，1H)，3.53(dd，1H)，3.60(t， 1H)，3.75-3.95(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.43-4.55(m，1H)，4.89(s，1H)，6.18-6.22(2d，1H)， 7.18-7.27(m，3H)，7.42(d，1H)，7.48(dt，1H)，7.61(dt，1H)，7.76(dd，1H). 实施例31 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/甲醇(v/v) 60∶40，150bar，80ml/min，40℃)将65mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷 -3-基)乙酮分离为对映异构体。 产量：23mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-97.8°+/-0.20°(c＝10.0，甲醇)。 实施例32 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛3-基)乙酮的制备 将110mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]乙酸(实施例3A)、171mg HATU、0.17ml三乙胺和49.5mg 8- 氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(CAS 54745-74-3)在3ml DMF中的 溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物在半浓缩的盐水和乙酸乙酯之 间分配，将有机相移除，将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机 相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过色谱法 纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：95mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮。 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)，选定的信号)：δ＝1.46-1.60(m，1H），1.73-2.03 2m，3H)，约 2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；2.72-2.85(m，1H)，2.88-3.00(m，1/2H)，3.14-3.41 (m+水)：3.43(t，1/2H)，3.52-3.59(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.28-3.39(m，2H)， 6.17-6.24(m，1H)，7.17-7.26(m，3H)，7.38-7.46(m，2H)，7.47(dt，1H)，7.60(dt，1H)，7.75(bd，1H). 实施例33 (-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮的制备 通过手性HPLC(Chiralpak ID 5μm 250x20mm，CO2/乙醇(v/v) 60∶40，150bar，80ml/min，40℃)将65mg 2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)乙酮分离为对映异构体。 产量：33mg(-)-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-1-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮。 旋光度：[α]D20＝-93.9°+/-0.10°(c＝10.0，甲醇)。 实施例34 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 在室温下搅拌在0.46ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的108mg乙酰胺肟 (CAS 22059-22-9)直至形成均匀的溶液。向该溶液中加入130mg[6-(4- 氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁基 酯(实施例8)在0.46ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，并逐步加入63mg 甲醇钠。在70℃下将该混合物搅拌3小时。将该混合物加入水中，并用 乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并 在减压下完全浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。 产量：36mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.29(s，3H)，约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽）： 3.69-3.77(m，2H)，3.86(dd，1H)，6.35(d，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.43(d，2H)，7.49(dt，1H)，7.62 (dt，1H)，7.79(d，1H). 实施例35 (-)-6-[(4R)-4-氯苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇(v/v) 75∶25，150bar，80ml/min，40℃)将27mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(3- 甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂分离 为对映异构体。 产量：4mg(-)-6-[(4R)-4-氯苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 旋光度：[α]D20＝-141.7°(c＝10.0，甲醇)。 实施例36 (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 在室温下搅拌在0.53ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的344mg 2-甲基丙基 咪肟(CAS 35613-84-4)，直到形成均匀溶液。向该溶液中加入150mg [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔 丁酯(实施例8)在0.53ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，并逐步加入73 mg甲醇钠。在70℃搅拌该混合物3小时。再加入73mg甲醇钠，并在 90℃搅拌该混合物10小时。将该混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取 三次。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，并在减压下完全浓 缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。获得74mg外消 旋体，通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇+0.4 ％二乙胺(v/v)78∶22，150bar，80ml/min，40℃)将其分离为对映异构 体。 产量：6mg(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二 唑-5-基]甲基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6，一些非对映异位信号集)：δ＝1.22和1.24(2d，6H)， 约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；3.02(sept，1H)，3.70-3.89(m，3H)，6.33(d，1H)， 7.19-7.27(m，3H)，7.43(d，2H)，7.49(dt，1H)，7.62(dt，1H)，7.78(d，1H). 旋光度：[α]D20＝-48.0°(c＝10.0，甲醇)。 实施例37 (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 室温下搅拌在0.53ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的338mg N＇-羟基环丙 甲脒(CAS 51285-13-3)，直到形成均匀溶液。向该溶液中加入150mg [6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔 丁酯(实施例8)在0.53ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，并逐步加入73 mg甲醇钠。在70℃搅拌该混合物3小时。再加入73mg甲醇钠，并在 90℃搅拌该混合物3小时。将该混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取三 次。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，并在减压下完全浓缩。 通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。获得66mg外消旋 体，通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇+0.2％ 二乙胺(v/v)75∶25，150bar，80ml/min，40℃)将其分离为对映异构体。 产量：11mg(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-4-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基) 甲基]-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ＝0.80-0.87(m，2H)，0.99-1.07(m，2H)，2.02-2.1(m，1H)， 约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；3.65-3.87(m，3H)，6.32(d，1H)，7.19-7.26(m，3H)， 7.43(d，2H)，7.48(dt，1H)，7.62(dt.1H)，7.78(d，1H). 旋光度：[α]D20＝-75.9°(c＝10.0，甲醇)。 实施例38 (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 在90℃下搅拌150mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施例3A)、57mg乙酰基肼、0.27ml 三乙胺和1.24g 1-丙烷膦酸环状酐(T3P，CAS 68957-94-8)在1.2ml乙 酸乙酯中的溶液4小时。将该混合物加入盐水中，并用乙酸乙酯萃取三 次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，并在减压下完全浓缩。将残余物溶 解于1ml乙腈当中，并在冰浴冷却的同时加入0.06ml磷酰氯。加热该 混合物至80℃，并搅拌3小时。将混合物加入盐水中，并用乙酸乙酯萃 取三次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，并在减压下除去溶剂。通过硅 胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。获得32mg外消旋体，通过 手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/2-丙醇+0.2％二乙胺 (v/v)75∶25，150bar，80ml/min，40℃)将其分离为对映异构体。 产量：10mg(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2- 基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ＝2.47(s，3H)，约2.56(s，3H，信号被DMSO屏蔽)； 3.65-3.80(m，3H)，6.32(d，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.42（d，2H)，7.49(d，1H)，7.62(dt，1H)，7.77 (d，1H). 旋光度：[α]D20＝-95.7°(c＝10.0，甲醇)。 碳原子C4的绝对立体化学通过X-射线结构分析确认为(R)构型。 实施例39 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 -70℃下，缓慢地将36ml六甲基二硅叠氮化锂溶液(在甲苯中1M) 加入到10.1g 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例1C)在11THF中的溶液中。-70℃下搅拌该混合物90分钟，然 后逐滴加入4.35g 2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(CAS 3914-42-9)在 15ml THF中的溶液。在升温至RT的同时，搅拌该混合物16小时。将 该混合物加入到饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有 机相用50％盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥，然后在减压下除去溶剂。通 过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。 产量：9.2g 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.47(s，3H)，约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)； 3.65-3.80(m，3H)，6.32(d，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.42(d，2H)，7.49(dt，1H)，7.62(dt，1H)，7.77 (d，1H). 实施例40 N′-乙酰基-2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酰肼的制备 室温下搅拌1g[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂-4-基]乙酸(实施例3A)、148mg HATU、1.5ml三乙胺和212mg 乙酰基肼在14ml DMF中的溶液14小时。将该混合物加入到饱和碳酸 氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，在硫 酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度) 纯化残余物。通过手性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250x20mm，CO2/乙醇 +0.4％二乙胺(v/v)60∶40，150bar，80ml/min，40℃)将得到的标题化 合物外消旋体(210mg)分离为对映异构体。 产量：20mg N′-乙酰基-2-[(4R)_6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰肼。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.86(s，3H)，约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)； 3.02(d，2H)，3.45(q，1H)，6.22(d，1H)，7.19(dd，1H)，2.28(d，2H)，7.40(d，2H)，7.46(dt， 1H)，7.59(dt，1H)，7.73(dd，1H)，9.79(bs，1H)，10.03(bs，1H). 实施例41 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 65℃下搅拌50mg N′-乙酰基-2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰肼(实施例40，外消旋体)和45mg劳 氏试剂在2ml THF中的溶液2小时。将该混合物加入到氢氧化钠水溶液 (1N)中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，并在硫酸 钠上干燥，在减压下完全除去溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯 度)纯化残余物。 产量：40mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；2.67(s，3H)， 3.65(dd，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd，1H)，6.29(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(dt， 1H)，7.61(dt，1H)，7.76(dd，1H). 实施例42 (+)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x20mm，乙腈/乙醇90∶10，31 ml/min，RT)将80mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基) 甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂分离为对映异构体。 产量：30mg(+)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑 -2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；2.67(s，3H)， 3.65(dd，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd，1H)，6.29(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(dt， 1H)，7.61(dt，1H)，7.76(dd，1H). 旋光度：[α]D20＝+105.3°(c＝10.0，甲醇)。 实施例43 6-(4-氯苯基)-4-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 实施例43A N′-{2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酰基}环丙甲酰肼的制备 室温下搅拌50mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酸(实施例3A)、23mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐、18mg 1-羟基-1H-苯并三唑水合物和12mg环丙甲酰 肼(CAS 6952-93-8)在0.6ml THF中的溶液14小时。将混合物加入到饱 和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇 梯度)纯化残余物。得到29mg N′-{2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}环丙甲酰肼。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.67-0.79(m，4H)，1.56-1.68(m，1H)，约2.50(s，3H， 信号被DMSO屏蔽)；2.97-3.06(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，6.22(d，1H)，7.19(d，1H)，7.26 (d，2H)，7.40(d，2H)，7.46(t，1H)，7.60(t，1H)，7.73(d，1H)，10.02(s，1H)，10.04(s，1H). 实施例43B 6-(4-氯苯基)-4-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 在冰浴冷却下，将0.028ml磷酰氯加入到24mg N′-{2-[6-(4-氯苯 基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}环丙甲酰 肼(实施例43A)在0.25ml乙腈的溶液中。将反应加热至95℃，并搅拌 3小时。将混合物加入到盐水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机 相在硫酸钠上干燥，并在减压下移除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/ 甲醇梯度)纯化残余物。 产量：13mg 6-(4-氯苯基)-4-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.94-1.00(m，2H)，1.07-1.16(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)， 约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；3.56-3.76(m，3H)，6.32(d，2H)，7.19-7.27(m，3H)， 7.43(d，2H)，7.48(dt，1H)，7.62(dt，1H)，7.77(dd，1H). 实施例44 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 类似于实施例39的制备方法，280mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例1C)和169mg 3-[5-(氯甲基)-1，3，4- 噁二唑-2-基]吡啶(CAS 677347-79-4)得到145mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂。 产量：145mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2- 基]甲基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.52(s，3H)，3.75-3.98(m，3H)，6.41(d，1H)，7.20-7.30(m， 3H)，7.43(d，2H)，7.49(dt，1H)，7.57-7.69(m，2H)，7.79(dd，1H)，8.36(dt，1H)，8.80(dd，1H)， 9.16(dd，1H). 实施例45 (-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲 基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x20mm，乙腈/乙醇90∶10， 50ml/min，RT)将145mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]甲基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂分离为对映异构 体。 产量：46mg(-)-(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]甲基}-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.52(s，3H)，3.75-3.98(m，3H)，6.41(d，1H)，7.20-7.30(m， 3H)，7.43(d，2H)，7.49(dt，1H)，7.57-7.69(m，2H)，7.79(dd，1H)，8.36(dt，1H)，8.80(dd，1H)， 9.16(dd，1H). 旋光度：[α]D20＝-152.1°(c＝8.0，甲醇)。 实施例46 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 以类似于实施例39的制备方法，150mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例1C)和61mg 3-(氯甲 基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(CAS 1192-80-9)得到12mg 6-(4-氯苯基)-1-甲 基-4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂。 产量：12mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝约2.50(s，3H，信号被DMSO屏蔽)；2.55(s，3H)， 3.51(dd，1H)，3.57-3.69(m，2H)，6.27(d，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(dt，1H)，7.61 (dt，1H)，7.77(dd，1H). 实施例47 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 实施例47A 7-甲氧基-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮的制备 以类似于2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮的制备方法 (实施例1D)，50g 7-甲氧基-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(Arch. Pharm.2002，335，p.311-17，K.Wieking等人)和72.9g劳氏试剂得到 40.9g 7-甲氧基-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮。 产量：40.9g 7-甲氧基-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5- 酮。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.91-2.98(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，3.80(s，3H)，7.20-7.29 (m，3H)，11.98(bs，1H). 实施例47B 8-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6- 酮的制备 以类似于1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6- 酮的制备方法(实施例1E)，20g 7-甲氧基-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1- 苯并氮杂-5-酮和20.1g乙酰基肼得到5.8g 8-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢 -6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮。 产量：5.8g 8-甲氧基-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-6-酮。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.50(s，3H)，2.99-3.07(m，2H)，3.17-3.25(m，2H)，3.89(s，3H)， 7.19(bs，2H)，7.26(bs，1H). 实施例47C 8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯的制备 以类似于1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯的制备方法(实施例1F)，2g 8-甲氧基 -1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮和1.96g九 氟丁烷磺酰氟得到140mg 8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯。 产量：140mg 8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 -6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.63(s，3H)，3.04-3.13(m，1H)，3.85-3.96(m+s，4H)，6.32-6.39 (m，1H)，7.16(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.35(d，1H). 实施例47D 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 的制备 以类似于6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 的制备方法(实施例1C，可选途径)的制备方法，125mg 8-甲氧基-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟 丁烷-1-磺酸酯(实施例47C)和46mg 4-氯苯基硼酸得到标题化合物。 产量：60mg 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，CDCl2)：δ＝2.59(s，3H)，3.04(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.87(dd，1H)，6.34(dd， 1H)，6.70(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.16(d，2H)，7.30(d，2H)，7.33(d，1H). 实施例47E 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 以类似于实施例39的制备方法，50mg 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲 基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例47D)和19mg 3-(氯甲 基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(CAS 3914-42-9)得到6mg 6-(4-氯苯基)-8-甲氧 基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂。 产量：6mg 6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2- 基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝约2.50(2s，6H，信号被DMSO屏蔽)；3.61-3.80 (mrs，6H)，6.31(d，1H)，6.64(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.42(d，2H)，7.72(d，1H). 实施例48 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4- 噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 实施例48A 7-溴-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮的制备 60℃下在471ml四氢呋喃中一起搅拌23.1g 7-溴-3，4-二氢-1H-1-苯 并氮杂-2，5-二酮(CAS 137046-58-3)和27.2g劳氏试剂(CAS 19172-47-5)1h。浓缩该混合物，用甲醇磨碎残余物，并使用抽滤滤出产 物。减压下40℃干燥，得到18.7g。 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝2.93-2.98(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，7.27(d，1H)，7.80 (dd，1H)，7.86(d，1H). 实施例48B N′-(8-溴-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6- 亚基)乙酰肼的制备 60℃下在1-丁醇中搅拌15.3g 7-溴-2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯 并氮杂-5-酮和12.6g乙酰基肼(CAS#1068-57-1)1h，并在125℃下搅 拌16h。浓缩该混合物，并直接进一步反应。这得到30.2g粗产物。 实施例48C 8-溴-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮的 制备 室温下在93ml二氧六环和4ml水中搅拌6.04g粗N′-(8-溴-1-甲基 -4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-亚基)乙酰肼粗产物和 14.4ml浓盐酸过夜。抽滤滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。用碳酸氢钠溶 液调节滤出液至pH 8。用乙酸乙酯和乙酸乙酯/乙醇99/1萃取水相。萃 取物在硫酸钠上干燥并浓缩。应用MeCl/EtOH 100/0 90/10，通过在50 g硅胶上的柱色谱法纯化产物。这得到2.82g产物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.42(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，7.59(d， 1H)，7.80(d，1H)，7.96(dd，1H). 实施例48D 8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮的制备 将73ml水和300ml二氧六环加入到7.5g 8-溴-1-甲基-4，5-二氢 -6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮、5.0g 3，5-二甲基异噁唑-4- 硼酸(CAS 16114-47-9)、2.1g[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与 二氯甲烷的络合物(CAS 95464-05-4)和5.0g碳酸氢钠。用超声对混 合物脱气，氩气下80℃搅拌1h，然后浓缩。加入100ml饱和碳酸氢钠 溶液至残余物中，并用二氯甲烷萃取混合物。萃取物在硫酸钠上干燥并 浓缩。这得到10g粗产物，通过在340g硅胶上的柱色谱法，应用 MeCl/EtOH 100/0 90/10纯化该粗产物。这得到7.85g产物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.34(s，3H)，2.49(s，3H)，2.59(s，3H)，3.07-3.14(m，2H)，3.26- 3.35(m，2H)，7.38(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.72(d，1H). 实施例48E 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂的制备 1)将1.16g 8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮悬浮于145ml THF中，加入18.8ml 1.0 M 4-氯苯基溴化镁溶液。氮气下60℃搅拌混合物17h，并在70℃下搅 拌18h，然后浓缩至约其50％体积。往残余物中加入冰和1N HCl(pH 1.5)，并用250ml二氯甲烷/异丙醇(4∶1)萃取混合物。萃取物用30ml 水洗涤，并浓缩。这得到2.97g。 2)将134ml甲苯和1.94g对甲苯磺酸加入到1.58g残余物中，110 ℃下搅拌混合物2h。用碳酸氢钠溶液洗涤该溶液，并用乙酸乙酯萃取 水相。合并有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。在100g硅胶上应用 MeCl/EtOH 100/0 95/5用色谱法纯化残余物。得到190mg产物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.20(s，3H)，2.34(s，3H)，2.66(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.94(dd， 1H)，6.42(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.17(d，2H)，7.32(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.50(d，1H). 实施例48F 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4- 噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 首先将75mg 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂加入到5.7ml THF中。使该溶液 冷却至-60℃，然后在氩气下缓慢地加入0.40ml 1.4M仲丁基锂溶液(逐 滴加入的时间为1分钟)。黑暗中在-67- -60℃再搅拌该溶液1h。在-65 ℃逐滴加入在1.3ml THF中的74mg 2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑 (CAS 3914-42-9)。移除冷却浴，室温下搅拌该混合物过夜，并加入3ml 氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取混合物三次。萃取物在硫酸钠上干燥并浓 缩。得到110mg粗产物，通过10g硅胶上的柱色谱法应用MeCl/EtOH 100/0 95/5纯化该粗产物。这得到16mg产物，并通过RP-HPLC(柱： X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1％体积的甲酸)梯 度，流速50ml/min，RT)纯化。这得到2.4mg 6-(4-氯苯基)-8-(3，5-二甲 基-1，2-噁唑-4-基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.21(s，3H)，2.36(s，3H)，2.56(s，3H)，2.66(s，3H)，3.64-3.77 (m，1H)，3.86-3.99(m，2H)，6.19(d，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.31(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.52(d， 1H). 实施例49 [6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯的制备 实施例49A 2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯的制 备 RT下，将25.8g乙基琥珀酰氯逐滴缓慢地加入到23.6g 2-氨基 -5-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(CAS 220107-20-0)在7.6ml吡啶和450ml THF中的溶液中。RT下搅拌该混合物16小时。将该混合物加入到水中， 并用乙酸乙酯萃取。有机相用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 并在硫酸钠上干燥，然后在减压下移除溶剂。 产量：25.7g 2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-5-(三氟甲氧基)苯甲 酸乙酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.27(t，3H)，1.44(t，3H)，2.71-2.81(m，4H)，4.17(q，1H)，4.42(q， 2H)，7.39(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.77(d，1H)，11.15(bs，1H). 实施例49B 5-羟基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-1-苯并氮杂-4-甲酸乙 酯的制备 RT下，将35.8g 2-[(4-乙氧基-4-氧代丁酰基)氨基]-5-(三氟甲氧基) 苯甲酸乙酯(实施例49A)加入到40.5g叔丁醇钾在477ml DMF中的溶 液中。数分钟后，加入176ml DMSO，并在RT下搅拌该混合物90分 钟。将该混合物加入到2l冰-水中，用盐水(1N)调节pH至低于4。这 导致固体的沉淀。搅拌悬浮液1小时，然后抽滤滤出固体。在干燥箱中 减压下在50℃干燥该固体。 产量：31.6g 5-羟基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-1-苯并氮杂 -4-甲酸乙酯。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，3.14(s，2H)，4.36(q，2H)，7.13(d，1H)，7.35(dd， 1H)，7.78(d，1H)，8.65(bs，1H)，12.74(bs，1H). 实施例49C 7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮的制备 在150℃搅拌31.6g 5-羟基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-1- 苯并氮杂-4-甲酸乙酯(实施例49B)在125ml DMSO中的溶液9小时。 冷却后，将混合物加入到1.2l冰-水中，并搅拌。用乙酸乙酯萃取混合 物，有机相用水和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥，减压下移除溶剂。通 过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。 产量：11.1g 7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.66-2.75(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，7.28(d，1H)，7.61(dd， 1H)，7.69(d，1H)，10.28(bs，1H). 实施例49D 2-硫氧代-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮的制备 以类似于2-硫氧代-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮的制备方法 (实施例1D)，11.1g 7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮 (实施例49C)和11.5g劳氏试剂得到8.5g 2-硫氧代-7-(三氟甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮。 产量：8.5g 2-硫氧代-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.04-3.14(m，2H)，3.29-3.40(m，2H)，7.09(d，1H)，7.45(dd，1H)， 7.87(d，1H)，9.55(bs，1H). 实施例49E 1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-6-酮的制备 以类似于1-甲基-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6- 酮的制备方法(实施例1E)，8.5g 2-硫氧代-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢 -5H-1-苯并氮杂-5-酮(实施例49D)和6.8g乙酰基肼得到3.6g 1-甲 基-8-(三氟甲氧基)-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮。 产量：3.6g 1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.56(s，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，7.33(d，1H)， 7.55(dd，1H)，7.68(d，1H). 实施例49F 1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯的制备 以类似于1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯的制备方法(实施例1F)，3.6g 1-甲 基-8-(三氟甲氧基)-4，5-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-酮 (实施例49E)和5.21g九氟丁烷磺酰氟得到4.5mg 1-甲基-8-(三氟甲氧 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁 烷-1-磺酸酯。 产量：4.5g 1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮 杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.56(s，3H)，3.05-3.19(m，1H)，3.88-4.03(m，1H)，6.46(dd，1H)， 7.50(bs，2H)，7.63(bs，1H). 实施例49G 6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并 氮杂的制备 以类似于6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 的制备方法(实施例1C，可选途径)，4.5g 1-甲基-8-(三氟甲氧 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-6-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁 烷-1-磺酸酯(实施例49F)和1.18g 4-氯苯基硼酸得到标题化合物。 产量：1.5g 6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.62(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.93（dd，1H)，6.42(dd，1H)，7.09- 7.17(m，3H)，7.33(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.46(d，1H). 实施例49H [6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯 并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯的制备 以类似于实施例39的制备方法，1g 6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲 氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例49G)和483mg溴 乙酸叔丁酯得到690mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯。 产量：690mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.50(s，9H)，2.60(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.37-3.66 (m，1H)，6.11(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.32(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.46(d，1H). 实施例50 (-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IC 5μm 250x20mm，乙腈/乙醇90∶10， 20ml/min，RT)将680mg[6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯(实施例49H)分离为对映 异构体。 产量：280mg(-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.50(s，9H)，2.60(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.57-3.66 (m，1H)，6.11(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.32(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.46(d，1H). 旋光度：[α]D20＝-87.7°(c＝10.7，甲醇)。 实施例51 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的 制备 实施例51A [(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酸的制备 RT下搅拌240mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯(实施例50) 在2.25ml HCl在二氧六环(4M)中的溶液4小时。然后减压下移除溶剂。 产量：240mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸。 分析：UPLC-MS：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；流动相A：水+0.1％体积的甲酸(99％)，流动 相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8 ml/min；温度：60℃；注入量：2μl；DAD扫描：210-400nm Rt＝1.23min。 实施例51B 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮的制 备 以类似于实施例3B的制备方法，50mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施 例51A)和32mg 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸酯(2∶1)得到标题化合 物。 产量：35mg 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1.4]苯并氮杂-4-基]-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙 酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.60(s，3H)，2.80(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.71-3.80(m，1H)， 4.19(bs，2H)，4.43(d，1H)，4.73-4.91(m，5H)，6.09(d，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)， 7.35-7.42(m，1H)，7.45(d，1H). 实施例52 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺的制备 以类似于实施例3B的制备方法，50mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施 例51A)和6mg乙胺得到标题化合物。 产量：40mg 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺。 1H NMR，(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(s，3H)，2.61(s，3H)，3.06(dd，1H)，3.22-3.44(m，3H)，3.73 (q，1H)，6.13(d，1H)，7.08-7.18(m，4H)，7.26-7.35(m，2H)，7.38(bd，1H)，7.47(d，1H). 实施例53 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]乙酰胺的制备 以类似于实施例3B的制备方法，50mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施 例51A)和16mg 4-(2-氨基乙基)吗啉得到标题化合物。 产量：50mg 2-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]乙酰胺。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.42-2.56(m，6H)，2.61(s，3H)，3.04(dd，1H)，3.30-3.45(m，3H)， 3.67-3.79(m，5H)，6.14(d，1H)，6.90(bs，1H)，7.10-7.19(m，3H)，7.32(d，2H)，7.38(bd，1H)，7.47 (d，1H). 实施例54 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲 氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 以类似于实施例39的制备方法，100mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三 氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂(实施例49G)和33.8 mg 3-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(CAS 3914-42-9)得到30mg 6-(4-氯 苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲氧 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 产量：30mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲 基]-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.56(s，3H)，2.62(s，3H)，3.71(dd，1H)，3.79-3.87(m，1H)，3.91 (dd，1H)，6.21(d，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.32(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.49(d，1H). 实施例55 (4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-8-(三 氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 通过手性HPLC(Chiralpak IB 5μm 250x20mm，己烷/乙醇/二乙胺 70∶30∶0.1，20ml/min，RT)将30mg 6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4- 噁二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂 (实施例54)分离为对映异构体。 产量：8mg(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基) 甲基]-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.56(s，3H)，2.62(s，3H)，3.71(dd，1H)，3.79-3.87(m，1H)，3.91 (dd，1H)，6.21(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.32(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.49(d，1H). 实施例56 2-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮的制 备 以类似于实施例3B的制备方法，50mg[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基 -8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施 例51A)和17mg(外消旋)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(CAS 117810-52-3)得到标题化合物。 产量：50mg 2-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(三氟甲氧基)-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)- 酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3，selected，signals)：δ＝1.57-1.80(m)，2.15-2.54(m，4H)，2.61(s，3H)， 3.02-3.30(m，2H)，3.48-3.73(m，2H)，4.76(dd，1H)，6.02-6.18(m，1H)，7.07-7.20(m，3H)，7.32(d， 2H)，7.38(bd，1H)，7.47(d，1H). 实施例57 (4R)-4-({5-[(苄氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 实施例57A (4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4- 基]乙酸的制备 室温下搅拌500mg(-)-[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸叔丁酯(实施例9)在6ml盐酸在二氧六 环溶液(4M)中的溶液3小时。减压下完全浓缩该溶液。 产量：420mg(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酸。 1H NMR(400MHz，RT，DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)，3.14(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.52(dd，1H)， 6.26(d，1H)，7.22-7.31(d，3H)，7.44(d，2H)，7.56(dt，1H)，7.67(dt，1H)，7.87(dd，1H). 实施例57B 2-(苄氧基)-N′-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1] 苯并氮杂-4-基]乙酰基}乙酰肼的制备 以类似于实施例3B的制备方法，420mg(4R)-[6-(4-氯苯基)-1-甲基 -4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酸(实施例57A)和228mg 2-(苄氧基)乙酰肼(CAS 39256-35-4)得到标题化合物。 产量：520mg 2-(苄氧基)-N′-{[(4R)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}乙酰肼。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.56(s，3H)，3.14(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.66-3.77(m，1H)， 4.08(s，2H)，4.56(s，2H)，6.08(d，1H)，7.13(d，2H)，7.22-7.37(m，8H)，7.39(d，2H)，7.30(dt，1H)， 8.67(s，1H)，9.78(bs，1H). 实施例57C (4R)-4-({5-[(苄氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲基)-6-(4-氯苯基)-1- 甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂的制备 以类似于实施例43B的方法，380mg 2-(苄氧基)-N′-{[(4R)-6-(4-氯苯 基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂-4-基]乙酰基}乙酰肼和 1.05g磷酰氯得到标题化合物。 产量：140mg(4R)-4-({5-[(苄氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}甲 基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1]苯并氮杂。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.62(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.86-4.01(m，1H)，4.66(s，2H)， 4.73(s，2H)，6.14(d，1H)，7.10(d，2H)，7.23-7.46(m，10H)，7.34(dt，1H). 本发明化合物生物功效 1.BRD4结合强度 为了评估本发明化合物的BRD4结合强度，定量分析它们对于 BRD4和乙酰化组蛋白H4之间的相互作用的剂量依赖性抑制的能力。 为了该目的，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法， 其测量N端His6-标记的BRD4(1)(氨基酸44-168)和合成的具有序列 GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素的乙酰化组蛋白 H4(Ac-H4)肽的结合。将重组BRD4蛋白(根据Filippakopoulos等人，Cell， 2012，149：214-231内部制备)在大肠杆菌(E.coli)中表达，并且通过 (Ni-NTA)亲和色谱法和(Sephadex G-75)尺寸排阻色谱法纯化。Ac-H4肽 可购自例如Biosyntan(柏林，德国)。 在该测定法中，在相同的微量滴定板上通常一式两份分析各个物质 的11种不同浓度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、 0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，在透明的384- 孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中通过将2mM储 备溶液系列稀释(1∶3.4)制备DMSO中的100倍浓溶液。从此将50nl转 移至黑色测定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)。通过向测定板 中的物质提供2μl在水性测定缓冲液[50mM HEPES pH7.5、50mM氯化 钠(NaCl)、0.25mM CHAPS和0.05％牛血清白蛋白(BSA)]中的2.5倍浓度 BRD4溶液(在5μl反应物体积中通常终浓度为10-50nM)，来起始测定。 然后为了BRD4和所述物质之间的推定复合物的预平衡，进行在22℃下 孵育10分钟的步骤。然后加入3μl由Ac-H4肽(83.5nM)和TR-FRET检 测试剂[16.7nM抗-6His-XL665和3.34nM抗生蛋白链菌素穴状化合物 (均来自Cisbio Bioassays，Codolet，法国)，以及668mM氟化钾(KF)]组 成的1.67倍浓度溶液(在测定缓冲液中)。 然后将混合物在黑暗中，于22℃下孵育一小时，然后在4℃孵育过 夜。通过测量在反应中存在的从抗生蛋白链菌素-Eu-穴状化合物向抗 -6His-XL665抗体的共振能量转移来测定BRD4/Ac-H4复合物的形成。 为此，在TR-FRET测量仪(例如Rubvstar或Pherastar(均来自BMG Lab Technologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中在330-350nm 下激发后测量620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm下和在622 nm下的发射的比(比值)作为BRD4/Ac-H4复合物形成的量的标识。 将所获得的数据(比值)标准化，其中0％抑制对应于一组对照(通常 32个数据点)的测量值的平均值，其中包含所有试剂，使用50nl DMSO(100％)代替测试物质。100％抑制对应于一组其中包含除BRD4之 外所有试剂的对照(通常32个数据点)的测量值的平均值。使用合适的分 析软件，基于4-参数方程(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝最大值+(最 小值-最大值)/(1+(X/IC50)Hill)，通过回归分析测定IC50值。 结果在表1中列出。 表1 2.细胞增殖 测定了根据本发明的化合物抑制多种细胞系的增殖的能力。 通过试剂(Invitrogen)测定细胞活力。将细胞以不同的 密度接种(MOLM-13、LAPC-4、MOLP-8和MDA-MB-231：4000细胞/ 孔；B16F10：400细胞/孔)在96孔微孔滴定板中的100μl生长培养基中。 在37℃下孵育过夜后，测定荧光值(CI值)。然后用多种物质稀释物处理 板，并且在37℃下孵育96小时(MOLM-13、MDA-MB-231和B16F10细 胞)、120小时(MOLP-8细胞)或168小时(LAPC-4细胞)。然后测定荧光 值(CO值)。对于数据分析，从CO值扣除CI值，并且将用多种物质稀 释物处理的或仅用缓冲溶液处理的细胞的结果进行比较。从这些结果计 算IC50值(抑制50％的细胞增殖所需的物质浓度)。 在表2所列细胞系中测试了根据本发明的化合物，所述细胞系例如 代表了给出的适应症。 表2 细胞增殖抑制的测试结果在下表3a和3b中列出。不同细胞系对应 的适应症见表2。 表3a 表3b
《抑制BET蛋白的5芳基三唑并氮杂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抑制BET蛋白的5芳基三唑并氮杂.pdf（128页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
本发明涉及抑制BET-蛋白，特别是抑制BRD4的通式(I)的5-芳基三唑并氮杂，其中R1、R2、R3和R4具有对于通式(I)给出的含义，涉及包括本发明化合物的药物组合物和涉及其用于过度增殖性疾病，特别是肿瘤疾病的预防和治疗用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制中的用途。。
copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1