新型抗细菌化合物.pdf

本发明涉及新颖的可以抑制FabI酶活性的具有化学式(I)的化合物，并且这些化合物对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。

1.  一种具有化学式(I)的化合物

其中
每个Z^x独立地代表-[C(R^z8)(R^z9)]_n-，其中n是1或2；
R^z8和R^z9独立地代表氢或一个选自R³或R⁴的取代基；
R¹是氢、C_1-4烷基或卤素；
R²是氢、C_1-4烷基或卤素；
R^x代表：
(i)

其中
X^x代表C(H)、C(R^y1)或N；
R^y1代表一个至三个可任选的取代基，各自独立地选自氢、卤 素、-CN、-O-C_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地 被一个或多个氟原子取代)；
R^y2和R^y3各自独立地代表氢或-Q¹-R⁵；
每个Q¹独立地代表一个直接键或-C(O)-；
R⁵代表氢、C_1-6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任 选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q²)、芳基或杂 芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取 代基选自Q³)；
Q²代表卤素、-CN、-OC_1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子 取代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代 基取代，这些取代基选自卤素、-CN、C_1-3烷基或-OC_1-3烷基，后面的 两个烷基基团本身任选地被氟取代)；
Q³代表卤素、-CN、-O-C_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两个 烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；
(ii)

其中
X^x代表C(H)或N；
Z¹代表-X¹-O-X^1a-、-X²-N(R^z3)-X^2a-或-X³-S-X^3a-；
X¹、X²和X³独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(R^z4)(R^z5)-；
X^1a、X^2a和X^3a独立地代表一个直接键或-V¹-C(R^z1)(R^z2)-；
V¹代表一个直接键或-C(O)-；
R^z1、R^z2、R^z3、R^z4和R^z5独立地代表氢、C_1-6烷基(任选地被 一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任 选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C_1-3烷 基)；
(iii)

其中
X^x代表C(H)或N；
Z²代表-C(R^z6)(R^z7)-或-C(O)-；
Z³代表一个直接键(由此形成一种7元环)或-CH₂-(由此形 成一种8元环)；
环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香 族的或非-芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一 个至三个杂原子(例如选自N和O)的5元或6元环，并且该环任选 地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自＝O和R^z8；
R^z6、R^z7和R^z8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基 取代的C_1-6烷基，这些取代基选自＝O、-OC_1-4烷基和卤素；
每个R³独立地代表氢、卤素、-OR¹⁰或C_1-6烷基(任选地被一个 或多个卤素(例如氟)原子取代)；
每个R4独立地代表氢、卤素或-T¹-R²⁰；
每个T¹独立地代表一个直接键、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -C(O)-N(R²¹)-或-S(O)_n1-；
n1代表0、1或2；
每个R¹⁰和每个R²⁰独立地代表C_1-6烷基(任选地被一个或多个取 代基取代，这些取代基独立地选自＝O和Y¹)、芳基或杂芳基(其中 后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地 选自Y²)；
R²¹代表氢或C_1-6烷基；
每个Y¹独立地代表卤素、-O-R³⁰、-CN、芳基或杂芳基(其中后 面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤 素、-O-C_1-3烷基和C_1-3烷基)；
每个Y²独立地代表卤素、-OC_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两 个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；
每个R³⁰独立地代表氢、C_1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取 代)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代 基取代，这些取代基选自卤素、-O-C_1-3烷基和C_1-3烷基)，
或其药学上可接受的盐。

2.  如权利要求1所述的化合物，其中包含Z^x的环是：


3.  如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R4代表以下 任选地经取代的基团之一：


4.  如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Ry1和Ry2 中的一个代表氢并且另一个代表-Q1-R5。

5.  如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q1代表-C(O)-， 并且R5代表氢、-CH3、-CF3、-异丙基、叔丁基、异丁基 (-CH2-C(H)(CH3)2)、环戊基、-(环丙基)(甲基)、环己基或以下基团 之一：

其中如在此通过Q²或Q³(当适当时)所定义的，“浮动的”Q²或Q³取代基代表该环上一个或多个取代基。

6.  如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中当Rx代表选 项(ii)时，Rx代表：


7.  如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中当Rx代表选 项(iii)时，Rx代表：


8.  一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体 以及治疗活性量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物。

9.  一种用于制备如权利要求8所述的药物组合物的方法，其中将 治疗活性量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物与一种药学上 可接受的载体紧密混合。

10.  如权利要求1至7中任一项所定义的具有化学式(I)化合 物，用于用作一种药物。

11.  如权利要求1至7中任一项所定义的具有化学式(I)的化 合物，用于在治疗细菌感染中使用。

12.  如权利要求11所述的化合物，其中该细菌感染是由一种表 达FabI酶的细菌引起的。

13.  如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，用于用作FabI 酶的抑制剂。

14.  一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包 括：
(i)一种具有化学式(II)的化合物，

其中Z^x、R³和R⁴是如在权利要求1中所定义的，与一种具 有化学式(III)的化合物进行反应，

其中R¹、R²和R^X是如在权利要求1中所定义的；
(ii)一种具有化学式(IV)的化合物，

其中Z^x、R³、R⁴、R¹和R²是如在权利要求1中所定义的， 与一种具有化学式(V)的化合物进行反应，
X^a1-R^x  (V)
其中X^a1代表一种适合的离去基团；
(iii)既有的具有化学式(I)的化合物的修饰，例如通过标准官 能团的转换或转换为标准官能团。

新型抗细菌化合物
本发明涉及新颖的抑制FabI酶活性的具有化学式(I)化合物， 这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含 这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。
本发明的化合物是抑制FabI蛋白的抗细菌化合物，FabI蛋白是 一种在脂肪酸生物合成途径中的NADH依赖性烯酰-酰基载体蛋白 (ACP)还原酶。脂肪酸合酶(FAS)参与所有生物体中的饱和脂肪 酸的总生物合成途径，但是在它们中FAS的结构组织有很大的差别。 脊椎动物和酵母的FAS的显著特征是：所有的酶活性被编码在一条或 两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)是以复合物的形式存在的。 相比之下，在细菌FAS中，各合成步骤是由一个独特的单功能酶催化 的，并且ACP是一种离散的蛋白。因此，有可能通过使用抑制剂阻断 合成步骤中的一个步骤来选择性地抑制细菌FAS。NADH依赖性烯酰 -ACP还原酶(Fab I)参与细菌脂肪酸生物合成的每一轮所涉及的四 个反应步骤中的最后一步。因此，FabI酶是在细菌脂肪酸生物合成的 总合成途径中的生物合成酶。
已经表明FabI酶构成了主要病原体(例如大肠杆菌)中的重要 靶标(希斯(Heath)等人，《物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1995， 270，26538；伯格勒(Bergler)等人，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J. Biochem.)2000，275，4654)。因此，抑制FabI的化合物作为抗细 菌剂可以是有用的。
在WO-01/26652、WO-01/26654、和WO-01/27103中已经披露了 具有FabI酶抑制活性的化合物。在WO-03/088897、WO-2007/043835 和WO-2008/098374中已经披露了具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮 化合物。国际专利申请WO 2007/053131披露了用于潜在用作FabI抑 制剂的不同的化合物。国际专利申请号WO 2011/061214也公开了用 于潜在用作FabI抑制剂的不同化合物。然而，这些文件均没有披露直 接附接到羰基基团的含双键的氮基杂环烷基基团，该羰基基团是α至 烯烃。
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物

其中
每个Z^x独立地代表-[C(R^z8)(R^z9)]_n-，其中n是1或2；
R^z8和R^z9独立地代表氢或一个选自R³或R⁴的取代基；
R¹是氢、C_1-4烷基或卤素；
R²是氢、C_1-4烷基或卤素；
R^x代表：

其中
X^x代表C(H)、C(R^y1)或N；
R^y1代表一个至三个可任选的取代基，这些取代基各自独立地选 自氢、卤素、-CN、-O-C_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两个烷基基 团任选地被一个或多个氟原子取代)；
R^y2和R^y3各自独立地代表氢或-Q¹-R⁵；
每个Q¹独立地代表一个直接键或-C(O)-；
R⁵代表氢、C_1-6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任选 地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q²)、芳基或杂 芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取 代基选自Q³)；
Q²代表卤素、-CN、-OC_1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取 代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代基 取代，这些取代基选自卤素、-CN、C_1-3烷基或-OC_1-3烷基，后面的两 个烷基基团本身任选地被氟取代)；
Q³代表卤素、-CN、-O-C_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两个烷 基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；

其中
X^x代表C(H)或N；
Z¹代表-X¹-O-X^1a-、-X²-N(R^z3)-X^2a-或-X³-S-X^3a-；
X¹、X²和X³独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(R^z4)(R^z5)-；
X^1a、X^2a和X^3a独立地代表一个直接键或-V¹-C(R^z1)(R^z2)-；
V¹代表一个直接键或-C(O)-；
R^z1、R^z2、R^z3、R^z4和R^z5独立地代表氢、C_1-6烷基(任选地被一 个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任 选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C_1-3烷 基)；

其中
X^x代表C(H)或N；
Z²代表-C(R^z6)(R^z7)-或-C(O)-；
Z³代表一个直接键(由此形成一种7元环)或-CH₂-(由此形成 一种8元环)；
环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香族 的或非-芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一个 至三个(例如一个或两个)杂原子(例如选自N和O)的5元或6元 环，并且该环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立 地选自＝O和R^z8；
R^z6、R^z7和R^z8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基 取代的C_1-6烷基，这些取代基选自＝O、-OC_1-4烷基和卤素；
每个R³独立地代表氢、卤素、-OR¹⁰或C_1-6烷基(任选地被一个 或多个卤素(例如氟)原子取代)；
每个R⁴独立地代表氢、卤素或-T¹-R²⁰；
每个T¹独立地代表一个直接键、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -C(O)-N(R²¹)-或-S(O)_n1-；
n1代表0、1或2；
每个R¹⁰和每个R²⁰独立地代表C_1-6烷基(任选地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自＝O和Y¹)、芳基或杂芳基(其 中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立 地选自Y²)；
R²¹代表氢或C_1-6烷基；
每个Y¹独立地代表卤素、-O-R³⁰、-CN、芳基或杂芳基(其中后 面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤 素、-O-C_1-3烷基和C_1-3烷基)；
每个Y²独立地代表卤素、-OC_1-6烷基或C_1-6烷基(其中后面的两 个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；
每个R³⁰独立地代表氢、C_1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子 取代)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取 代基取代，这些取代基选自卤素、-O-C_1-3烷基和C_1-3烷基)，
或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐)。
具有化学式(I)的上述化合物(或其盐)在此可以称作“本发明 的化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手 段，例如，通过将具有化学式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一 种适当的酸或碱的一个或多个当量、任选地在一种溶剂中或在一种该 盐不可溶于其中的介质中进行反应，随后使用标准技术(例如，在真 空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成此 类盐。还可以通过将处于盐的形式的本发明的化合物的一种平衡离子 与另一种平衡离子进行交换，例如，使用一种适合的离子交换树脂来 制备多种盐。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意欲包括式(I)化合 物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸 加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的 酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝 酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、 乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、 马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘 酸以及类似酸类。
出于本发明的目的，本发明化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物 和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何化合物，其在口服 或肠胃外给药后，在体内被代谢以形成实验上-可检测的量的化合物， 并且是在预定的时间(例如在6和24小时之间的给药间隔(每天一 次至四次))之内。为免生疑问，术语“肠胃外的”给药包括除了口 服给药外所有的给药形式。
能以一种方式来通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备本 发明的化合物的前药，该方式使得当向哺乳动物受试者给予这样一种 前药时，这些修饰在体内被切割。典型地，通过合成具有前药取代基 的母体化合物来完成这些修饰。前药包括本发明的化合物，其中在本 发明的化合物中的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基被结合到在体内 可以被切割的任何基团上以分别再生出游离的羟基、氨基、硫氢基、 羧基或羰基。
前药的实例包括但不局限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧 基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。有关前药的一般信息 可以例如在班德加德(Bundegaard，H.)“前药的设计”第1-92页，爱 思唯尔(Elesevier)，纽约-牛津(1985)中找到。
本发明的化合物可以包含双键并且因此可以存在为关于每个双 键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体。位置异构体也可以被包括 在本发明的这些化合物中。所有此类异构体(例如，如果本发明的化 合物包含一个双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包 括在本发明的范围之内(例如，单一的位置异构体和位置异构体的混 合物都可以包括在本发明的范围之内)。
本发明的化合物还可以展示出互变异构现象。所有的互变异构形 式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互 变异构体”或“互变异构形式”指的是具有不同能量的结构异构体， 这些异构体可经由低能量势垒相互转换。例如，质子互变异构体(也 称作质子移变互变异构体)包括经由质子移变产生的相互转换，诸如 酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括由一些成键电子的重 组产生的相互转换。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此 可以展示出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如，色 谱或分步结晶来分离非对映异构体。可以通过使用常规技术，例如， 分步结晶或HPLC(高效液相色谱法)对这些化合物的外消旋混合物 或其他混合物进行分离来分选不同的立体异构体。可替代地，所希望 的旋光异构体可以通过适当的旋光起始材料在不会引起外消旋作用 或差向异构作用(epimerisation)的条件(即一种‘手性池’(‘chiral  pool’)方法)下的反应；通过衍生化作用(即，拆分，包括动态拆分) 适当的起始材料与一种可以在适合的阶段被去除的‘手性助剂’(例 如与一种纯手性酸)反应，随后通过常规手段(例如色谱)分离非对 映异构体衍生物；或者通过与一种适当的手性试剂或手性催化剂反应 来制备，所有都在本领域普通技术人员已知的条件下。
所有的立体异构体(包括但不局限于非对映异构体、对映异构体 和阻转异构体)及其混合物(例如，外消旋混合物)都包含在本发明 的范围之内。
在此示出的这些结构中，在任何具体的手性原子的立体化学都未 指明的情况下，那么所有的立体异构体都被认为是本发明的化合物并 且包括在本发明的化合物中。在立体化学通过代表一个具体构型的实 楔形线或虚线被指明的情况下，那么该立体异构体是所指明和定义 的。
本发明的这些化合物能以非溶剂化的形式连同与药学上可接受 的溶剂(诸如水、乙醇、以及类似物)的溶剂化的形式存在，并且意 在表明本发明包括溶剂化的以及非溶剂化的形式两者。
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的 化合物与在此列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子由具有原 子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一 个)的原子质量或质量数的原子所代替。在此指明的任何具体的原子 或元素的所有同位素都被认为是在本发明的这些化合物的范围之内。 可以包含在本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、 硫、氟、氯和碘的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、 ¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、及¹²⁵I。本发明的某些同位 素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)在化合物中是有用 的并且用于底物组织分布测定。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素是有 用的，因为它们使得制备和可检测性变得容易。此外，用更重同位素 (诸如氘)(即，²H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的 某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因 此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(诸如¹⁵O、¹³N、 ¹¹C和¹⁸F)对于正电子发射断层术(PET)研究是有用的以检查底物 受体的占用率。一般可以通过与在方案1和/或下文的实例中描述的那 些类似的以下方法、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试 剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
除非另外指明，在此定义的C_1-q烷基(其中q是该范围的上限) 可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，如果适当的话，最少两 个或三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的(这样即形成C_3-q- 环烷基)。此类环烷基可以是单环的或二环的并且可以进一步是桥接 的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类基团 还可以是部分环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存在足够数目 (即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C_2-q烯 基或C_2-q炔基)。
可以被特别提及的C_3-q环烷基(其中q是该范围的上限)可以是 单环的或二环的烷基，该环烷基可以进一步是桥接的(这样即形成， 例如，稠环系统，诸如三个稠合的环烷基)。此类环烷基可以是饱和 的或包含一个或多个双键的不饱和的(例如，形成环烯基)。多个取 代基可以附接在该环烷基上的任何位点处。此外，在存在足够数目 (即，最少四个)的碳原子的情况下，此类环烷基还可以是部分环的。
术语“卤素”，当在此使用时，优选包含氟、氯、溴和碘。
可以被提及的杂环烷基包括非芳香族的单环和二环的杂环烷基， 其中在该环系统中的这些原子中的至少一个(例如，一至四个)是除 碳外(即一个杂原子)，并且其中在该环系统中的原子的总数在3与 20之间(例如，在三和十之间，例如，在3和8之间，诸如5-至8-)。 此类杂环烷基还可以是桥接的。此外，此类杂环烷基可以是饱和的， 或包含一个或多个双键和/或三键的不饱和的，从而形成，例如，C_2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)。可以被提及的C_2-q杂环烷基包 括7-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.1]- 辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃 基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧戊环基 (包括1，3-二氧戊环基)、二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁 烷基)、二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1，3-二 硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、 6-氧杂二环-[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶 基、非芳香族的吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉 基、奎宁环基、环丁砜基、3-丁二烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、 四氢吡啶基(诸如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂 环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(包 括1，3，5-三噻烷基)、托烷基以及类似基团。在适当的情况下，杂环 烷基上的取代基可以位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。 杂环烷基的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况 下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作为该环系统的部分存 在的任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基还可以处于N-或S-氧化的形 式。在此提及的杂环烷基可以被确切地指定为单环的或二环的。
可以被提及的芳基包括C_6-20，诸如C_6-12(例如，C_6-10)芳基。此 类基团可以是单环的、二环的或三环的并且具有6与12(例如，6与 10)个之间的环碳原子，其中至少一个环是芳香族的。C_6-10芳基包括 苯基、萘基以及类似基团，诸如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的附接点可以 是经由该环系统的任何原子。例如，当该芳基是多环的时，该附接点 可以是经由原子，包括非芳香族环的原子。然而，当芳基是多环(例 如，二环或三环)的时，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分 子的其余部分上。在此可以被提及的最优选的芳基基团是“苯基”。
除非另外说明，术语“杂芳基”当在此使用时指的是包含一个或 多个杂原子(例如一个至四个杂原子)的芳香族基团，该一个或多个 杂原子优选地选自N、O和S。杂芳基包括具有5和20元之间(例如， 5和10元之间)的那些，并且可以是单环的、二环的或三环的，其条 件是这些环中至少一个是芳香族的(这样形成，例如，一个单-、二- 或三环的杂芳基)。当该杂芳基是多环的时，该附接点可以是经由任 何原子，包括非芳香族环的原子。然而，当杂芳基是多环(例如，二 环或三环)的时，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其 余部分上。可以被提及的杂芳基包括3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，3-二氢 异吲哚基、1，3-二氢异吲哚基(例如，3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1，3- 二氢异吲哚-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基；即，经由一个非芳香族环连 接的杂芳基)，或者，优选地是，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二噁烷 基、苯并氧杂基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂 环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2，1，3- 苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二 唑基)、苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑 基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)、 苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、 异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基 (isothiochromanyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1，6-萘啶基或者，优 选地是，1，5-萘啶基和1，8-萘啶基)、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、 1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞 嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹 啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹 啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻 二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、 噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基(thiophenetyl)、噻吩基、三唑 基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)以及类似基团。 在适当的情况下，杂芳基上的取代基位于该环系统中的任何原子(包 括杂原子)上。杂芳基的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在 适当的情况下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作为该环系 统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂芳基还可以处于N-或 S-氧化的形式。在此提及的杂芳基可以被确切地指定为单环的或二环 的。当杂芳基是其中存在一个非芳香族环的多环时，那么该非芳香族 环可以由一个或多个＝O基团取代。在此可以被提及的最优选的杂芳 基基团是包含1、2或3个杂原子(例如优先选自氮、氧和硫)的5- 或6-元芳香族基团。
可以特别指出地是，该杂芳基是单环的或二环的。在指定该杂芳 基为二环的情况下，那么它可以由与另一个五-、六-或七-元的环(例 如，一个单环的芳基或杂芳基环)稠合的一个五-、六-或七-元的单环 (例如，一个单环的杂芳基环)组成。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼，并且优选地是氧、氮和硫。
为了避免产生疑惑，在此指出一个基团(例如，C_1-6烷基)可以 由一个或多个取代基(例如，选自Y¹)取代的情况下，那么这些取代 基(例如由Y¹定义)是彼此独立的。即，此类基团可以由相同的取代 基(例如，由Y¹定义)或不同的取代基(由Y¹定义)取代。
在此提及的所有个体特性(例如，优选特征)可以独立地或与在 此提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特 征可以与其他优选特征结合或独立于它们地采用)。
技术人员将理解为本发明主题的本发明的化合物包括稳定的那 些。即，本发明的化合物包括足够鲁棒以承受从例如一种反应混合物 分离至一个有用纯度的那些。
术语“FabI”为本技术领域所认可的并指细菌酶，据认为该酶在 涉及细菌脂肪酸生物合成的各个循环的四个反应的最终步骤中起着 烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶的功能。这种酶被认为是广泛分 布在细菌中的。
为免生疑，具有化学式(I)的以下化合物(给出的下位概念(Ia)、 (Ib)和(Ic))是在本发明的范围之内：

其中这些整数是如在上文所定义的。为免生疑，R³和R⁴取代基 是任选的(考虑到它们被描述为“浮动的”并且各自可以代表氢)。 当R³和R⁴基团代表一个除氢外的取代基时，然后各自可以被放置在 包含Z^x的环上(包括在Z^x本身上)的任何位置，然而优选R³/R⁴(例 如R⁴)基团被附接到必要的双键上。
本发明的优选化合物包括那些，其中：
当R¹或R²代表卤素时，那么它们优选是F或Cl；
更优选地，R¹代表氢或C_1-4烷基。
更优选地，R²代表氢或C_1-4烷基。
可以被提及的本发明的化合物包括那些，其中当R^x代表环(i)、 (ii)亦或(iii)时，然后那些环代表：


即全部都是这样的环，其中该单环或该二环或三环的第一个(芳 香族的)环(其附接到具有化学式I的化合物的其余部分)包含两个 氮原子(出于1，4-关系)并且其中其余的整数是如在此所定义的。然 而，在本发明的实施例(例如一个优选的实施例)中，可以被提及的 本发明的化合物包括那些，其中：
当R^x代表环(i)、(ii)亦或(iii)时，那么那些环代表

其中(在每一情况下)，这些整数是如在此所定义的。因此，优 选的是这些环是其中X^x代表C的那些。
本发明的优选化合物包括那些，其中：
每个Z^x独立地代表-[C(R^z8)(R^z9)]_n-，其中n是1或2，但是优选的 是没有两个其中n是2的Z^x基团(即优选的是包含Z^x-的环是6-或7- 元的)；
每个Z^x代表-C(R^z8)(R^z9)-(这样形成一种6-元环)或一个Z^x基团 代表-C(R^z8)(R^z9)-C(R^z8)(R^z9)-并且另一个代表-C(R^z8)(R^z9)-(这样形成一 种7-元环)；
每个Z^x代表-CH₂-(这样形成一种6-元环)或一个Z^x代表-CH₂CH₂- 并且另一个代表-CH₂-(这样形成一种7-元环)；
R³代表氢、卤素、-OCH₃、-OCF₃或C_1-2烷基(更优选R³代表氢， 即不存在)；
每个R¹⁰代表C_1-6烷基(例如C_1-3烷基)，其可以被一个或多个 卤素原子取代，但是其优选未被取代；
在包含Z^x的环上存在有0或1(优选0)个R³取代基(即R³优 选代表氢)；
在包含Z^x的环上存在有1或2(优选1)个R⁴取代基，例如被附 接在必要的双键两端之一上。
因此，这些优选的包含Z^x的环是：

最优选的包含Z^x的环是：

在包含Z^x的环中双键的存在可以帮助R⁴基团(如过存在的话) 取向，这样使得化合物大体上(例如考虑到R⁴取代基的取向)显示更 好/改进的对FabI细菌酶的结合性质。因此，在双键的存在可导致对 FabI酶的改进的结合/抑制的意义上，本发明的这些化合物可以是有利 的。因此，本发明的这些化合物因为可以必然导致更好的效价、疗效 等的这些特性而可以是有利的化合物(例如，与已知的化合物相比)。
本发明的优选化合物因此包括那些，其中：
当R⁴代表附接到必要的双键的任一端上的取代基时，那么R⁴优 选代表一个除氢外的取代基(即卤素或-T¹-R²⁰)，例如在此上下文中 R⁴优选代表-T¹-R⁴；
优选的是存在至少有一个代表-T¹-R⁴(其附接到必要的双键任一 端上)的R⁴取代基，其中R⁴代表-T¹-R⁴。
本发明的优选化合物包括那些，其中有一个被附接到该双键的任 一端的R⁴取代基存在，在此上下文中R⁴代表-T¹-R²⁰。在此上下文中， 优选的是：
每个Y¹独立地代表代表卤素或-O-C_1-3烷基(任选地被氟取代)；
每个Y²独立地代表卤素、-O-C_1-3烷基或C_1-3烷基(其中后面两 个基团是任选地被氟取代)；
每个R³⁰独立地代表氢或C_1-4(例如C_1-3)烷基；
当Y¹代表芳基或杂芳基时，那么这些基团优选地代表在上文中 所定义的那些(例如苯基或包含1、2或3个杂原子的5-或6-元芳香 基团)，其中芳基或杂芳基基团是任选地被一个或多个取代基取代， 这些取代基选自卤素、-OCH₃和CH₃(但是其优选未被取代)；
T¹代表-O-、-C(O)-或优选一个直接键；
R²⁰最优选代表芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个取代 基取代，这些取代基选自Y²；
当R²⁰代表芳基时，它优选代表任选经取代的苯基(例如未被取 代的或被取代的，其中这些任选的取代基选自卤素(例如氟)、-OC_1-2烷基(例如-OCH₃))；
当R²⁰代表杂芳基，它优选代表包含1、2或3(例如一)个杂原 子(例如优选地选自氮、氧和硫)的5-或6-元单环芳香族基团。
优选的R²⁰基团包括苯基和包含一个或四个杂原子(并且优选包 含一个或两个杂原子)的5-或6-元单环杂芳基基团，这样形成例如噻 吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或类似物。特别 优选的R²⁰基团包括苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和吡唑基，其如 在此所定义均是任选地被取代的。尤其优选的R²⁰基团包括苯基(例 如未被取代的苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基)和噻吩基(例如2-噻吩基)。
R⁴可以代表以下：

本发明另外的优选化合物包括那些，其中对于其中R^x代表选项(i) 的本发明的化合物：
没有R^y1基团存在(或有一个代表氢的R^y1基团存在)或有一个 代表-CN、-O-C_1-6烷基(例如-O-C_1-3烷基，诸如-OCH₃)或C_1-6烷基 (例如C_1-3烷基，诸如甲基)的R^y1取代基存在；
R^y2和R^y3两者均代表-Q¹-R⁵或更优选R^y2和R^y3中的一个代表氢 并且另一个代表-Q¹-R⁵；
Q¹代表一个直接键或优选-C(O)-；
R⁵代表氢、C_1-6烷基(任选地被一个或两个(例如一个)选自＝O 和Q²的取代基取代)、一种5-或6-元杂环烷基基团(包含一个或两 个杂原子；任选地被一个或两个选自＝O和Q²的取代基取代)或芳基 或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或两个(例如一个)选自 Q³的取代基取代)；
当R⁵代表C_1-6烷基时，它优选是未被取代的(例如-CH₃、异丙 基、叔丁基或异丁基)或被一个或多个Q²取代基取代(这样形成例如 -CF₃)或它是一个任选支链的环烷基(例如被甲基取代的环丙基、或 未被取代的环戊基、环己基)；
当R⁵代表任选经取代的杂环烷基时，那么它优选的是任选地经 取代的、包含一个或两个(例如一个)杂原子(优选选自氧、氮和硫) 的5-或6-元杂环烷基基团，这样形成例如四氢呋喃基团(例如2-或 3-四氢呋喃基基团)；
当R⁵代表任选经取代的芳基时，那么它优选的是未被取代的苯 基；
当R⁵代表任选经取代的杂芳基时，那么它优选地是包含1、2或 3个(例如一个)杂原子(优选地选自氧、氮和硫)的5-或6-元芳香 族基团，这样形成例如吡啶基(诸如3-吡啶基、4-吡啶基或2-吡啶基)、 呋喃基(例如3-呋喃基)、吡唑基(例如4-吡唑基、5-吡唑基)、咪 唑基(例如4-咪唑基)、噁唑基(例如3-噁唑基)或吡嗪基(例如2- 吡嗪基)；
Q²代表卤素(例如氟)、-OC_1-3烷基或任选经取代的芳基或任选 经取代的杂芳基(例如吡啶基，诸如4-吡啶基)；
Q³代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C_1-6(例如C_1-3)烷基(例 如甲基)或-OC_1-6烷基(例如-OC_1-3烷基，诸如-OCH₃)。
在本发明的一个特别优选的方面中，R^y2和R^y3的一个代表氢并且 另一个代表-Q¹-R⁵，其中：
(i)R⁵如在此所定义的可以代表氢、C_1-6烷基。在本发明的这个 方面中，特别优选的是C_1-6烷基基团被一个Q²基团取代，其中Q²代 表任选经取代的芳基或杂芳基，如在此所定义的；
(ii)R⁵代表任选经取代的芳基或杂芳基，如在此所定义的。
-Q¹-R⁵基团可以代表氢(并且因此-N(R^y2(R^y3)可以代表 -NH₂)。然而，优选的-Q¹-基团包括-C(O)-，并且优选的R⁵基团包括 氢、-CH₃、-CF₃、-异丙基、叔丁基、异丁基(-CH₂-C(H)(CH₃)₂)、环 戊基、-(环丙基)(甲基)、环己基以及以下基团：

其中如在此通过Q²或Q³(当适当时)所定义的，“浮动的”Q²或Q³取代基代表该环上一个或多个取代基。
特别地，优选的-Q¹-R⁵基团是包含芳香族环的那些。
本发明另外的优选化合物包括那些，其中对于其中R^x代表选项 (ii)的本发明的化合物：
Z¹代表-X³-S-X^3a-或更优选的是-X¹-O-X^1a-或-X²-N(R^z3)-X^2a-；
X¹代表-C(R^z4)(R^z5)-或一个直接键；
X^1a代表一个直接键或-C(R^z1)(R^z2)-
X²代表一个直接键、-C(O)或-C(R^z4)(R^z5)-；
X^2a代表-C(R^z1)(R^z2)-或-C(O)-C(R^z1)(R^z2)-；
Z¹代表：
(i)-X¹-O-X^1a-，其中X¹之一代表-C(R^z4)(R^z5)-并且X^1a代表一个 直接键，或X¹代表一个直接键并且X^1a代表-C(R^z1)(R^z2)-；
(ii)-X¹-O-X^1a-或-X²-N(R^z3)-X^2a-，其中X¹和X²中的每个代表 -C(R^z4)(R^z5)-并且X^1a和X^2a中的每个代表-C(R^z1)(R^z2)-；
(iii)-X²-N(R^z3)-X^2a-，其中X²代表-C(O)-并且X^2a代表 -C(R^z1)(R^z2)-；或
(iv)-X²-N(R^z3)-X^2a-，其中X²代表一个直接键并且X^2a代表 -C(O)-C(R^z1)(R^z2)-；
R^z3代表氢、C_1-4烷基(例如甲基)、-S(O)₂C_1-2烷基(例如 -S(O)₂CH₃)、-C(O)-C_1-2烷基(例如-C(O)CH₃)；
R^z1、R^z2、R^z4和R^z5各自独立地代表氢、C_1-4烷基(例如甲基或 异丙基)或杂环烷基(例如包含一个或两个(例如一个)杂原子(优 选选自氮、氧和硫)的一种5-或6-元杂环烷基基团)，并且其优选经 由一个碳原子被附接，例如未被取代的4-哌啶基)；
Z¹优选代表-CH₂-O-、-O-CH₂-、-O-C(CH₃)₂-、-CH₂-N(H)-CH₂、 -CH₂-O-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-CH₂、-O-C(H)(异丙基)-、-C(O)-N(H)-CH₂、 -N(H)-C(O)-C(CH₃)₂-或-O-C(H)(4-哌啶基)。
当R^x代表选项(ii)时，该优选的基团是

其中这些二环如在此所定义的可以被任选地取代。在一些结构 中，任选的取代基被描述(例如甲基、异丙基、哌啶基)并且因此以 上所描述的R^x基团优选的是那种确切的结构(即如果被描述为这样的 话是未被取代的或被如所指示的具体取代基取代的)。
当R^x代表选项(ii)时，特别优选的基团包括：

本发明另外的优选化合物包括那些，其中对于其中R^x代表选项 (iii)的本发明的化合物：
Z²代表-C(R^z6)(R^z7)-或-C(O)-；
Z³代表一个直接键或-CH₂-；
Z²和包含Z³的环是这样一种，其中：
(i)Z²代表-C(R^z6)(R^z7)-并且Z³代表一个直接键；
(ii)Z²代表-C(R^z6)(R^z7)-并且Z³代表-CH₂-；
(iii)Z²代表-C(O)-并且Z³代表一个直接键；
R^z6和R^z7独立地代表氢；
R^z8代表氢(即A环是另外未被取代的)或代表任选地被＝O和 -O-C_1-4烷基取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基(例如乙基)，这样形成例 如一个-C(O)-CH₃基团、-C(O)-OCH₂CH₃基团或一个-C(O)O-叔丁基基 团；
该“A”环是这样一种，其优选地代表：
(i)任选地包含一个另外的杂原子(例如氮、氧或硫)的一种 5-或6-元杂环烷基基团，这样形成例如吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基 或哌嗪基；
(ii)任选地包含一个或两个另外的杂原子(例如选自氮、氧和 硫)的一种5-或6-元杂芳基环，这样形成例如咪唑基、三唑基(例如 1，2，4-三唑基)或吡唑基。
当R^x代表选项(iii)时，该优选的基团是

其中这些三环如在此所定义的可以被任选地取代。然而，优选地， R^x基团是正如以上所描述的那些，即进一步未被取代的或如所描述 (例如通过R^z8)的具体取代基。
当R^x代表选项(ii)时，特别优选的基团包括：

具有化学式(I)的化合物可以通过以下项的反应来制备：
(i)一种具有化学式(II)的化合物，

其中Z^x、R³和R⁴是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(III) 的化合物进行反应，

其中R¹、R²和R^x是如在上文中所定义的，例如在偶联反应条件 下、例如在适合的偶联试剂(例如1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳 二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N，N’- 二琥珀酰亚胺碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟-磷酸 酯、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六-氟磷酸酯(即O-(1H- 苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)、苯并三唑-1-基氧 基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、2-(1H- 苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四-氟碳酸酯、1-环己基碳二亚胺-3- 丙基氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基 脲鎓六氟磷酸酯、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸 酯)存在下，任选地在适合的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、 吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和 /或二异丙基胺基锂(或其变体))及适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡 啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二 噁烷或三乙胺)存在下。此类反应可以在一种另外的添加剂(诸如1- 羟基苯并三唑水合物)存在下进行。可替换地，羧酸基团可以在标准 条件下被转化为相应的酰氯(例如在SOCl₂或草酰氯存在下)，然后 例如在与上述那些相似的条件下，该酰氯与具有化学式(II)的化合物 反应。还可替代地，当羧酸酯基团被转化为羧酰胺时，该反应可以在 诸如三甲基铝的适合的试剂(以及相关的具有化学式(II)的化合物) 存在下进行；
(ii)一种具有化学式(IV)的化合物，

其中Z^x、R³、R⁴、R¹和R²是如在上文中所定义的，与一种具有 化学式(V)的化合物进行反应，
X^a1-R^x    (V)
其中X^a1表示一个合适的离去基团，例如一个合适的卤素基团(例 如氯基、碘基并且尤其是溴基)，在合适的反应条件下反应，例如在金 属催化剂偶联反应条件下(例如，贵金属偶联反应条件，其中该贵金 属是例如基于钯的)，特别是在优选地使用以下基于钯的催化剂的赫 克(Heck)反应条件下：例如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基 膦)钯(II)二氯化物、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、等 等(优选地该催化剂是醋酸钯)，例如任选地在一种适当的溶剂(例 如乙腈、等等)、碱(例如胺碱，例如N，N-二异丙基胺、等等)以及 一种配体(例如，三苯基膦、三-O-甲苯基膦、等等)的存在下。该反 应可以在密封管中和/或在微波中进行；
(iii)既有的具有化学式(I)的化合物的修饰，例如通过标准官 能团的转换或转换为标准官能团(例如-N(H)-基团通过酰化转化为 -N(-C(O)-烷基)-基团等等)。
具有化学式(II)的化合物(其中有一个附接到必要的双键的任 一端的芳香族的R⁴取代基)可以通过以下项的反应来制备：一种具有 化学式(VI)的化合物，

或其一种经保护的衍生物(例如经氨基-保护的衍生物，例如 -N-Boc衍生物)，其中X^a2被附接到必要双键的任一端并且代表一种 适合的离去基团(诸如碘、溴、氯)或一种磺酸盐基团(例如 -OS(O)₂CF₃，一种全氟丁磺酸根或类似物)，并且Z^x、R³和R⁴是如 在上文中所定义的，与一种具有化学式(VII)的化合物进行反应，
Ar-X^a3    (VII)
其中Ar代表一种R⁴可以代表的芳香族基团(芳基或杂芳基)， 并且X^a3代表一种适合的基团，诸如-B(OH)₂、-B(OR^wx)₂或-Sn(R^wx)₃， 其中每个R^wx独立地代表C_1-6烷基基团，或在-B(OR^wx)₂的情况下，各 R^wx基团可以被连接到一起以形成一种4-至6-元环基团(诸如4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基基团)，由此形成例如一个频哪醇硼酸 酯基团。该反应可以在一种适合的催化系统(例如一种金属(或一种 盐或其络合物)，诸如Pd、CuI、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(Ph₃P)₂Cl₂、 Pd(Ph₃P)₄(即四(三苯基膦)钯)、Pd₂(dba)₃和/或NiCl₂(优选的催化剂 包括钯))并且任选一种配体(诸如PdCl₂(dppf).DCM、t-Bu₃P、 (C₆H₁₁)₃P、Ph₃P、AsPh₃、P(o-Tol)₃、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、2，2′-双 (二-叔丁基膦基)-1，1′-二苯基、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二-萘基、1，1’- 双(二苯基-膦基-二茂铁)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、双二苯基膦或其 一种混合物)的存在下，与一种适合的碱(诸如、Na₂CO₃、K₃PO₄、 Cs₂CO₃、NaOH、KOH、K₂CO₃、CsF、Et₃N、(i-Pr)₂NEt、t-BuONa或 t-BuOK(或其混合物)；优选的碱包括Na₂CO₃和K₂CO₃)一起，在 一种适合的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲氧 基乙烷、乙二醇二甲醚，水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N- 甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物(优选的溶剂包括二甲基甲酰胺 和二甲氧基乙烷))中进行。该反应可以例如在室温或以上(例如在 高温，诸如在溶剂系统的大约回流温度下)进行。该反应可以在闭合 的反应器或微波中在高温下进行。
具有化学式(II)的化合物(例如其中有一个附接到必要的双键 的任一端的芳香族的R⁴基团)还可以通过以下项的消去反应来制备： 一种具有化学式(VIIA)的化合物，

其中虚线表明-OH取代基被附接到包含氮的杂环烷基基团上的 两个位置中的任一个上，并且Z^x、R³和R⁴是如在上文中所定义的(并 且优选地，有一个芳香族的R⁴被附接到-OH基团所附接的相同碳原子 上)，例如在标准的条件下，例如在碱消除反应条件(例如使用K₂CO₃或类似物作为碱)下。
具有化学式(III)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种 具有化学式(VIII)的化合物，

或其一种衍生物(例如其酯，诸如-C(O)O-叔丁基)，其中R¹和 R²是如在上文中所定义的，与一种如在上文中所定义的具有化学式 (V)的化合物进行反应，例如在诸如在上文中描述的那些(制备具有 化学式(I)的化合物、加工步骤(ii))的反应条件下，例如DIPEA、 Pd(OAc)₂、三-O-甲苯基膦。
具有化学式(IV)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种 如在上文中所定义的具有化学式(II)的化合物，与一种具有化学式 (IX)的化合物进行反应，

其中X^a4代表一种适合的离去基团，例如一种磺酸盐、氯、碘或 溴(尤其氯)，在标准的反应条件下，诸如在一种适合的碱(例如胺 碱，诸如三乙胺)和一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)存在下。
具有化学式V(其中R^x代表环(i)并且X^x代表N)的化合物可 以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(IXA)的化合物，

其中R^y2和R^y3是如在上文中所定义的(例如都代表氢)并且R^y1是如在上文中所定义的(例如有一个R^y1取代基是α至-N(R^y2)(R^y3)基 团，例如其中R^y1代表-COO-乙基)，通过卤化作用，例如通过在一 种适合的卤化物源(例如溴离子源包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和 溴，碘离子源包括碘、二碘乙烷、二碘四氯乙烷或优选N-碘代丁二酰 亚胺，并且氯离子源包括N-氯代琥珀酰亚胺、氯及一氯化碘)存在下 反应，例如在一种诸如乙腈的适合的溶剂(例如在一种诸如乙腈的适 合的溶剂存在下的NBS)存在下。
具有化学式(V)(其中R^x代表选项(ii)，即该二环如在上文中所 定义的)的化合物可以通过以下项的分子内环化作用来制备：一种具 有化学式(X)的化合物，

其中“Alk”代表烷基基团(例如C_1-6烷基，诸如乙基)，X代 表-O-或-N(R^z3)-、并且剩余的整数(X^x、X^a1、R^z1、R^z2、R^z3、R^z4和 R^z5是如在上文中所定义的)，在例如多种反应条件下，比如在一种适 合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如DMF)存在下。
具有化学式(V)的化合物(其中R^x代表选项(ii)，即一个二环， 其中X¹和X²代表一个直接键)可以通过以下项的反应来制备：一种 具有化学式(XI)的化合物，

其中这些整数是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(XII) 的化合物进行反应，

其中X^a5代表一种适合的离去基团，诸如氯、碘或溴(尤其溴)， 并且其他的整数(R^z1、R^z2和Alk)是如在上文中所定义的，例如在多 种反应条件下，比如在一种适合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如 DMF)存在下。相应的具有化学式(V)的化合物(其中X^a1不存在(即 代表氢))还可以相应地被制备(从相应的具有化学式(XI)的化合 物，其中X^a1不存在，即代表氢)。
具有化学式(V)的化合物(其中X^a1代表卤素(例如溴))可以 通过一种化合物的反应来制备，该化合物对应于具有化学式(V)的化 合物，但是其中X^a1代表氢，在适当的反应条件下，例如包含卤化物(例 如溴)离子源的那些，例如提供一种碘离子源(包括碘、二碘乙烷、 二碘四氯乙烷或优选N-碘代琥珀酰亚胺)、一种溴离子源包括N-溴 代琥珀酰亚胺和溴)及一种氯离子源(包含N-氯代琥珀酰亚胺、氯和 一氯化碘)的亲电子试剂，例如在一种适合的溶剂的存在下。
具有化学式(V)的化合物(其中R^x是选项(iii)，即一个三环(例 如其中Z³是一个直接键))可以通过以下项的分子内环化作用来制备： 一种具有化学式(XII)的化合物，

其中这些整数是如在上文中所定义的，例如在多种反应条件下， 比如在一种适合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如DMF)存在 下。
具有化学式(VI)的化合物(其中X^a2代表-O-S(O)₂CF₃)可以通 过以下项的反应来制备：一种具有化学式(XIII)的化合物，

或其一种经保护的衍生物，例如通过在一种适合的碱(例如一种 胺碱，诸如LDA，或类似物)的存在下反应，其可以首先制备并且将 具有化学式(XIII)的化合物添加至其，在低温(例如在约-78℃)下、 在例如惰性溶剂(例如无水极性无质子溶剂，诸如无水THF)存在下， 随后添加N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺或类似物。
具有化学式(X)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种 具有化学式(XIV)的化合物，

其中X^a5代表一种适合的离去基团，诸如溴、氯或碘(尤其溴)， 并且其他的整数是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(XV)的 化合物进行反应，

其中这些整数是如在上文中所定义的，在例如存在一种合适的碱 (例如一种胺碱，诸如三乙胺)和一种适合的溶剂(例如DMF)的条 件下，该反应可以在高温下、例如在密封管中和/或在微波中进行。
具有化学式(XII)的化合物可以例如在与涉及制备具有化学式 (X)的化合物(即一种具有化学式(XIV)的化合物与一种具有化学式 (XV)的化合物的反应)所描述的那些相似的条件下来制备，但是其 中具有化学式(XV)的化合物的“-X-H”基团(例如氨基基团)与用 于制备具有化学式(XII)的化合物的“A”环的-N(H)-基团相对应。
具有化学式(XIII)的化合物可以通过相应烯酮的双键的还原作 用来制备。
某些中间体化合物可以是可商购的，可以在文献中是已知的，或 可以通过与在此所描述的程序类似或通过常规的合成程序、根据标准 的技术、使用适当的试剂和反应条件从可获得的起始材料中来获得。
在本发明的最终化合物或相关的中间体上/中的某些取代基可以 在以上所述的程序之后或过程中，通过那些本领域普通技术人员所熟 知的方法被修饰一次或多次。此类方法的实例包含取代、还原、氧化、 烷化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶，适当时在标准 的条件下)从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员将理解，在上述和在下文程序中，可能需要通过 保护基对中间体化合物的官能团进行保护。
此类保护的需要将取决于远端官能度的性质和制备方法的条件 而变化(并且该需求可以由本领域的普通技术人员容易确定)。适合 的氨基-保护的基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、 苯甲氧基羰基(CBz)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)和2，4，4-三 甲基戊烷-2-基(其可以在酸存在下(例如在水/乙醇(例如MeOH) 中的HCl，或类似物)，通过反应而脱保护)。这样的保护的需要容 易由本领域普通技术人员确定。例如-C(O)O-叔丁酯基团可以用作对于 -C(O)OH基团的保护基团，并且因此前者例如通过在一种弱酸(例如 TFA，或类似物)存在下反应可以被转化为后者。
官能团的保护和脱保护可以在上述方案中的反应步骤之前或之 后进行。
保护基团可以根据本领域普通技术人员所熟知的和如在下文中 所描述的技术而去除。例如，在此所描述的经保护的化合物/中间体可 以使用标准的脱保护技术被化学转化为未保护的化合物。
所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型以及用于完成 合成的次序。
保护基团的使用被完全描述于“有机合成中的保护基团” (“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第3版，格林(T.W. Greene)&沃尔茨(P.G.M.Wutz)，威力跨学科(Wiley-Interscience) (1999)。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物能够以 对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领 域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有 化学式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相 应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选 择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。将具有 化学式(I)的化合物的对映异构体形式进行分离的可替代的方式涉 及使用了手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以 衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应 立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述 化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映 异构体纯的起始材料。
在此描述的化合物是FabI酶的抑制剂，如在此通过实例所证明 的。鉴于这些FabI酶抑制特性，在此描述的这些化合物因此对于治疗 细菌感染可以是有用的。例如，这些化合物可用于治疗细菌感染，例 如上呼吸道感染(例如中耳炎、细菌性气管炎、急性会厌炎、甲状腺 炎)、下呼吸道(例如脓胸、肺脓肿)、心(例如感染性心内膜炎)； 胃肠道(例如分泌性腹泻、脾脓肿、腹膜后脓肿)、CNS(例如脑脓 肿)、眼睛(例如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、隔膜前和眼眶 蜂窝组织炎、泪囊炎)、肾及尿道(例如附睪炎、肾内和肾周围脓肿、 中毒性休克综合征)、皮肤(例如脓疱病、毛囊炎、皮肤脓肿、蜂窝 组织炎、伤口感染、细菌性肌炎)，及骨骼和关节(例如败血性关节 炎、骨髓炎)。此外，与已知的抗生素组合的这些化合物可以是有用 的。
因此，本发明也涉及用作为药物，特别是用于治疗细菌感染，特 别是由表达FabI酶的细菌引起的细菌感染的本发明的化合物。因此， 本发明的化合物可用于制备治疗细菌感染的药物，特别是由表达FabI 酶的细菌引起的细菌感染。
此外，本发明提供了一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包括 向对其有需要的受试者给予一种抑制FabI酶的本发明的化合物。
需要治疗的受试者具有细菌感染或者已经暴露于传染性细菌，其 症状可以通过给予一个治疗有效量的本发明的化合物来缓解。例如， 对于治疗有需要的受试者可以具有一种本发明的化合物可以作为一 种治疗剂给药的感染。在另一个实例中，对于治疗有需要的受试者可 以具有一种本发明的化合物可以作为预防药的开放性创伤或烧伤。典 型地，将治疗已存在生物感染的一位受试者。
受试者可以具有由以下细菌引起的细菌感染：炭疽杆菌、柠檬酸 杆菌属、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增多 性李斯特氏菌、卡他莫拉菌、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变 形杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、嗜 麦芽寡养单胞菌、金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。优选地，对该受 试者治疗(预防性或治疗性地)由表达FabI酶的细菌所引起的细菌感 染。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”，如在此使用 的，是指治愈性、缓和性以及预防性的治疗，包括逆转、减轻、抑制 进展，或预防该术语适用的疾病、失调或病症或者这种疾病、失调或 病症的一种或多种症状。
本发明的化合物的“治疗有效量”是指当给予需要治疗的受试者 时，改进受试者的预后(例如延迟与细菌感染相关的一种或多种受试 者症状的发作和/或降低其严重性)的量。有待给予受试者这种披露的 化合物的量将取决于具体的疾病、给药方式以及受试者的特征，如总 体健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重以及药物耐受性。本 领域普通技术人员将能够取决于这些以及其他因素确定适当的剂量。
可以在几种生物测定法的一种测定中对这些化合物进行测试，以 确定具有给定药理作用所需要的化合物浓度。
另外，本发明提供包括至少一种药学上可接受的载体和治疗有效 量的本发明的化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的 特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混 合，所述载体依照给药所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些 药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给药、直肠给药、 经皮给药或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，在口服液体制剂如 悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液的情况下，可以使用任何常用的液体 药物载体，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者如在粉剂、丸剂、 胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高岭土、 润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表最有利 的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于 肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成 分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种 包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通 过使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮 给药的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润 湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加 剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤给药和/或有助 于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例 如作为透皮贴剂，点涂剂或软膏。由于具有化学式(I)的化合物的加 成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合 物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的 本发明的药物组合物是尤其有利的。如在此所用的“剂量单位形式” 是指适用于作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算可以 与所需的药物载体结合来产生希望的治疗效果的预定量的活性成分。 此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸 剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、 汤匙剂(tablespoonfuls)等以及其分隔的多个。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式， 例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规 手段制得的，采用药学上可接受的赋形剂和载体，如结合剂(如预胶 化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(如乳 糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧 化硅等)、崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(如 十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包 衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的的 形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体 混合的干产品。这样的液体制剂可以常规的方法，任选用药学上可接 受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基 纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性 载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐 剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地 包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸 钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4，1′，6′- 三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任 选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、 麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或 蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下， 所述浓度的范围可以是从最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。 该填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％ 至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂 优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调 味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量制剂中，可以需要较强 的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy) 等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓 度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地， 使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的 调味剂。
本发明的化合物可经配制供通过注射，方便地静脉内、肌肉内或 皮下注射，例如以大剂量推注或连续静脉内输注以经胃肠外给药。用 于注射的制剂可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的 多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或 乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。 作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介， 例如无菌、无热源水混合。
本发明的化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠 剂，其例如含有常规的栓剂基质例如可可脂和/或其它甘油酯。
对与FabI酶的抑制有关的抗细菌疾病的治疗熟练的技术人员会 很容易地从下文呈现的测试结果中确定本发明的化合物的治疗有效 量。一般而言，预计治疗有效剂量应从约0.001mg/kg至约50mg/kg 所欲治疗的患者体重，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。 可以适当地将治疗有效剂量以两个或更多个子剂量以适当的间隔在 一天内给药。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每个单位剂型 含有的活性成分是从约0.1mg至约1000mg，更特别地是从约1至约 500mg。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所用 的特定本发明的化合物、所欲治疗的特定病症、所欲治疗的病症的严 重度、特定病患的年龄、体重及一般的身体状况以及病患可能服用的 其它医药而定。此外，所述“治疗有效量”可被降低或增加，这取决 于接受治疗的患者的反应和/或取决于开出本发明的化合物的医生的 评估。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
本发明的/具有化学式(I)的化合物，无论是用于上述适应症或其 它适应症可以具有比先有技术已知化合物更有效、毒性更低、作用时 间更长、更强效、产生更低副作用、更容易吸收，和/或具有更佳的药 物动力学特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)的优 点，和/或具有优于先有技术已知化合物的其它有用的药理、生理或化 学性质。这些化合物鉴于在包含Z^x的环中的必要的双键，还可以展现 这样的优点。
例如，本发明的/具有化学式(I)的化合物可具有这样的优点，即 它们具有良好或改良的热动力学溶解度(例如相较于先有技术中已知 的化合物；及例如以已知的方法和/或本文中所述的方法来测定)。本 发明的/具有化学式(I)的化合物也可具有这样的优点，即它们具有广 谱的抗细菌活性(例如与先有技术中已知的化合物相比，具有更广谱 的抗细菌活性；及例如以已知的试验和/或本文中所述的试验来测定)。 本发明的/具有化学式(I)的化合物也可具有这样的优点，即它们具有 良好或改良的体内药物动力学及口服生物利用度。它们还可具有这样 的优点，即它们具有良好或改良的体内疗效。例如，本发明的化合物 可以适应于静脉内配制品/给药，并且因此当在静脉内给药时可以展现 出改进的体内疗效。这些化合物鉴于在包含Z^x的环中的必要的双键， 还可以展现这样的优点。
实验部分
缩写
“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”或“CH₂Cl₂”定 义为二氯甲烷，“MeOH”定义为甲醇，“EtOH”定义为乙醇，“MgSO₄” 定义为硫酸镁，并且“THF”定义为四氢呋喃，“AcOE”或“EtOAc” 被定义为乙酸乙酯，“DIPEA”被定义为二异丙基乙胺，“EDCI”被 定义为N′-(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一氢氯化物， “HOBT”被定义为1-羟基-1H-苯并三唑，“DIPA”被定义为二异丙 胺，“K₂CO₃”被定义为碳酸钾，“TFA”被定义为三氟乙酸，“NH₄OH” 被定义为氢氧化铵，“NaHCO₃”被定义为碳酸氢钠盐，“Et₂O”被 定义为二乙醚，“Na₂SO₄”被定义为硫酸二钠盐，“CH₃CN”被定义 为乙腈，“NaOH”被定义为氢氧化钠，“n-BuLi”被定义为正丁基 锂，“i-PrOH”被定义为异丙醇，“Pd(OAc)₂”被定义为乙酸钯，“DMA” 被定义为二甲基乙酰胺，“Et₃N”被定义为三乙胺，SFC被定义为超 临界流体色谱。
立体化学表述
具有化学式(I)的化合物具有至少两个不对称碳原子，例如R^x可以代表的稠环。该稠环系统可以仅作为‘顺式’形式而存在，因为由 于环张力，‘反式’形式可以不能被制备。
实例的合成
其中R^x代表环(i)的最终化合物的合成
最终化合物C的合成
实例A-制备中间体A

制备CAS[324784-95-4]

a)Pd((OH)₂)₂、NEt₃、EtOAc、室温、3巴；b)苯基镁、THF、5℃、 3h；c)HCl、回流、30分钟
制备4-Boc-六氢氮杂卓酮CAS[1889-75-88-4](中间体A1)
将1-苄基六氢-4H-氮杂卓-4-酮CAS[1208-75-9](34.0g，141.8 mmol)、二碳酸二叔丁酯(34.1g，156mmol)和皮尔曼(Pearlman) 催化剂CAS[12135-22-7](6.1g，42.5mmol)在EtOAc(750mL)和 三乙胺(23.7mL，170.2mmol)中的混合物在帕尔振荡器(Parr shaker) 中在3巴和室温下进行氢化过夜。
将反应混合物通过硅藻土短垫过滤，用EtOAc洗涤滤饼，将滤 液用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干燥以给出 28.8g(95％)的4-Boc-六氢氮杂卓酮CAS[1889-75-88-4]。
制备中间体A2：
在N₂气流下，在0℃，将氯化苯镁(1.8M，91.5mL，165mmol) 逐滴添加至4-Boc-六氢氮杂卓酮CAS[1889-75-88-4](29.3g，137 mmol；中间体A1)在THF(300ml)中的溶液里，然后将混合物在 5℃下搅拌3小时。添加NH₄Cl 10％水溶液和EtOAc，分离有机层， 用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干以给出37.8g(95％) 的醇中间体。
中间体A3-1H-氮杂卓，2，3，6，7-四氢-4-苯基CAS[324784-75-95-4]
将醇中间体(37.8g，129.7mmol；中间体A2)在35％HCl在水 中的水溶液(190mL)里的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物 倾倒入冰水中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)， 然后将其用DCM萃取两次。收集有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄) 并蒸发。通过硅胶柱色谱(洗脱液：梯度从1％NH₄OH、93％DCM、 7％MeOH至1％NH₄OH、90％DCM、10％MeOH)将残余物(15.2g) 进行纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，产生：7.1g、(32％)的1H-氮 杂卓，2，3，6，7-四氢-4-苯基CAS[324784-75-95-4](中间体A3a)和2.3g (10％)的1H-氮杂卓，2，3，4，7-四氢-5-苯基CAS[324784-75-93-2](中 间体A3b)。
实例A的另外中间体

在N₂下反应。在-20℃下将BuLi(1.6M于己烷中)(8.28ml， 13.2mmol)滴加至DIPA(1.86ml，13.2mmol)在THF(20ml)中 的溶液里并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃ 下添加1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.2g，11.0mmol)在THF(20ml) 中的溶液并且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下， 添加2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)-氨基]-5-氯吡啶(4.97g，12.1mmol) 在THF(10ml)中的溶液，然后允许将该混合物达到室温并且搅拌过 夜。将混合物浓缩并且通过快速色谱法在硅胶(硅胶30μm，80g， 庚烷/EtOAc 75/25)上进行残余物的纯化。收集所希望的产物并且将 溶剂蒸发，从而产生2.9g的中间体(A4)。

在N₂下反应。将中间体(4)(0.3g，0.905mmol)和3，4-(亚甲二 氧基)苯基硼酸(0.18g，1.09mmol)在K₂CO₃(2M，0.905ml)和乙 二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基 膦)钯(0)(0.105g，0.0905mmol)。将该混合物使用具有输出功率从 0到400W范围的单模微波(initiator 60)在80℃ 下加热20min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱 法在硅胶(硅胶10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 90/10)上 进行残余物的纯化，收集纯的级分并且蒸发至干，从而产生0.17g的 中间体(A5)。

将中间体(A5)(0.17g，0.56mmol)在TFA(0.5ml)和DCM (3ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干， 从而产生0.11g的中间体(A6)。

在N₂下反应。将中间体(A4)(0.3g，0.905mmol)和呋喃-2-硼 酸(0.122g，1.09mmol)在K₂CO₃(0.905ml)和乙二醇二甲醚(3ml) 中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯(0)(0.105g， 0.0905mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0到400W范围的 单模微波(initiator 60)在80℃下加热20min， 冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水 洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(10g， 15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 90/10)上进行残余物的纯化。收 集纯的级分并且蒸发至干，从而产生0.1g的中间体(A7)。

将中间体(A7)(0.1g，0.401mmol)在TFA(0.3ml)和DCM (2ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干， 从而产生0.046g的中间体(A8)。

在N₂下反应。将中间体(A4)(0.28g，0.845mmol)和呋喃-3- 硼酸(0.104g，0.93mmol)在K₂CO₃(2M，0.845ml)和乙二醇二 甲醚(3ml)中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯 (0)(0.0977g，0.0845mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0到 400W范围的单模微波(initiator 60)在80℃ 下加热20min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱 法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 90/10)上进行残 余物的纯化。收集纯的级分并且蒸发至干，从而产生0.146g的中间 体(9)。

将中间体(A9)(0.146g，0.586mmol)在TFA(0.5ml)和DCM (3ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干， 从而产生0.085g的中间体(A10)。

在N₂下反应。将中间体(A4)(0.1g，0.302mmol)和2-甲氧基 苄基氯化锌(0.724ml，0.93mmol)在THF(0.5ml)中的溶液通过 N₂鼓泡10分钟除气，然后添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II) (0.022g，0.03mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0到400W 范围的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃下加热 20min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然 后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干，从而产生中间体(A11)。

将中间体(A11)(0.232g，0.765mmol)在TFA(0.6ml)和DCM (5ml)中的溶液在室温下搅拌45分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干， 从而产生0.145g的中间体(A12)。

在N₂下反应。将中间体(A4)(0.3g，0.905mmol)和苯并[b]呋 喃-2-硼酸(0.176g，1.09mmol)在K₂CO₃(2M，0.905ml)和乙二 醇二甲醚(3ml)中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基- 膦)钯(0)(0.105g，0.0905mmol)。将该混合物使用具有输出功率从 0到400W范围的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃ 下加热20min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱 法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 90/10)上进行残 余物的纯化。收集纯的级分并且蒸发至干，从而产生0.217g的中间 体(A13)。

将中间体(A13)(0.217g，0.725mmol)在TFA(0.6ml)和DCM (4ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。

在N₂下反应。将中间体(A4)(0.752g，1.36mmol)和4-甲氧基 -3-吡啶基硼酸(0.25g，1.64mmol)在K₂CO₃(2M，1.36ml)和乙 二醇二甲醚(8ml)中的溶液用N₂脱气10分钟，然后添加四(三苯基 膦)钯(0)(0.157g，0.0136mmol)。将该混合物使用具有输出功率从 0到400W范围的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃ 下加热30min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱 法在硅胶(30g，15-40μm，梯度洗脱，从CH₂Cl₂至 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH：97/3/0.1)上进行残余物的纯化，收集纯的级 分并且蒸发至干，从而产生0.19g的中间体(A15)。

将中间体(A15)(0.2g，0.689mmol)和TFA(0.218ml)在DCM (2ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液) 和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干， 从而产生0.11g的中间体(A16)。

在N₂下反应。将BuLi(1.6M于THF中)(3.76ml，6.02mmol) 在-20℃下滴加至DIPA(0.846ml，6.02mmol)在THF(10ml)中 的溶液里并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃ 下添加1-N-Boc-3-哌啶酮(1.0g，5.02mmol)在THF(10ml)中的 溶液并且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，添加 2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(2.26g，5.52mmol)在THF (5ml)中的溶液，然后允许将该混合物达到室温并且搅拌过夜。将 反应混合物蒸发至干燥。将得到的残余物通过正相色谱(硅胶，450g， 20-45μm，流动相(90％庚烷，10％AcOEt))纯化。收集所希望的 级分并且将溶剂蒸发，从而产生0.32g的中间体(A17)。

在N₂下反应。将中间体(A17)(0.32g，0.966mmol)和2-甲氧 基苯基硼酸(0.176g，1.16mmol)在K₂CO₃(2M，0.97ml)和乙二 醇二甲醚(3ml)中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基膦) 钯(0)(0.112g，0.097mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0到 400W范围的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃ 下加热20min，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。通过快速色谱 法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 80/20)上进行残 余物的纯化，收集纯的级分并且蒸发至干，从而产生0.22g的中间体 (A18)。

将中间体(18)(0.2g，0.76mmol)和TFA(0.6ml)在DCM(4 ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，添加K₂CO₃(10％水溶液)和 DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干，从 而产生0.13g的中间体(A19)。

将1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(2.0g，9.84mmol)、二碳酸二叔丁 酯(2.36g，10.8mmol)和皮尔曼催化剂(氢氧化钯(II))(0.35g， 2.46mmol)在EtOAc(50ml)中的混合物在帕尔振荡器(Parr shaker) 中氢化(3巴，室温)过夜。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，滤 饼用EtOAc洗涤，滤液用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸 发至干，从而产生2.2g中间体(A20)。

在N₂下反应。将BuLi(1.6M于THF中)(3.52ml，5.63mmol) 在-20℃下滴加至DIPA(0.791ml，5.63mmol)在THF(8ml)中的 溶液里并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下 添加中间体(A20)(1.0g，4.70mmol)在THF(10ml)中的溶液并 且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，添加N-苯基三 氟甲烷磺酰亚胺(1.92g，5.16mmol)在THF(6ml)中的溶液，然 后允许将该混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过正 相色谱(硅胶，450g，20-45μm，流动相(80％庚烷，20％AcOEt)) 纯化。收集所希望的级分并且将溶剂蒸发，从而产生1.7g的中间体 (A21)。

在N₂下反应。将中间体(A21)(1.0g，1.45mmol)和苯基硼酸 (0.194g，1.59mmol)在K₂CO₃(2M，1.45ml)和乙二醇二甲醚(10 ml)中的溶液用N₂吹扫10分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯(0)(0.167 g，0.145mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0到400W范围 的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃下加热20min， 冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水 洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干，从而产生0.23g的中间体(A22)。

将中间体(A22)(0.23g，0.841mmol)和TFA(0.8ml)于DCM (5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物倾倒入 K₂CO₃(10％水溶液)中并且用DCM萃取。分离有机层，用水洗涤， 干燥(MgSO₄)并蒸发至干，产生0.143g中间体(A23)。

将N-苄基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐(25.0g，104.3mmol)、二碳 酸二叔丁酯(25.0g，114.7mmol)和皮尔曼催化剂(4.46g，31.3mmol) 在EtOAc(550ml)和三乙胺(17.4ml，125.13mmol)中的混合物在 在帕尔(Parr)振荡器中氢化(3巴，室温)过夜。将反应混合物通过 硅藻土短垫过滤，用EtOAc洗涤滤饼，将滤液用水洗涤，然后用盐 水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干，给出23.4g中间体(A24)。

在N₂下反应。在0℃，将氯化苯镁(1.8M，93.8ml，169mmol) 逐滴添加至中间体(A24)(30g，141mmol)在THF(300ml)中的 溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时，添加NH₄Cl的10％水溶 液和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发 至干，给出39.2g中间体(A25)。

将中间体(A25)(38.85g，133.3mmol)于HCl(在水中35％， 200ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入碎冰中， 并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)，然后将其用DCM 萃取两次。收集有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。将 残余物用制备型液相色谱法纯化(硅胶20-45μm，1000g，流动相(1％ NH₄OH，93％DCM，7％MeOH))。收集纯的级分并蒸发溶剂，产 生中间体(A26)和中间体(A27)。

在N₂下反应。在-20℃，将在己烷中的1.6M正丁基锂(6.35ml， 9.31mmol)逐滴添加至二异丙基胺(1.43ml，10.2mmol)在THF(15 ml)中的溶液里，然后将混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃ 下添加中间体(A24)(1.9g，8.46mmol)在THF(20ml)中的溶液 并且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，添加2-[N，N- 双(三氟甲基磺酰基)-氨基]-5-氯吡啶(3.8g，9.31mmol)在THF(10 ml)中的溶液，然后允许将该混合物达到室温并且搅拌过夜和浓缩。 将残余物通过正相柱色谱法(硅胶20-45μm，450g，流动相(80％庚 烷，20％乙酸乙酯))纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，给出1.34g 中间体(A28)。

在N₂下反应。将在THF(2ml)中的中间体(A28)(0.24g，0.695 mmol)和在THF(0.5M，3.34ml，1.67mmol)中的苄基溴化锌的溶 液用氮气鼓泡除气10分钟，然后添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯 -钯(II)(0.102g，0.139mmol)。将该混合物使用具有输出功率从0 到400W范围的单模微波(拜泰齐initiator 60)在80℃ 下加热20min，冷却至室温，添加水和乙酸乙酯，将混合物通过硅藻 土短垫过滤，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄) 并蒸发至干。将残余物通过快速色谱法在短硅胶柱上用庚烷至庚烷 /EtOAc)(90/10)的混合物进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干，产 生0.11g中间体(A29)。

将中间体(A29)(0.11g，0.383mmol)和TFA(0.3ml)于DCM (2ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物倾倒入 K₂CO₃(10％水溶液)中并用DCM萃取。分离有机层，用水洗涤，干 燥(MgSO₄)并蒸发至干，产生0.058g中间体(A30)。

在N₂下反应。在0℃，将3-氯苯基溴化镁(0.5M，100ml，50.0 mmol)逐滴添加至中间体(4)(8.9g，41.7mmol)在THF(90ml) 中的溶液里，然后将混合物在5℃搅拌3小时。添加NH₄Cl(10％水 溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并 蒸发至干。将残余物在硅胶柱上[15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20至庚烷 /EtOAc 60/40]通过快速色谱法进行处理。收集纯的级分并蒸发至干， 产生4.4g中间体(A31)。

将中间体(A31)(4.4g，13.5mmol)在HCl水中，(35％，22ml) 中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入碎冰中，并且将 K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)，然后将其用DCM萃取两 次。收集有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。将水层蒸 发，吸收在DCM中，并过滤。将其与第一提取物一起收集，并蒸发 至干。将残余物通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，90g，从DCM到 DCM/MeOH/NH₄OH：90/10/0.5)上进行。收集有机层，并且蒸发至 干。将残余物通过制备型液相色谱法(硅胶15-45μm，300g，流动相 (0.5％NH₄OH，90％DCM，10％MeOH))进行纯化。收集纯的级 分并蒸发溶剂，给出1g中间体(12)和0.4g中间体(A33)。

在N₂下反应。在-78℃，将正丁基锂于己烷中的溶液(1.6M，3.52 ml，5.63mmol)逐滴添加至噻唑(0.366ml，5.16mmol)在二乙醚(5 ml)中的溶液里，并且将混合物搅拌30分钟。添加中间体(A24)(1.0 g，4.69mmol)于二乙醚(5ml)中的溶液，然后将混合物搅拌，并 允许其达到室温持续2小时。添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过制备型液相 色谱法(硅胶15-40μm，25g，流动相(70％庚烷，30％EtOAc))， 将残余物进行纯化，给出1.05g中间体(A34)。

将在乙腈(6mL)中的中间体(A34)(710mg，2.38mmol)和 浓HCl(2mL)在回流下搅拌2天。蒸发溶剂。添加水和DCM。添 加K₂CO₃粉末来碱化水层，并且除去有机层。用K₂CO₃将水层饱和之 后，再次用DCM萃取水层。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通 过柱色谱法在硅胶(15-40μm，25g)上进行纯化和分离，产生137mg 中间体(A35)和65mg中间体(A36)。

在N₂下反应。在0℃，将3-(三氟甲基)苯基溴化镁(0.5M在Et₂O 中，5.6mmol，10ml)逐滴添加至中间体(4)(1g，4.69mmol)在 THF(15ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时。添加 NH₄Cl(10％水溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干 燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(40g，庚烷/EtOAc 从85/15)进行纯化。收集纯的级分并浓缩，产生520mg中间体(A37)。

将中间体(A37)(400mg，1.13mmol)于HCl(在水中37％，15 ml)中的溶液在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应混合 物倾倒入碎冰中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)， 然后将其用DCM萃取两次。收集有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄) 并蒸发至干。通过制备型液相色谱法(硅胶5μm，150×30.0mm， 流动相(梯度是从0.2％NH₄OH、98％DCM、2％MeOH至1.2％ NH₄OH、88％DCM、12％MeOH))将残余物进行纯化。收集纯的级 分并蒸发溶剂，产生140mg中间体(A38)和42mg中间体(A39)。

在N₂下反应。在0℃，将3-氯-5-氟苯基溴化镁(5M在THF中) (14.1mL，7mmol)逐滴添加至中间体(A24)(1g，4.7mmol)在 THF(20ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时，添加 NH₄Cl(10％水溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干 燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(40g，庚烷/EtOAc 从85/15)进行纯化。收集纯的级分并浓缩，产生900mg中间体(A40)。


将中间体(A40)(900mg，2.5mmol)于HCl(在水中37％，30ml) 中的溶液在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应混合物倾 倒入碎冰中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)，然 后将其用DCM萃取两次。将有机层收集，并且用水洗涤，干燥 (MgSO₄)并且蒸发至干。将残余物通过制备型液相色谱法(硅胶5 μm，150×30.0mm)进行纯化，流动相(梯度是从0.2％NH₄OH、98％ DCM、2％MeOH至1％NH₄OH、90％DCM、10％MeOH)。收集两 种级分并蒸发溶剂，产生290mg中间体(A41)和80mg中间体 (A42)。

在N₂下反应。在0℃，将3-氯-5-氟苯基溴化镁(0.5M，在THF 中，18.7ml，9.37mmol)逐滴添加至中间体(A4)(1g，4.7mmol) 在THF(20ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时。 添加NH₄Cl(10％水溶液)和EtOAc。收集有机层，用水和盐水洗涤， 干燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(40g，庚烷 /EtOAc从85/15)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生650mg 中间体(A43)。

将中间体(A43)(800mg，2.33mmol)于HCl(在水中37％，25 ml)中的溶液在回流下搅拌30分钟，并且然后冷却至室温。将反应 混合物倾倒入碎冰中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝ 9-10)，然后将其用DCM萃取两次。将有机层收集，用水洗涤，干 燥(MgSO₄)并且蒸发至干。将粗产物通过制备型液相色谱法进行纯 化(硅胶5μm，150×30.0mm，流动相(梯度是从0.2％NH₄OH、98％ DCM、2％MeOH至1％NH₄OH、90％DCM、10％MeOH))。收集 两种级分并蒸发溶剂，产生325mg中间体(A44)和90mg中间体 (A45)。

在N₂下反应。在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，10.55ml， 16.88mmol)逐滴添加到2-溴噻吩(1.5ml，15.47mmol)在二乙醚(7.5 ml)中的溶液里，然后将混合物搅拌30分钟。添加中间体(A24)(3g， 14.07mmol)于二乙醚(7.5ml)中的溶液。将混合物搅拌并允许其达 到室温持续2小时。添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然后 用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过制备型液相色谱法(硅 胶15-40μm，90g，流动相(80％庚烷，20％EtOAc))将残余物进行 纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生2.65g中间体(A46)。

将在乙酸(45mL)中的中间体(A46)(6.3g，21.18mmol)和 浓HCl(15mL)在回流下搅拌45分钟。蒸发溶剂。添加水和DCM。 添加K₂CO₃粉末来碱化，并且除去有机相。用K₂CO₃粉末将水相饱和， 并用DCM和甲醇(95/5)的溶剂混合物进行萃取。将两个有机相合 并，蒸发至干，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上(15-40μm，100 g)用DCM/甲醇/NH₄OH(92/7/1)的溶剂混合物进行纯化，产生中间 体(A47)。

在N₂下反应。在0℃，将溴(2，3-二氯苯基)-镁(0.75M在Et₂O 中，15mmol，20ml)逐滴添加至中间体(A24)(2.1g，10mmol)在 THF(20ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时。添加 NH₄Cl(10％水溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干 燥(MgSO₄)并且蒸发至干。将粗产物从庚烷/EtOAc 80/20中结晶， 并且风干，从而产生700mg中间体(A49)。

将中间体(A49)(700mg，1.694mmol)于HCl(在水中37％， 30ml)中的溶液在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应混 合物倾倒入碎冰中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)， 然后将其用DCM萃取两次。将有机层收集，用水洗涤，干燥(MgSO₄) 并且蒸发至干。将粗产物通过制备型液相色谱法(硅胶5μm，150× 30.0mm，流动相(梯度是从0.2％NH₄OH、98％DCM、2％MeOH至 1.1％NH₄OH、89％DCM、11％MeOH))进行纯化。收集纯的级分 并蒸发溶剂，产生中间体(A50)和第二级分。通过制备型液相色谱法 (硅胶5μm，150×30.0mm，流动相(梯度是从0.2％NH₄OH、98％ DCM、2％MeOH至1.1％NH₄OH、89％DCM、11％MeOH))将第 二级分进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生中间体(A51)。

在N₂下反应。在0℃，将溴[3-(三氟甲氧基)苯基]-镁(0.5M在 Et₂O中，4.15mmol)逐滴添加至中间体(A24)(0.6g，2.77mmol) 在THF(10ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时。 添加NH₄Cl(10％水溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤， 干燥(MgSO₄)并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(40g，庚烷 /EtOAc从80/20)进行纯化。收集纯的级分并浓缩，产生250mg中间 体(A52)。

将中间体(A52)(240mg，0.639mmol)于HCl(37％，在水中， 10ml)中的溶液在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应混 合物倾倒入碎冰中，并且将K₂CO₃固体分部分加入(直至pH＝9-10)， 然后将其用DCM萃取两次。收集有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄) 并蒸发至干。通过柱色谱法在硅胶上(15-40μm，25g)，用DCM/ 甲醇/乙腈(92/7/1)的溶剂混合物，将残余物(136mg)进行纯化， 给出86mg中间体(A53)和33mg中间体(A54)。

在N₂下反应。在0℃，将溴[2-(三氟甲氧基)苯基]-镁(1M在Et₂O 中，13.7mmol)逐滴添加至中间体(A24)(1.95g，9.1mmol)在THF (20ml)中的溶液里，然后将混合物在5℃下搅拌3小时。添加NH₄Cl (10％水溶液)和EtOAc，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄) 并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶上(40g，庚烷/EtOAc从80/20) 进行纯化。收集纯的级分并浓缩，产生550mg中间体(A55)。

将在乙酸(4.5mL)中的中间体(A55)(450mg，1.2mmol)和 浓HCl(1.5mL)在回流下搅拌过夜。蒸发溶剂。添加水和DCM。添 加K₂CO₃粉末来碱化。将有机层除去并蒸发，并且将粗产物通过制备 型液相色谱法(硅胶5μm，150×30.0mm，流动相(梯度是从0.2％ NH₄OH、98％DCM、2％MeOH至1.2％NH₄OH、88％DCM、12％ MeOH))进行纯化。收集两种级分并蒸发溶剂，产生140mg中间体 (A56)和63mg中间体(A57)。

将六氢-1-(苯甲基)-4H-氮杂卓-4-酮盐酸盐(56g，233mmol)添 加至Na₂CO₃(饱和水溶液，1000ml)和EtOAc(1000mL)中。将混 合物搅拌30分钟。分离有机层，将水层用EtOAc(1000mL)进行萃 取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且将滤液的溶剂蒸发。 在室温下(0.4MPa)用Pd(OH)₂(15g)作为催化剂，将在EtOAc(800 ml)中的残余物和二碳酸叔丁酯(66g，300mmol)进行氢化。在将 氢(1当量)吸收后，将催化剂滤出，并将滤液进行蒸发。通过柱色 谱法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc 3/1)将该残余物进行纯化。 收集纯的级分并蒸发溶剂，产生49g中间体(A58)。

将Mg(0.34g，14mmol)、数滴1-溴-3-甲氧基-苯(1.1ml，9.28 mmol)于THF(5mL)中的溶液以及在THF(30mL)中的碘(0.01 g)引入到一个配备有氮气源、漏斗和回流冷凝器的无水三颈烧瓶中。 将混合物温和地加热，直到反应开始，然后以可保持回流的速率逐滴 添加1-溴-3-甲氧基-苯的剩余溶液。继续搅拌，直至碘完全消失(大 约1小时)。然后将该混合物冷却至0℃。将中间体(A58)(2.0g， 9.38mmol)在THF(10ml)中的溶液添加至该混合物里。将反应混 合物在冰浴中搅拌，然后加热至室温。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20 mL)淬灭，并在室温下搅拌过夜。将有机层分离，将水层用EtOAc (3x50mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并且将 滤液的溶剂进行蒸发。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1)将该残余物进行纯化。收集产物级分并蒸发溶剂，产生2.3g中 间体(A59)。

在0℃，向中间体(A59)(2.0g，6.5mmol)在DCM(30mL) 中的溶液里逐滴添加TFA(20mL)。在添加之后，将该混合物在室 温下搅拌2小时。将反应混合物进行浓缩(＜35℃)。将混合物用盐 水(20mL)、Na₂CO₃(5g)和EtOAc(20mL)分配，将水层用EtOAc (3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并 将溶剂进行蒸发。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH 30/1) 将残余物进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生0.2g中间体 (A60)。
以下化合物是用与以上实例相同的方法制成的，由此1-甲氧基-3- 甲基苯分别被1-溴-2-甲基-苯、2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯、1-溴-4-氯-苯、 1-溴-2-甲氧基-苯、2-溴-4-氟-1-甲基-苯、1-溴-4-甲氧基-苯、1-溴-3- 甲氧基-苯、1-溴-3-氯-苯或1-溴-2-氯-苯替代。



将1-溴-2-氟-苯(1.48g，8.5mmol)于无水THF(50mL)中的 溶液在-78℃在氮气下搅拌30分钟，并且然后在-78℃经5-10分钟逐 滴添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.5mL，10.1mmol)，并且将 形成的混合物搅拌30分钟。然后通过注射器添加在THF(10mL)中 的中间体(A58)(1.5g，101mmol)。添加之后，将冷却浴移除。将 该反应混合物搅拌1小时，然后用1N HCl(200ml)进行淬灭，将该 混合物用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层分离，并且用无 水Na₂SO₄干燥，然后过滤并在真空下浓缩。
通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc 10/1)将该残余 物进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生1.54g中间体(A73)。

在0℃，向中间体(A73)(1g，3.2mmol)在DCM(20mL)中 的溶液里逐滴添加TFA(15mL)。在添加之后，将该混合物在室温 下搅拌2小时。将反应混合物进行浓缩(＜35℃)。将混合物用盐水 (5mL)、Na₂CO₃(5g)和EtOAc(50mL)分配，将水层用EtOAc (3×50mL)进行萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并 且将溶剂进行蒸发。通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH 30/1)将残余物进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，产生0.6g中间 体(A74)。
以下化合物是用与以上实例相同的方法制成的，由此1-溴-2-氟- 苯分别被2-溴-1-氟-3-甲氧基-苯或2-溴-1，4-二甲基-苯替代。


在-78℃下，向中间体(A58)(5g，23mmol)在THF(100ml) 中的溶液里添加LDA(23ml，46mmol)。将该混合物在-50℃下搅 拌0.5小时。将碘甲烷(6.5g，46mmol)添加至该混合物并且在环境 温度下搅拌过夜。将该反应混合物用100ml盐水淬灭。将有机层分离， 并且将水层用EtOAc萃取。将这些有机层合并并且浓缩。通过柱色谱 法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc 9/1)将粗产物进行纯化。收集 产物级分并蒸发溶剂，产生3g中间体(A77)。

在0℃下，向中间体(A77)(1.7g，7.5mmol)在THF(50ml) 中的溶液里添加溴苯基-镁(3M，3.7ml，11.2mmol)。将该混合物 在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用50ml盐水淬灭。将有机 层分离，并且将水层用EtOAc萃取。将这些有机层合并并且浓缩。通 过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc 1/1)将粗产物进行纯 化。收集产物级分并蒸发溶剂，产生0.5g中间体(A78)。

将中间体(A78)(0.5g，1.64mmol)于HCl(10ml，6mol/L， 在水中)中的混合物回流过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用20 ml水溶解。用K₂CO₃将形成的溶液碱化至pH 10。将所得的溶液用 EtOAc(4×50ml)萃取。将有机层合并并且浓缩，从而产生0.3g中 间体(A79)。
实例B-制备中间体B

a)DIPEA，Pd(OAc)₂，三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μW 180℃； b)HATU，DIPEA，DMF，70℃；c)TFA；HCl(在二噁烷中)，DCM， RT
制备中间体(B3)

制备中间体B1
将2-氨基-5-溴吡啶(4g，23.12mmol)、叔丁基-丙烯酸酯(13.42 mL，92.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.64mL，46.24mmol)在 DMF(60mL)和ACN(20mL)中的溶液进行搅拌并且用N₂脱气 10分钟。添加乙酸钯(0.52g，2.32mmol)和三-O-甲苯基膦(1.41g， 4.63mmol)并且将该溶液使用具有输出功率从0至400W范围的多 模腔微波MARS系统在180℃下加热30min。将该反应混合 物通过硅藻土短衬垫过滤并且用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤， 经MgSO₄干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过柱色谱在硅胶 (SiOH 20-45μm，450g，洗脱液：0.1％NH₄OH，97％DCM，3％ MeOH)上纯化。产生：中间体B1，一种淡黄色粉末3.55g(70％)
制备中间体B2
将中间体B1(0.8g，3.63mmol)、5-甲烟碱酸(0.9g，6.54mmol)、 O-(7-A氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟-磷酸酯CAS [148893-10-1](2.49g，6.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL， 7.99mmol)在无水DMF(16mL)中在70℃下搅拌过夜。将该混合 物倾倒入水中。将有机层用CH₂Cl₂进行萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物从EtOH中结晶以获得 一种浅米色粉末，从而产生：(50140532-AAA)0.86g(70％)。
制备中间体B3
将三氟乙酸(4.9mL，63.35mmol)添加到中间体B2(0.86g， 2.53mmol)在CH₂Cl₂(9mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温 下搅拌4小时，在减压下进行浓缩并且然后与Et₂O研磨，滤出并且在 真空下干燥。然后将该残余物在氯化氢(4M在二噁烷中)(8.2mL， 32.94mmol)中研磨，将固体滤出，用Et₂O洗涤并且在真空(70℃) 下干燥。产生：中间体B3白色粉末，0.878g，(99％)。
制备中间体B5

制备中间体B4
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和烟酸CAS[59-67-6] 起始来制备化合物中间体B4。产生：0.35g，29％。
制备中间体B5
用与中间体B3相同的方式，从中间体B4起始来制备化合物中 间体B5。产生：0.99g，99％。
制备中间体B7

制备中间体B6
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和5-甲氧基烟酸CAS [1044919-31-4]起始来制备化合物中间体B6。产生：0.74g，92％。
制备中间体B7
根据制备中间体B3的方法，从中间体B6起始来制备化合物中 间体B7。产生：0.75g，97％。
制备中间体B9

制备中间体B8
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和丁二酸单甲酯CAS [3878-55-5]起始来制备化合物中间体B8。产生：0.76g，65％。
制备中间体B9
用与中间体B3相同的方式，从中间体B8起始来制备化合物中 间体B9。产生：0.40g，99％。
制备中间体B11

制备中间体B10
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和3-糠酸CAS[488-93-7] 起始来制备化合物中间体B10。产生：0.35g，49％。
制备中间体B11
用与中间体B3相同的方式，从中间体B10起始来制备化合物中 间体B11。产生：0.38g，91％。
实例C(最终化合物)
最终化合物(化合物C)的合成
制备化合物C1

从1H-氮杂卓，2，3，6，7-四氢-4-苯基CAS[324784-75-95-4](中间 体A3)和中间体B5来制备化合物化合物C1。将约1∶1摩尔当量的 氮杂卓和中间体B5、1-羟基苯并三唑(约1.2摩尔当量，与中间体B5 相比)、偶联试剂(诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(例如约1.2摩尔当量，与中间体B5相比))、碱(例如三乙胺， 例如与中间体B5相比约3摩尔当量)以及溶剂(例如二氯甲烷、THF 或其类似物或混合物)在室温下搅拌(例如过夜)。将混合物倾倒入 水中。将有机层用CH₂Cl₂进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经 MgSO₄干燥，过滤并浓缩。如有可能，将该残余物(例如用乙醇或另 外的适合溶剂)结晶、滤出并且在真空下(任选在高温下)进行干燥。
产生：呈白色粉末0.027g的化合物C1，(21％)。m.p.186℃。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)11.27(s，1H)，9.14(s，1H)， 8.76(d，J＝4.41Hz，1H)，8.71(br.s.，1H)，8.36(d，J＝7.88Hz，1H)，8.28 -8.33(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)， 7.20-7.26(m，1H)，5.97-6.07(m，1H)，3.67-3.98(m，4H)，2.72-2.83(m， 2H)，2.51-2.60(m，2H)。
制备化合物C2

用与化合物C1相同的方式，从1H-氮杂卓，2，3，6，7-四氢-4-苯基 CAS[324784-75-95-4](中间体A3)和中间体B11起始来制备化合物 化合物C2。产生：呈白色粉末0.024g的化合物C2，(6％)。m.p.156℃。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)10.82(s，1H)，8.67(br.s.， 1H)，8.57(s，1H)，8.24-8.30(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)，7.80(s，1H)， 7.53(d，J＝15.45Hz，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.20-7.26(m，1H)，7.08(s， 1H)，6.07-6.00(m，1H)，3.66-3.97(m，4H)，2.74-2.83(m，2H)，2.54(m， 2H)。
其中R^x代表环(ii)的最终化合物的合成
最终化合物F的合成

制备中间体D
制备中间体D1

从2，3，6，7-四氢-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-氮杂卓(其根据在此所述 的方法制备；见例如以上制备中间体A)来制备的化合物中间体D1， 由此将丙烯酰氯(例如至少一当量，诸如约1.2当量)在溶剂(例如 DCM)中的溶液逐滴添加至在溶剂(例如DCM)中的起始材料(2，3，6，7- 四氢-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-氮杂卓；1当量)和碱(例如三乙胺，至 少1当量，诸如约1.2当量)里，可以将该混合物在室温下搅拌，在 搅拌之后，可以将该混合物进行后处理(例如通过添加水和DCM， 分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥并且蒸发至干)并且根据标准 方法(例如色谱)分离该产物。产生：0.27g，65％。
制备中间体E

制备中间体E2

制备中间体E1
使用具有输出功率从0到400W范围的单模微波(拜泰齐()initiator EXP 60)在120℃下将甘胺酸甲酯盐酸盐(4.93 g，39.3mmol)、2-氨基-5-溴-3-溴乙基吡啶(10g，19.7mmol)和三 乙胺(13.7mL，98.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物在密封管 中加热10min。添加CH₂Cl₂和最小量的水，分离有机层，干燥(MgSO₄) 并且蒸发至干。将残余物(6g)通过快速色谱法在硅胶(120g，15-40 μm，流动相100％CH₂Cl₂)上进行纯化。收集纯的级分并浓缩以提供 3g的中间体E1。
制备中间体E2
在N₂气流下，在5℃将NaH(0.8g，20.1mmol)分部分添加至 中间体E1(4.6g，16.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液里，然后 将该混合物在室温下搅拌2小时。添加EtOAc和最小量的水，将有机 层分离，将水层用NaCl进行饱和并且用EtOAc萃取。将合并的有机层 干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。将残余物从EtOH中结晶，将沉淀滤 出并且在真空下干燥以给出1.5g(37％)的中间体E2。
制备中间体E4

制备中间体E3
用与中间体E1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-溴乙基吡啶和乙醇 酸乙酯起始来制备中间体E3。产生：1.2g，22％。
制备中间体E4
用与中间体E2相同的方式，从化合物4起始来制备中间体E4。 产生：1.2g，27％。
最终化合物F的合成
制备化合物F1

用如在上文中所述的相同方式，从中间体E2和中间体D1起始 来制备化合物化合物F1。将中间体D1(1.5当量)和中间体E2(1 当量)在适合的溶剂(例如乙腈和DMF，或类似物)中搅拌并且用 N₂脱气10分钟。将乙酸钯(催化剂)和三-O-甲苯基膦添加入密封管 中。使用具有输出功率从0到400W范围的单模微波(拜泰齐()initiator EXP 60)、在180℃下将该溶液加热30min。 将该反应混合物进行后处理并且分离所希望的产物(例如通过色谱)。 产生：化合物F10.170g，(32％)。m.p.192℃。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.72(br.s.，1H)，8.42(s，1H)，7.97 (br.s.，1H)，7.50(d，J＝15.2Hz，1H)，7.22(d，J＝15.2Hz，1H)，6.85 -7.07(m，3H)，5.73-5.80(m，1H)，3.60-3.98(m，11H)，2.97(br.s.，1H)， 2.59(br.s.，2H)，2.44(br.s.，2H)。
实例G

a)HOBT，EDCI，NEt₃，DCM，THF，RT，18h；b)氯甲酸氯 乙酯，DCE，MeOH，50℃，1h；c)NaH，DMF，RT，3h。
制备化合物G1

将CAS[709649-93-4](3.37g，5.80mmol)、CAS[324784-95-4] (1.21g，6.96mmol；中间体A3)、N′(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3- 丙二胺(1.33g，6.96mmol)、1-羟基苯并三唑(0.94g，6.96mmol) 和三乙胺(1.93mL，13.9mmol)在CH₂Cl₂(70mL)和THF(70mL) 中的混合物在室温下搅拌过夜。添加水和CH₂Cl₂，分离有机层，用水 洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。将残余物(3.13g)吸收在EtOH 中，滤出并且干燥(真空，60℃)以给出2.56g(87％)的化合物G1。
制备化合物G2

将1-氯甲酸氯乙酯(0.064mL，0.59mmol)添加至化合物G1(250 mg，0.49mmol)在MeOH(5mL)中的溶液里，然后将该混合物在 80℃下搅拌1小时并且蒸发至干。然后，将二氯乙烷(5mL)添加至 所得沉淀里并且将该混合物搅拌至50℃持续1小时。将所得混合物 蒸发至干。然后，将剩余的沉淀用K₂CO₃(10％)和EtOAc吸收，分 离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并且蒸发至干。将残 余物(0.3g)通过快速色谱法在硅胶(15-40μm 10g，流动相梯度从 100％CH₂Cl₂至96％CH₂Cl₂，4％CH₃OH，0.1％NH₄OH)上进行纯化。 收集纯的级分，并且蒸发至干。将残余物(0.080g)从EtOH中结晶， 将沉淀滤出并且干燥以提供0.050g(26％)的448162946-AAA(化合 物G2)。m.p.216℃。
制备化合物G3

将乙酰氯(14.6μL，0.21mmol)添加至化合物G2(50mg，0.13 mmol)在三乙胺(21.5μL，0.15mmol)和CH₂Cl₂(2mL)中的溶液 里。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水和CH₂Cl₂，分离有机层， 用水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干以给出0.053g的化合物G3。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.88(br.s.，1H)，8.49(br.s.，1H)， 8.10(s，1H)，7.49(d，J＝15.5Hz，1H)，7.19-7.37(m，6H)，5.99-6.05(m， 1H)，4.71(br.s.，2H)，4.44(s，2H)，3.76-3.92(m，4H)，2.77-2.84(m，2H)， 2.52-2.58(m，2H)，2.05(s，3H)。
制备化合物G4

用与化合物化合物G3相同的方式，从化合物G2和甲磺酰氯起 始来制备化合物化合物G4。产生：0.030g，(50％)。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.28(br.s.，1H)，8.56(s，1H)， 8.20(s，1H)，7.50(d，J＝16Hz 1H)，7.19-7.37(m，6H)，6.02(m，1H)， 4.55(s，2H)，4.15(s，2H)，3.72-3.96(m，4H)，2.98(s，3H)，2.80(m，2H)， 2.54(m，2H)。
实例H

制备化合物H1

将CAS[709649-77-4](2.2g，4.57mmol)、CAS[324784-95-4] (0.95g，5.48mmol；中间体A3)、N′(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3 丙二胺(1.05g，5.48mmol)、1-羟基苯并三唑(0.74g，5.48mmol) 和三乙胺(2.2mL，15.9mmol)在CH₂Cl₂(40mL)和THF(40mL) 中的混合物在室温下搅拌48小时。添加水和CH₂Cl₂，分离有机层， 用水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发至干。将残余物(3.13g)吸收在 EtOH中，滤出并且干燥(真空，60℃)以给出1.42g(77％)的化合 物H1。m.p.201℃。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.37(s，1H)，8.52(s，1H)，8.17 (br.s.，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.20-7.37(m，6H)，5.99-6.07(m，1H)， 3.67-3.96(m，6H)，3.42(s，2H)，2.74-2.82(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)， 2.37(s，3H)。
制备化合物H2

用如化合物化合物H1相同的方式，从CAS[709649-77-4]和中间 体A47(其根据在此所述的方法来制备；见制备中间体A)起始来制 备化合物化合物H2。产生：化合物H2，0.06g(7.5％)。
实例I
中间体I
从中间体I(例如I4)制备最终化合物

制备中间体I4

a)NaH，DMF，80℃；b)Br₂，DMF，RT；c)DIPEA，Pd(OAc)₂， 三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μW，180℃；d)TFA，HCl(在二噁烷 中)，DCM，RT
制备中间体I1
在室温下，经10分钟的一段时间向NaH(0.77g，19.23mmol) 在DMF(15mL)中的悬浮液里逐滴添加2-氨基-3-羟基吡啶(3g， 27.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液，并且将该混合物在室温下 搅拌20分钟。经20分钟的一段时间向该混合物里逐滴添加乙基-2- 溴异戊酸酯CAS[609-12-1](2.63mL，16.03mmol)，将该反应混合 物在室温下搅拌1小时并且在80℃下搅拌2小时。在冷却之后，添 加冷水，并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗 涤，经MgSO₄干燥并且在减压下进行浓缩。将残余物通过快速色谱法 在硅胶(80g，流动相梯度从85/15至70/30的庚烷/EtOAc)上进行纯 化。收集纯的级分并且将溶剂去除。产生：呈白色粉末的中间体I1， 1.14g，(37％)。
制备中间体I2
向中间体I1(1.14g，3.26mmol)在DMF(24mL)中的溶液里 逐滴添加溴(0.23mL，4.57mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌 过夜。将该反应混合物在剧烈搅拌下倾入水中。添加EtOAc，分离有 机层，用MgSO₄干燥，滤出并且蒸发。将该残余物从EtOH中结晶并 且干燥。产生：中间体I2，0.66g，(75％)。
制备中间体I3
根据制备中间体B1的方法(在上文中所描述)，从中间体I2和 叔丁基-丙烯酸酯起始来制备化合物中间体I3。产生：白色粉末0.31g (40％)。
制备中间体I4
根据制备中间体B3的方法(如在上文中所描述)，从中间体I3 起始来制备化合物中间体I4。产生：白色粉末0.29g(89％)。
其中R^x代表环(iii)的最终化合物的合成：
中间体实例J和最终实例K

制备中间体A
如在上文中所描述的来制备这些。
制备中间体J

a)Et₃N，DMF，μW；b)NaH，DMF，RT；c)DIPEA，Pd(OAc)₂， 三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μW；d)TFA，HCl，DCM，RT
制备中间体J4

制备中间体J1
2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶(15.2g，30.3mmol)、3-吗啉甲酸 甲酯盐酸盐(5.5g，30.3mmol)和三乙胺(21mL，151mmol)在 DMF(150mL)中的溶液，并且使用具有输出功率从0至400W范 围(50％)的多模腔微波MARS系统将该溶液在开放容器中在 120℃下加热10min。添加水和EtOAc，分离有机层，用水、盐水洗 涤，经MgSO₄干燥，过滤并且蒸发至干，产生：中间体J1 11.2g(定 量)。
制备中间体J2
在室温下，将NaH分部分地添加至中间体J1(13.3g，40.3mmol) 在DMF(100mL)中的溶液里，然后将该混合物搅拌5小时。添加 水和EtOAc，将沉淀滤出。将有机层分离，用水洗涤，然后用盐水洗 涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发至干。收集残余物和沉淀，并且从EtOH 中结晶。产生：中间体J2 5g(42％)。
制备中间体J3
将中间体J2(4g，13.42mmol)、叔丁基-丙烯酸酯(7.8mL， 53.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.4mL，26.83mmol)在DMF(30 mL)和ACN(80mL)中的溶液进行搅拌并且用N₂脱气10分钟。添 加乙酸钯(0.3g，1.34mmol)和三-O-甲苯基膦(0.82g，2.68mmol) 并且将该溶液使用具有输出功率从0至400W范围的多模腔微波 MARS系统在180℃下加热30min。将该反应混合物通过短衬垫过滤并且用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物吸收(EtOH)，过滤并干燥(真 空)，产生中间体J3 3.1g(67％)
制备中间体J4
将三氟乙酸(17.5mL，227.25mmol)添加到中间体J3(3.1g， 8.97mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温 下搅拌30分钟，在减压下进行浓缩并且然后与Et₂O研磨，滤出并且 在真空下干燥。产生：中间体J4 3.6g(99％)。
制备中间体J8

制备中间体J5
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和硫代吗啉-3-甲酸乙酯盐酸盐[159381-07-4]起始来制备 中间体J5。产生：2g，定量。
制备中间体J6
用与中间体J2相同的方式，从中间体J5起始来制备化合物中间 体J6。产生：0.65g，46％。
制备中间体J7
用与中间体J3相同的方式，从中间体J6起始来制备化合物中间 体J7。产生：0.57g，76％。
制备中间体J8
用与中间体J4相同的方式，从中间体J7起始来制备化合物中间 体J8。产生：0.66g，99％。
制备中间体J14

制备中间体J9
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲酯-1，3-哌嗪二甲酸 [129799-08-2]起始来制备中间体J9。产生：呈棕色胶状物36g，定量。
制备中间体J10
用与中间体J2相同的方式，从中间体J9起始来制备中间体J10。 产生：呈白色粉末的中间体J10，13.8g，60％。
制备中间体J11
将三氟乙酸(15.5mL，201mmol)添加到中间体J10(8.00g， 20.1mmol)在DCM(90mL)中的悬浮液里。将该混合物在室温下 搅拌20小时并且在减压下进行浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(200 mL)中并且用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)进行洗涤。将水层用 二氯甲烷(20x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤 并且在减压下进行浓缩。产生：呈黄色固体的中间体J11，6g，100％。
制备中间体J12
在0℃下，将乙酰氯(1.86mL，26.0mmol)添加到中间体J11 (5.95g，20.0mmol)和三乙胺(3.91mL，28.0mmol)在DCM(100 mL)中的溶液里。允许将该混合物达到室温并且搅拌3天。将该反应 混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，并且用水(250mL)进行洗涤。 将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物在 乙醇(30mL)中研磨并且真空干燥。产生：呈白色固体的中间体J12， 1.14g，21％。
制备中间体J13
用与中间体J3相同的方式，从中间体J12起始来制备中间体J13。 产生：呈橙色泡沫的中间体J13，1.38g，86％。
制备中间体J14
用与中间体J4相同的方式，从中间体J13起始来制备中间体J14。 产生：呈白色产物的中间体J14，1g，94％。
制备中间体J16

制备中间体J15
将中间体J10(4.30g，10.8mmol)悬浮在DMF(20mL)和乙 腈(60mL)的混合物中。添加丙烯酸甲酯(2.92mL，32.5mmol)、 二异丙基乙胺(3.96mL，22.7mmol)和三-o-甲苯基膦(0.659g，2.16 mmol)。将所得混合物用氩进行吹扫并且添加乙酸钯(0.243g，1.08 mmol)。将该混合物用氩再次吹扫并且在回流(油浴110℃)下搅拌 19小时。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在乙酸乙 酯(500mL)中并且用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)洗涤，然后用 盐水(300mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且进行浓缩。 将残余物(6.15g)通过柱色谱在硅胶(流动相梯度乙酸乙酯/甲醇100/0 至95/5)上进行纯化。收集产物级分并且蒸发溶剂。将该残余物在乙 醇(30ml)中研磨并且真空干燥(40℃，1h)。产生：呈白色固体 的中间体J15，3.37g，(77％)。
制备中间体J16
将氢氧化钠(0.670g，16.7mmol)和水(8mL)添加到中间体 J15(3.37g，8.38mmol)在THF(32mL)中的溶液里。将该混合物 在室温下搅拌20小时并且然后在减压下进行浓缩。将残余物溶解在 水(30mL)中并且添加浓HCl(约1.4mL)直至pH约5-6。将沉淀 在玻璃料上滤出，用水(15mL)洗涤并且真空干燥。产生：呈白色 固体2.45g，(75％)。
制备中间体J20

中间体J17
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和1H-咪唑-5-甲酸甲酯[17325-26-7]起始来制备中间体 J17。产生：1.42g，11％。
中间体J18
用与中间体J2相同的方式，从中间体J17起始来制备中间体J18。 产生：0.54g，49％。
中间体J19
用与中间体J3相同的方式，从中间体J18起始来制备中间体J19。 产生：0.17g，29％。
中间体J20
用与中间体J4相同的方式，从中间体J19起始来制备中间体J20。 产生：0.23g，66％。
最终化合物K的合成
制备化合物K1

从1H-氮杂卓2，3，6，7-四氢-4-苯基CAS[324784-75-95-4](中间体 A3)和中间体J8起始来制备化合物化合物K1。产生：化合物K1， 0.160g，(66％)。m.p.224℃。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.55(br.s.，1H)，8.59-8.62(m， 1H)，8.12-8.19(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.19 -7.26(m，1H)，5.99-6.06(m，1H)，3.58-4.00(m，6H)，2.51-3.18(m， 11H)。
实例L-制备化合物，其中R ^x ＝(iii)并且包含Z ² 的环是8元的

通用：对于用以上方案合成的所有实验都是使用无水溶剂在氩气 氛下进行。
步骤1：中间体L2的制备是通过在中间体L1、SOCl₂(例如4 当量)和MeOH(例如在回流下)存在下的反应来完成的。
步骤2：制备中间体L3
将中间体L2(1.47g，9.35mmol)、3-溴-5-溴甲基-6-氨基-吡啶 的HBr盐(3.24g，9.35mmol)和N-乙基二异丙基胺(6.50ml，37.3 mmol)在乙腈(40ml)中的混合物在回流下搅拌3h，然后在减压下 进行浓缩。将残余物吸收在水性饱和碳酸氢钠(70ml)中并且用二氯 甲烷(3x70ml)萃取。将合并的有机层用水性饱和的碳酸氢钠(2x 100ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且然后在减压下进行浓缩。 将粗化合物通过柱色谱在硅胶(洗脱液∶氯仿)上进行纯化并且真空 干燥以产生呈浅黄色油的中间体L3(2.67g，83％)。
步骤3：制备中间体L4
将氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.437g，10.9mmol)添 加到在DMF(85mL)中的中间体L3(2.67g，7.80mmol)的溶液里。 将所得混合物在室温下搅拌3h，然后通过添加水(10ml)淬灭并且 在减压下进行浓缩。将残余物吸收在水(80ml)中并且用二氯甲烷/ 甲醇(9/1，5x80ml)萃取。将合并的有机层在减压下进行浓缩。将 残余物吸收在二氯甲烷(100ml)中，用饱和盐水(5x80ml)进行 洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下进行浓缩。将获得的产物与二乙醚 (10ml)研磨，通过在玻璃料上过滤进行收集，用二乙醚(10ml) 漂洗并且真空干燥以产生呈浅黄色固体的中间体L4(1.25g，52％)。
熔点：216.1℃-225.6℃(在分解下)(步琦(Buchi)M-560， 1℃/min)。
步骤4：制备中间体L5：
将中间体L4(0.270g，0.870mmol)悬浮在DMF(3mL)和乙 腈(10mL)的混合物中。添加丙烯酸叔丁酯(0.510ml，3.48mmol)、 N-乙基二异丙基胺(0.320ml，1.84mmol)和三(o-甲苯基)膦(0.0530 g，0.174mmol)。将所得混合物用氩进行吹扫并且添加乙酸钯(0.0195 g，0.0870mmol)。将该混合物用氩再次吹扫，在回流下搅拌过夜并 且在室温下搅拌2天，然后在减压下进行浓缩。将残余物吸收在水性 饱和碳酸氢钠(20ml)中并且用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并 的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗残余物通 过柱色谱在硅胶(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)上进行纯化。将获 得的产物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用盐水(3x20ml)进行洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以产生呈淡黄色胶的中间 体(0.253g，81％)。
步骤5：制备中间体L6：
将中间体L5(0.253g，0.708mmol)和4M氯化氢在1，4-二噁烷 (7.00ml，28.0mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜并且在40℃下 搅拌25h。将沉淀在玻璃料上进行过滤，用(2x2ml)二噁烷和二乙 醚(3x2ml)进行洗涤并且在真空下干燥以产生呈淡黄色固体盐酸盐 (根据氯滴定1.8当量HCl)的中间体L6(0.174g，67％)。
步骤6：制备最终化合物：
酰胺偶联反应可以使用偶联试剂(诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐)和其他试剂/反应物/溶剂(诸如1-羟基苯并三 唑一水化物、N-乙基二异丙基胺和DMF/DMSO)、用适当的胺和中 间体L6来进行。
实例M
其中X^x代表N的中间体的合成

条件：
a)NBS，ACN，回流，3h，70％；b)LiAlH₄ 1M在THF中，THF， 5℃至RT，o.n.，20％；c)PBr₃，DCM，RT，o.n.，90％；d)肌氨酸 乙酯，Et₃N，DMF，μw，120℃，20min，53％；e)NaH，DMF，RT， 3h，25％；f)DIEA，Pd(OAc)₂，三-O-甲苯基膦，ACN，DMF，μw， 180℃，25min。
因此，中间体化合物(以及因此最终化合物)(其中R^x环代表 单环、二环或三环，其中X^x代表N)可以根据在这个实例M中所描 述的方法来制备。
剩余的化合物根据在此披露的方法来制备。
X.化合物鉴定
X1.LCMS
对于本发明的化合物的LCMS表征，使用了以下方法。
通用稈序A
使用UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(沃特斯公司)系统进 行LC测量，该系统包括带有除气器的二元泵、自动进样器、二极管 阵列检测器(DAD)以及如在以下各个方法中指定的柱，将该柱的温 度保持在40℃。来自该柱的流被引至MS探测器。MS检测器被配置 有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV，并且Quattro(沃特斯 公司(Waters)的三重四极质谱仪)上的源温度维持在130℃。使用 氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯 (Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用稈序B
使用Alliance HT 2795(沃特斯公司)系统进行HPLC测量，该 系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵 列检测器(DAD)以及一个如以下各个方法中详细说明的柱，该柱被 保持在30℃的温度。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器 被配置有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV并且源温度在LCT (来自沃特斯公司的飞行时间Zspray^TM(Time of Flight Zspray^TM)质谱 仪)上保持在100℃。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量 莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据 系统进行数据采集。
方法1
除了通用方法A之外：在沃特斯的Acquity BEH(桥接乙基硅氧 烷/二氧化硅杂化体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行反相UPLC， 流速是0.35ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％ 7mM乙酸铵 /5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，运行梯度条件：从90％A和10％ B(保持0.5分钟)在3.5分钟内到8％A和92％B，保持2分钟，并 且在0.5分钟内回至起始条件，保持1.5分钟。使用2μl的注入体积。 对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫 描延迟在0.2秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法2
除了通用方法A之外：在沃特斯的Acquity BEH(桥接乙基硅氧 烷/二氧化硅杂化体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行反相UPLC， 流速是0.343ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％ 7mM乙酸铵 /5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，运行梯度条件：从84.2％A和15.8％ B(保持0.49分钟)在2.18分钟内到10.5％A和89.5％B，保持1.94 分钟，并且在0.73分钟内回至起始条件，保持0.73分钟。使用2μl 的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用 0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法3
除通用方法B之外：在一个沃特斯X-terra MS C18柱(3.5μm， 4.6x100mm)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC。采用两个 流动相(流动相A：100％ 7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来 运行梯度条件：在4.5分钟内从80％A和20％B(持续0.5分钟)至 90％B，90％B持续4分钟并且用初始条件再平衡3分钟。使用5μl 的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用 0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法4
除通用方法B之外：在一个沃斯特Atlantis C18柱(5μm，3.9x 100mm)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动 相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C： 0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在4.5分钟内从50％A 和50％C(持续1.5分钟)至10％A、80％B和10％C，持续4分钟 并且用初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注入体积。对于正电离和 负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4 秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法5
使用HPLC 1100/1200(安捷伦科技有限公司(Agilent))系统 进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进 样器、一个二极管-阵列检测器(DAD)以及一个在下面各个方法中 详细说明的柱，将该柱保持在室温。该MS检测器(MS-安捷伦单相 四极(MS-Agilent simple quadripole))被配置为具有一个电喷雾-APCI 电离源。使用氮气作为雾化器气体。使用Chemstation数据系统进行 数据采集。
在一个Nucleosil C18柱(3μm，3x150mm)上以0.42ml/min 的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：水/TFA(0.1％)； 流动相B：100％乙腈)来运行一个梯度状态：从98％A持续3分钟， 在12分钟内至100％B，100％B持续5分钟，然后在2分钟内回到 98％A，并且用98％A再次平衡持续6分钟。使用2μl的注入体积。 毛细管电压是2kV，电晕放电保持在1μA并且源温度维持在250℃。 将可变电压用于碰撞电压。在电喷雾电离作用和APCI阳性模式中， 通过从100到1100amu的扫描来获得质谱。
方法6
这个方法采用以下参数：
安捷伦1200LC 6100MS
柱：HALO C18(4.6*50mm 2.7μm)
流速：1.8ml/min
A：H2O(0.05％FA)B：CH3CN(0.05％FA)

X2.熔点
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(Kofler hot bench)获得 的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以 及一个单位是摄氏度的温度标组成。
对于多种化合物，熔点是用差示扫描量热法(DSC)来确定的。 使用在25℃起始、10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是 350℃。
对于多种化合物，熔点是用步琦(Büchi)熔点测定仪B-560来 获得的。加热介质是金属块。通过放大镜和大的光对比肉眼观察到样 品的熔融。用3℃/分钟亦或10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高 温度是300℃。
剩余的熔点是用开放毛细管来确定的。
表X-LC/MS数据和熔点
对于其中R^x是环(i)的化合物


其中R^x是(ii)(即二环)的化合物的表

其中R^x是(iii)(即三环)的化合物的表


Y.药理学实例
Y.1FabI酶抑制：金黄色葡萄球菌FabI酶抑制测定。
采用半区384孔微量滴定板进行FabI酶抑制测定。化合物在40-μl 的测定混合物中评估，该混合物包含100mM NaADA(pH 6.5)(ADA ＝N-[2-乙酰胺基]-2亚氨基二乙酸)、250μM巴豆酰-CoA、625μM  NADH以及50μg/ml金黄色葡萄球菌ATCC 29213 FabI。抑制剂典型 地在50至0.39μM的范围内变化。将反应混合物在室温下孵育30分 钟，并且通过添加200mM Tris缓冲液(pH 9.0)使pH变动而使反应 停止。通过测量在340nm的吸光度的变化来监测NADH的消耗量。 通过将样品读数与阴性对照(无化合物)和阳性对照组(无酶)的读 数进行比较，确定这些化合物对酶活性的抑制百分比。通过最小二乘 法对最佳拟合曲线进行拟合。由此，获得导致50％的酶活性抑制的IC₅₀值(以μg/ml表示)。
结果在以下一个或多个表(FabI活性)中描述。
Y.2用于测试化合物针对不同细菌菌株的的抗细菌活性的体外方 法
用于敏感性测试的细菌悬浮液的制备
使用了以下细菌：金黄色葡萄球菌ATCC 29213、耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 700788以及大肠杆菌ATCC 35218。 将在这项研究中使用的细菌在37℃在烧瓶中震荡下生长过夜，该烧瓶 包含的在去离子水中100ml米勒-海顿(Mueller-Hinton)肉汤(Difco 目录号0757-17)。将母液储存在-70℃直至使用。
在35℃、在需氧条件(第一代)中，将细菌在包含5％绵羊血液 (贝迪公司(Becton Dickinson)目录号254053)的胰蛋白酶大豆琼脂 平板上孵育18-24小时。对于第二代，在新鲜的米勒-海顿肉汤中接种 5-10个菌落，并使其在35℃下生长过夜直至在有氧条件下达到混浊 (达到对数期)。然后将细菌悬浮液调整至0.5麦氏(McFarland)密 度，并进一步在米勒-海顿肉汤培养基中以1∶100稀释。这可用作接 种物。
将一个或多个结果在以下表(对于STA ATCC 29213)中描述。
抗细菌敏感性测试：IC₉₀的确定
MIC测定是通过肉汤微量稀释法，在96孔规格(平底微量滴定 板)中，采用终体积是0.1ml的含有两倍连续稀释的化合物并接种有 5×10⁵CFU/ml细菌(根据CLSI指南的标准接种量)的米勒-海顿肉 汤进行的。抑制剂典型地在63至0.49μM的范围内变化。在测定中的 最终DMSO浓度是1.25％(最大耐受DMSO浓度＝6％)。在测试人 血清对于化合物对抗金黄色葡萄球菌的活性的影响的测定中，以10％ 的终浓度添加人血清。将板在35℃下孵育16-20小时。在孵育结束时， 对细菌生长进行荧光计定量检测。为此，将刃天青添加至所有孔中， 并将板再孵育。孵育时间取决于细菌的种类。从蓝色到粉色的颜色变 化指示细菌的生长。在计算机控制的荧光计(Fluoroskan Ascent FL， Labsystems)中，在540nm的激发波长和590nm的发射波长下读取 荧光。根据标准方法来计算由化合物实现的生长抑制％。IC₉₀(以μg/ml 表示)被定义为是细菌生长的90％抑制浓度。同时测试一组参比化合 物来用于QC认可。
将结果在以下一个或多个表(STA+10％HS)中描述。
细胞毒性测定
使用MTT测定来对化合物的细胞毒性进行评估。将在96孔板中 生长的人类HelaM细胞暴露于测试化合物的连续稀释物(最终体积是 0.2ml)中，并在37℃以及5％CO₂下孵育72小时。抑制剂典型地在 25至0.8μM的范围内变化。在测定中的最终DMSO浓度是0.5％。添 加MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑鎓溴化物，一种四唑) 并且其仅在活细胞中被还原为紫色甲月替。通过添加100μl 2-丙醇实 现甲月替晶体的溶解。通过测量还原的甲臜(在540nm和690nm处 给出紫色颜色)的吸光度来确定细胞活力。从在540nm处测定的吸 光度自动减去在690nm处的吸光度，从而消除非特异性吸收的影响。 根据标准方法来计算由化合物实现的细胞毒性百分比。细胞毒性报告 为CC₅₀，这是造成细胞活力降低50％的浓度。
结果在以下一个或多个表(HELAM)中描述。
生物测试
将本发明/实例的化合物在以上所描述的测定中进行测试，并且被 发现展现如在以下表中所描述的某种抑制。
其中R^x是(i)(即单环)的化合物的表







其中R^x是(ii)(即二环)的化合物的表





其中R^x是(iii)(即三环)的化合物的表



实例Z
Z.1热力学溶解度
pH溶解度特征曲线绘制在环境温度下进行持续4天。进行饱和 溶解度的研究以确定在一种特定的缓冲液溶液中的最大溶解度。将化 合物添加到各个的缓冲液溶液中直至达到饱和点。这之后接着将烧瓶 在环境温度下摇动4天。4天之后，将溶液过滤并且注射到UPLC上 并且使用通用的HPLC法确定浓度。
结果
本发明/实例的化合物被发现显示良好的热力学溶解度，例如当在 以上测试中采用以下缓冲液溶液时，这些化合物可以显示良好的浓 度：缓冲液pH 2，10％HP-β-CD缓冲液pH 2，20％HP-β-CD缓冲液 pH 2，缓冲液pH 4，10％HP-β-CD缓冲液pH 4，20％HP-β-CD缓冲 液pH 4，缓冲液pH 7.4，10％HP-β-CD缓冲液pH 7.4以及20％ HP-β-CD缓冲液pH 7.4。
Z.2抗微生物活性谱
根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards  Institute)(CLSI)针对需氧细菌的方法(CLSI M07-A8)，通过肉汤 微量稀释法确定最小抑制浓度(MIC)(参见临床和实验室标准协会， 2009，用于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验的方法 (Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that  grow aerobically)，CLSI文件M07-A8，第29卷，第2期)，该肉汤 微量稀释法使用用于除了流感嗜血杆菌(其中使用嗜血杆菌试验培养 基(HTM)肉汤)外的大多数生物的阳离子调节的米勒-海顿肉汤 (Mueller-Hinton broth)(CA-MHB)培养基。各个生物的说明可以 在表中找到。适当时，对ATCC标准菌株进行测试。
将用于敏感性测试的接种物密度进行标准化以给出大约5x10⁵CFU/mL的最终接种物。将肉汤MIC确定为在35℃-37℃下孵育16-24 小时(取决于物种)之后防止可见生长的最低药物浓度。
表：对测试的各个生物的描述


在DMSO中以1mg/mL的浓度制备化合物的母液。在DMSO中 以2mg/mL的浓度制备利奈唑胺。将所有化合物的母液稀释到 CA-MHB以给出二倍稀释的范围，取决于被测试生物的敏感性。
结果
本发明/实例的化合物被发现展现抗细菌活性的更宽的谱，例如化 合物可以被发现抗以下项多种细菌菌株是有活性的，例如金黄色葡萄 球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌NRS119、金黄色葡萄球菌 NRS120、金黄色葡萄球菌NRS121、大肠杆菌tolC突变体、大肠杆菌 ATCC 25922、流感嗜血杆菌ATCC 49247、卡他莫拉菌ATCC 8176。
E.3体内药物代谢动力学和口服生物利用度
这些实例的化合物的体内药物代谢动力学和口服生物利用度在 雄性瑞士小鼠(饲养的)中在单一静脉内(i.v.)团注以及口服(p.o.) 给药后进行研究。对于i.v.和p.o.溶液配制品，将化合物溶解在20％ HP-β-CD溶液中。配制品的pH值是约pH 4。所有的i.v.配制品均是 等渗的。
结果
本发明/实例的化合物被发现展现良好的体内药物代谢动力学和/ 或口服生物利用度特性，例如化合物可以被发现展现如通过以下药物 代谢动力学参数所测量的良好特性，诸如针对i.v.形式的血浆清除率 CI、VD_z、AUC和半衰期，以及针对p.o.形式的C_max、T_max、AUC、 半衰期和口服生物利用率％。
E.4体内疗效
通过对腹腔内感染的小鼠进行治疗来研究一种抗细菌化合物的 体内效力的概念是在1911年针对奥普托欣对抗肺炎双球菌而引入的 (Morgenroth(莫根罗特)和Levy(莱维)，1911年)。该模型的普 及来自于其易于使用，同时具有短持续时间的实验、可重现的感染以 及简单的终点。
方法
使用甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株ATCC 29213来感染雌 性瑞士白化小鼠。将脑心浸液(BHI)肉汤细菌培养物在感染前一天 进行接种，在37℃培养过夜，并且在新鲜的BHI肉汤中稀释至所希 望的浓度。在腹部的任意侧下象限中进行腹膜内(i.p.)注射大约5x10⁹菌落形成单位(CFU)。接种之后，将小鼠关在它们的笼子里，每日 观察感染或死亡的征象的发展。对于小鼠的治疗，p.o.和i.v.途径两者 均可以使用，并且每个小鼠是通过强饲法或i.v.注射来单独治疗。在 此模型中对溶液以及悬浮液两者均进行测试。用于监测感染过程和治 疗效果的参数是感染后3天内动物的死亡或存活率。因为死亡也可能 是由于毒副作用，包括了用最高剂量的测试化合物治疗的未感染对照 组的3只小鼠。
结果
本发明/实例的化合物显示了良好的体内疗效特性，例如这些化合 物可展现出测量为存活％(按照以上测试)的此类特性。