作为TRKA激酶抑制剂的N-吡咯烷基、N’-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
发明背景
本发明涉及新型化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制 备所述化合物的方法和所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，它 涉及吡咯烷脲、硫脲、胍和氰基胍化合物，所述化合物显示出TrkA 激酶抑制并且可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾 病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病 性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。
用于疼痛病患的当前治疗方案利用若干类化合物。阿片类药物 (诸如吗啡)具有若干缺点，包括催吐、便秘(constipatory)和负呼吸效 应以及成瘾的可能性。非甾体抗炎镇痛药(NSAID，诸如COX-1或 COX-2型)也有缺点，包括治疗剧痛中的效力不足。此外，COX-1抑 制剂可引起粘膜溃疡。因此，存在对缓解疼痛，尤其是慢性疼痛的新 的且更有效治疗的持续需求。
Trk为由一组被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化的 高亲和力受体酪氨酸激酶。所述Trk受体家族具有三个成员：TrkA、 TrkB和TrkC。在神经营养因子当中为(i)神经生长因子(NGF)，其活 化TrkA，(ii)脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，它们活化TrkB 以及(iii)NT3，其活化TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达并牵涉于 神经细胞的维护、信号传导和存活(Patapoutian,A等，Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。
已证实Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动 物模型中是有效的。例如，已示出拮抗的NGF和TrkA抗体诸如 RN-624在炎性和神经性疼痛动物模型(Woolf,C.J等(1994) Neuroscience 62,327–331；Zahn,P.K等(2004)J.Pain 5,157–163； McMahon,S.B等,(1995)Nat.Med.1,774–780；Ma,Q.P.和Woolf,C. J.(1997)NeuroReport 8,807–810；Shelton,D.L等(2005)Pain 116, 8–16；Delafoy,L等(2003)Pain 105,489–497；Lamb,K等(2003) Neurogastroenterol.Motil.15,355–361；Jaggar,S.I等(1999)Br.J. Anaesth.83,442–448)以及神经性疼痛动物模型(Ramer,M.S和Bisby, M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837–846；Ro,L.S等(1999)；Herzberg,U 等,Pain 79,265–274(1997)Neuroreport 8,1613–1618；Theodosiou,M 等(1999)Pain 81,245–255；Li,L等(2003)Mol.Cell.Neurosci.23, 232–250；Gwak,Y.S等(2003)Neurosci.Lett.336,117–120)中是有效的。
还已示出由肿瘤细胞和侵入肿瘤的巨噬细胞分泌的NGF直接刺 激位于外周疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各种肿瘤模型， 证实用单克隆抗体中和NGF以类似于或优于最高耐受剂量的吗啡的 程度抑制癌症相关的疼痛。因为TrkA激酶可以用作NGF驱动的生物 响应的调控者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可以提供慢性 疼痛状态的有效治疗。
最近的文献也示出Trk激酶的过表达、激活、扩增和/或突变与 许多癌症相关，包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B等,Clin.Cancer Res.2003,9, 2248-2259)、结直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)、黑素瘤 (Truzzi,F等,Dermato-Endocrinology 2008,3(1),第32-36页)、头颈癌 (Yilmaz,T等,Cancer Biology and Therapy 2010,10(6),第644-653 页)、胃癌(Du,J等,World Journal of Gastroenterology 2003,9(7),第 1431-1434页)、肺癌(Ricci A等,American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4),第439-446页)、乳腺癌(Jin,W等, Carcinogenesis 2010,31(11),第1939-1947页)、胶质母细胞瘤 (Wadhwa,S等,Journal of Biosciences 2003,28(2),第181-188页)、髓 母细胞瘤(Gruber-Olipitz,M等,Journal of Proteome Research 2008,7 (5),第1932-1944页)、分泌性乳腺癌(Euthus,D.M等,Cancer Cell 2002, 2(5),第347-348页)、涎腺癌(Li,Y.-G等,Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6),第428-430页)、乳突状甲状腺 癌(Greco,A等,Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(1), 第44-49页)和成人髓性白血病(Eguchi,M等,Blood 1999,93(4),第 1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小 分子抑制剂在抑制肿瘤生长和停止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara, A.(2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer,J等(2007)Leukemia, 1–10；Pierottia,M.A和Greco A.,(2006)Cancer Letters 232:90–98；Eric Adriaenssens,E等Cancer Res(2008)68:(2)346-351)。
此外，已示出神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或 TrkA的非选择性小分子抑制剂治疗炎性疾病的临床前模型中是有效 的。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已牵涉于炎性肺病的临床前 模型，包括哮喘(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology& Therapeutics(2008)117(1),52-76)，间质性膀胱炎(Hu Vivian Y； 等The Journal of Urology(2005),173(3),1016-21)，膀胱疼痛综 合征(Liu,H.-T等,(2010)BJU International,106(11),第1681-1685 页)，炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)(Di Mola,F.F等,Gut (2000)46(5),670-678)和炎症性皮肤病诸如特应性皮炎(Dou,Y.-C. 等,Archives of Dermatological Research(2006)298(1),31-37)、湿 疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P等,J.Investigative Dermatology(2004) 122(3),812-819)。
TrkA受体也被认为在人宿主的克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的寄 生虫感染(查加斯病(Chagas disease))的疾病过程中是重要的(de Melo-Jorge,M等,Cell Host&Microbe(2007)1(4),251-261)。
Trk抑制剂也可以用于治疗与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸 如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。骨转移为癌症的常见并发症， 在患有晚期乳腺癌或前列腺癌的高达70％的患者中出现以及在患有 肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌的 大约15至30％的患者中出现。溶骨性转移可引起剧痛、骨折、危及 生命的高血钙症、脊髓压迫和其它神经卡压综合征。由于这些原因， 骨转移为严重的且昂贵的癌症并发症。因此，可诱导增殖的成骨细胞 凋亡的药剂将是非常有利的。已经在骨折的小鼠模型的成骨区观察到 TrkA受体的表达(K.Asaumi等,Bone(2000)26(6)625-633)。此外，在 几乎所有成骨细胞中观察到NGF的定位(K.Asaumi等)。最近，证实 Trk抑制剂抑制通过结合于人体hFOB成骨细胞中的所有三个Trk受 体的神经营养因子活化的信号传导(J.Pinski等,(2002)62,986-989)。 这些数据支持Trk抑制剂用于治疗癌症患者中骨重塑疾病，诸如骨转 移的基本原理。
Trk抑制剂也可以用于治疗疾病和病症，诸如斯耶格伦氏综合征 (Fauchais,A.L等,(2009)Scandinavian Journal of Rheumatology,38(1), 第50-57页)、子宫内膜异位症(Barcena De Arellano,M.L等,(2011) Reproductive Sciences,18(12),第1202-1210页；Barcena De Arellano 等,(2011)Fertility and Sterility,95(3),第1123-1126页；Cattaneo,A., (2010)Current Opinion in Molecular Therapeutics,12(1),第94-106页)、 糖尿病性周围神经病变(Kim,H.C等,(2009)Diabetic Medicine,26(12), 第1228-1234页；Siniscalco,D等,(2011)Current Neuropharmacology, 9(4),第523-529页；Ossipov,M.H.,(2011)Current Pain and Headache Reports,15(3),第185-192页)和前列腺炎以及骨盆疼痛综合征 (Watanabe,T等,(2011)BJU International,108(2),第248-251页；和 Miller,L.J等,(2002)Urology,59(4),第603-608页)。
已知据说可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的若干类小分子抑制 剂(Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3),305-319)。
国际申请公开WO 2010/032856描述了由下式表示的化合物
![]()
其中环B为芳族环，环D为芳族环，并且L为NR3、NR3C(R4aR4b)、 O或OC(R4aR4b)，所述化合物被认定为速激肽受体拮抗剂。
发明概述
现已发现吡咯烷基脲、硫脲、胍和氰基胍化合物为TrkA的抑制 剂，并且可用于治疗诸如疼痛(包括慢性疼痛和急性疼痛)的病症和疾 病。本发明的化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛，神 经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。此外，本发明的化合 物可用于治疗癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾 病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、 前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸 如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
更具体地说，本文提供了式I的化合物：
![]()
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药，其中环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型并且R1、R2、Ra、 Rb、Rc、Rd、X、环B和环C如本文所定义。
本发明的另一方面提供了治疗由TrkA介导的疾病或病症的方 法，所述方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的 化合物或其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施 方案中，所述疾病和病症包括慢性疼痛和急性疼痛，包括但不限于炎 性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。在又一实 施方案中，所述疾病和病症包括但不限于癌症、炎症或炎性疾病、神 经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、 糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的 调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。在 一个实施方案中，所述治疗包括用本发明的化合物与另外的治疗剂联 合治疗哺乳动物。
本发明的又一方面提供了包含本发明的化合物或其药学上可接 受的盐的药物组合物。
本发明的又一方面提供了本发明化合物以供用于治疗。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物以供用于治疗诸如慢 性疼痛和急性疼痛的疾病和病症，包括但不限于炎性疼痛，神经性疼 痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。本发明的又一方面提供了本 发明的化合物以供用于治疗选自以下的疾病和病症：癌症、炎症或炎 性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫 内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以 及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎 和骨转移。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物在制造用于治疗诸如 慢性疼痛和急性疼痛的疾病和病症的药剂的用途，所述慢性疼痛和急 性疼痛包括但不限于炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折 相关的疼痛。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物在制造用于治疗选自 以下的疾病和病症的药剂的用途：癌症、炎症或炎性疾病、神经变性 疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿 病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节 失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
本发明的又一方面提供了用于制备式I的化合物的中间体。
本发明的又一方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法以及 纯化方法。
发明详述
本文提供了用于治疗由TrkA介导的疾病、病患和/或病症的化合 物及其药物制剂。
发现本发明的代表性化合物(参见下表B)在10μM的浓度下对 TrkA具有超过一组约230种其它激酶的高度选择性。此外，发现本 发明的化合物，诸如下表A中示出的那些，对于TrkA相对于p38α 具有至少1000倍高的选择性。
一个实施方案提供了式I的化合物：
![]()
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，并且Ra和Rb连同与它 们连接的原子形成环丙基环；
X为O、S、NH或N-CN；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C 烷基硫基)(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基 (1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基、(1-3C 烷基氨基)(1-3C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、 羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷 氧基)三氟(1-6C)烷基、羟基三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-3C 烷氧基)(1-6C)烷基或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H、F或OH；
环B为Ar1或hetAr1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟 基(1-2C)烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
环C为
![]()
R3为H、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环 烷基、hetAr2或C5-C8桥接碳环；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱 和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的5-6元 杂芳基环；
R4选自(1-6C烷基)SO2-、(1-6C烷基)C(＝O)-并且来自以下结构：
![]()
Rm为被1-3个氟或(3-4C)环烷基取代的(1-3C)烷基；
Rn为(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 (3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-、(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基) 氨基、二(1-6C烷基)氨基或三氟(1-3C)烷氧基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；
Rz为任选地被1-3个氟取代的(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基；并且
R5为H、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、 羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C) 烷基硫基、苯基[任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代]、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基或三氟 (1-3C烷基)酰氨基。
在一个实施方案中，式I的化合物包括其中R4不是(1-6C烷 基)SO2-和(1-6C烷基)C(＝O)-的化合物。
应理解在连续使用两个或更多个基团以定义连接于结构的取代 基的情况下，首先命名的基团被认为是末端的，而最后命名的基团被 认为是连接至所讨论的结构。因此，例如，基团“烷氧基烷基”通过烷 基连接至所讨论的结构。
如本文使用的术语“(1-6C)烷基”、“(1-4C)烷基”和“(1-3C)烷基”是 指分别为一至六个碳原子、一至四个碳原子和一至三个碳原子的饱和 直链单价烃基，或分别为三至六个碳原子、三至四个碳原子或三个碳 原子的支链饱和单价烃基。实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、 2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基 丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊 基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、 2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
如本文所用的“(1-6C)烷基硫基”是指(1-6C烷基)S-基团，其中所 述基团在硫原子上并且所述(1-6C烷基)部分如上文所定义。实例包括 甲基硫基(CH3S-)和乙基硫基(CH2CH2S-)。
“(1-4C)烷氧基”、“(1-3C)烷氧基”和“(1-6C)烷氧基”是指-OR基团， 其中R分别为如上文所定义的(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、(1-6C)烷基 或(2-6C)烷基。实例包括甲氧基、乙氧基等。
“(1-4C烷氧羰基)(1-6C)烷基”意指如本文所定义的(1-6C)烷基，其 中碳原子中的一者被如本文所定义的(1-4C烷氧基)羰基取代。
“(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基”意指如本文所定义的(1-6C)烷基， 其中碳原子中的一者被三个氟取代，并且另一个碳被如本文所定义的 (1-3C)烷氧基取代。
“(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”意指如本文所定义 的(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，其中碳原子中的一者被一个(1-4C烷氧 基羰基，即，烷基-O-C(＝O)-基团取代。
“氨基”意指-NRR'基团，其中R和R'独立地选自如本文所定义的 氢或(1-3C)烷基。实例包括H2N-、CH3NH-,(CH3)2N等。
“氨基(1-6C)烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三 至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被一个 -NRR'基团取代，其中R和R'独立地选自如本文所定义的氢或(1-3C) 烷基。实例包括氨基甲基、甲氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基等。
“氨基羰基”意指RR'NCO-基团，其中R和R'独立地为如本文所 定义的氢或(1-6C)烷基。实例包括H2NCO-、二甲基氨基羰基等。
“氨基羰基(1-6C)烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和烃基或或 三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被如本文 所定义的一个氨基羰基(如2-氨基羰基乙基，1-、2-或3-二甲基氨基 羰基丙基等)取代。
“羟基羰基”意指HOC(＝O)-。
“氰基(1-6C)烷基”意指被氰基(CN)取代的一至六个碳原子的直链 饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基。
“(3-6C)环烷基”意指三至六个碳原子的环状饱和单价烃基，如， 环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”意指如本文所定义的(1-6C)烷基，其 中两个碳各自被如本文所定义的一个(1-3C)烷氧基取代。
“二羟基(2-6C)烷基”意指被两个羟基(OH)取代的二至六个碳原子 的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价溶剂，条件是两个 羟基不在相同碳原子上。
如本文所用的“卤素”意指F、Cl、Br或I。
“杂环”是指具有如对于具体的杂环基团所述的一个或多个环杂 原子的饱和或部分不饱和环系，其中所述杂环任选地被如该特定杂环 基团所定义的取代基取代。
“杂芳基”是指具有如对于具体杂芳基基团所述的一个或多个环 杂原子的5-6元不饱和环系，其中所述杂芳基任选地被如该特定杂芳 基所定义的取代基取代。
“羟基(1-6C)烷基”和“羟基(1-4C)烷基”分别意指一至六个碳原子 或一至四个碳原子的直链饱和烃基，或分别意指三至六个碳原子或三 至四个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被羟基(OH) 取代。
“羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”意指如本文所定义的(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基，其中碳原子中的一者被羟基取代。
“一氟(1-6C)烷基”、“二氟(1-6C)烷基”和“三氟(1-6C)烷基”是指如 本文所定义的(1-6C)烷基，其中一至三个氢原子分别被氟基团取代。
“四氟(2-6C)烷基”和“五氟(2-6C)烷基”是指二至六个碳原子的直 链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中四至五 个氢原子分别被氟基团取代。
“(三氟甲氧基)(1-6C)烷基”意指被一个CF3O-基团取代的一至六 个碳原子的支链饱和烃基。
“三氟(1-3C烷基)酰氨基”意指(1-3C烷基)C(＝O)NH-基团，其中碳 中的一者被三个氟取代。
“三氟(1-3C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-3C)烷氧基，其中碳 原子中的一者被三个氟取代。
(1-3C烷基硫基)(1-6C)烷基”意指被一个(1-3C烷基)S-基团取代的 一至六个碳原子的直链饱和烃基。
应注意本发明的化合物可以含有可以在互变异构形式中存在的 基团，诸如杂原子取代的杂芳基或杂环基等，这在以下一般实施例和 具体实例中举例说明：
![]()
其中Y'＝O、S或NR，尽管本文命名、描述、展示和/或要求保 护一种形式，但是所有互变异构形式意欲固有地包括在此类命名、描 述、展示和/或权利要求中。
在式I的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和甲 基。在一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd为氢。在一个实施方案中， Ra为甲基并且Rb、Rc和Rd为氢。在一个实施方案中，Ra和Rb为甲 基并且Rc和Rd为氢。在一个实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢并且Rd为甲基。在一个实施方案中，Ra和Rb为氢并且Rc和Rd为甲基。
在一个实施方案中，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，并且 Ra和Rb连同与它们连接的原子形成环丙基环。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，X为S。
在一个实施方案中，X为NH。
在一个实施方案中，X为N-CN。
在一个实施方案中，R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，例如，甲氧 基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基和2-甲氧基丙基。特定的实例包括 具有以下结构的2-甲氧基乙基和2-甲氧基丙基：
![]()
在一个实施方案中，R1为2-甲氧基乙基。
在一个实施方案中，R1为(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，例如，(三氟 甲氧基)乙基、(三氟甲氧基)丙基等。在一个实施方案中，R1为(三氟 甲氧基)乙基。
在一个实施方案中，R1为(1-3C烷基硫基)(1-6C)烷基，例如甲基 硫基乙基、乙基硫基乙基等。在一个实施方案中，R1为甲基硫基乙基。
在一个实施方案中，R1为一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三 氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为具有以下结构的1,3-二氟丙 -2-基、2,2-二氟乙基、4,4,4-三氟丁基或2,2,2-三氟乙基：
![]()
在一个实施方案中，R1为四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。在 一个实施方案中，R1为3,3,4,4,4-五氟丁基。
在一个实施方案中，R1为氰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中， R1为2-氰基乙基。
在一个实施方案中，R1为氨基羰基(1-6C)烷基。在一个实施方案 中，R1为氨基羰基甲基。在一个实施方案中，R1为具有式 MeNHC(＝O)CH2-的甲基氨基羰基甲基。
在一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中， R1为2-羟乙基或2-羟丙基。
在一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。在一个实施方案中， R1为以下结构：
![]()
在一个实施方案中，R1为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，R1为(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，即，被(1-3C 烷基)氨基，例如(1-3C烷基)NH-基团诸如甲基氨基取代的(1-3C)烷基。 在一个实施方案中，R1为(2-甲基氨基)乙基。
在一个实施方案中，R1为(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基。在一个 实施方案中，R1为具有以下结构的甲氧基羰基甲基：
![]()
在一个实施方案中，R1为氨基(1-6C)烷基，诸如甲基氨基(1-6C) 烷基。在一个实施方案中，R1为2-甲基氨基乙基。
在一个实施方案中，R1为羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。实例包 括羟基甲氧基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1选自以下结构：
![]()
在一个实施方案中，R1为二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。实例包括 二甲氧基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为具有以下结构的1,3- 二甲氧基丙-2-基：
![]()
在一个实施方案中，R1为(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基。实例包 括甲氧基三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为3,3,3-三氟-2-甲 氧基丙基。
在一个实施方案中，R1为羟基三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案 中，R1为3,3,3-三氟-2-羟丙基。
在一个实施方案中，R1为(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C) 烷基。实例包括(甲氧基羰基)甲氧基(1-6C)烷基。在一个实施方案中， R1为具有以下结构的基团：
![]()
在一个实施方案中，R1为羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。实 例包括(甲氧基羰基)羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为具有 以下结构的基团：
![]()
在一个实施方案中，R1选自(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C) 烷基和三氟(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R2为H。
在一个实施方案中，R2为F。
在一个实施方案中，R2为OH。
在式I的一个实施方案中，环B为Ar1，其中Ar1为任选地被一 个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C) 烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基。在一个实施方案中， Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素CF3、(1-4C)烷氧基和CN 的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，Ar1为任选地被一个或多 个独立地选自F、Cl、CF3、MeO和CN的取代基取代的苯基。
在一个实施方案中，当由Ar1表示时，环B选自苯基、2-氟苯基、 3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、 2,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3- 三氟甲基苯基3-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-5- 氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基和3-氰基-4-氟苯 基。
在一个实施方案中，环B为Ar1，其中Ar1为任选地被一个或多 个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，Ar1为任选地被一个或多个 F或Cl取代的苯基。在一个实施方案中，Ar1为3-氟苯基、4-氟苯基、 3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟 苯基、3-氯-5-氟苯基或4-氯-3-氟苯基。
在式I的一个实施方案中，环B为hetAr1，其中hetAr1为具有 1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独 立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟基(1-2C)烷基的取 代基取代的5-6元杂芳基。在一个实施方案中，环B为hetAr1，其中 hetAr1为具有1-2个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被 1-2个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟基(1-2C)烷 基的基团取代的5-6元杂芳基。环B的实例包括任选地被1-2个独立 地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟基(1-2C)烷基的基团 取代的吡啶基、苯硫基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基环。在一个实施 方案中，环B为任选地被1-2个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团 取代的吡啶基、苯硫基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基环。
在一个实施方案中，当由hetAr1表示时，环B选自具有以下结 构的吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、噻吩-2-基、 噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基、异噁唑-5-基、5-氯吡啶 -3-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基和1-甲基吡唑-4-基：
![]()
在一个实施方案中，环B为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷 基和卤素的基团取代的吡啶基。
现将参考环C：
![]()
在一个实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R3为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R3为甲基或乙基。
在一个实施方案中，R3为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中， R3为2-羟乙基。
在一个实施方案中，R3为Ar2，其中Ar2为任选地被一个或多个 独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基。在一个实施方案 中，R3为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3-(羟甲基)苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和 3-氯-2-氟苯基。当由Ar2表示时，R3的特定实例包括苯基、2-氟苯基、 3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基和4-甲基苯基。
在一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R3为hetCyc1，其中hetCyc1为具有1-2个独 立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。在一 个实施方案中，R3为吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、哌啶基、哌 嗪基、四氢吡喃基或吗啉基环。在一个实施方案中，R3为四氢-2H- 吡喃-4-基。
在一个实施方案中，R3为(3-7C)环烷基。在一个实施方案中，R3为环己基。
在一个实施方案中，R3为hetAr2，其中hetAr2为具有1-3个独立 地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自 (1-6C)烷基和卤素的取代基取代的5-6元杂芳基环。在一个实施方案 中，R3为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基 取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑 基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基或哒嗪基。在一个实施方案中，R3为任选地被一个或多个独立地 选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的吡唑基、吡啶基或哒嗪基。在 一个实施方案中，R3为1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、哒嗪基或3-氯吡啶-5-基。
在一个实施方案中，R3为C5-C8桥接碳环。实例包括以下结构：
![]()
在一个实施方案中，R3选自Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R3选自Ar2和hetAr2。
在一个实施方案中，R3选自Ar2。
在式I的一个实施方案中，R4选自(1-6C烷基)SO2-、(1-6C烷 基)C(＝O)-并且来自以下结构：
![]()
其中Rm、Rq、Ry、Rz和p如对式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R4选自(1-6C烷基)SO2-和(1-6C烷 基)C(＝O)-。
在式I的一个实施方案中，R4为(1-6C烷基)SO2-。在一个实施方 案中，R4为CH3SO2-。
在式I的一个实施方案中，R4为(1-6C烷基)C(＝O)-。在一个实施 方案中，R4为CH3C(＝O)-。
在式I的一个实施方案中，R4选自以下结构：
![]()
其中Rm、Rq、Ry、Rz和p如对式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R4为![]()
其中Rm、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，p为0。 在一个实施方案中，p为1。在一个实施方案中，R4具有以下结构：
![]()
在式I的一个实施方案中，R4为
![]()
其中Rz、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rz为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rz为甲基。在一个实施方案中，Rz为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rz为CF3。在一个实 施方案中，Rz为环丙基或环丁基。在一个实施方案中，p为0。在一 个实施方案中，p为1。在一个实施方案中，R4具有以下结构：
![]()
在式I的一个实施方案中，R4为
![]()
其中Rz、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rz为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rz为甲基。在一个实施方案中，Rz为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rz为CF3。在一个实 施方案中，Rz为环丙基或环丁基。在一个实施方案中，p为0。在一 个实施方案中，p为1。
在式I的一个实施方案中，R4为
![]()
其中Rz、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rz为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rz为甲基。在一个实施方案中，Rz为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rz为CF3。在一个实 施方案中，Rz为环丙基或环丁基。在一个实施方案中，p为0。在一 个实施方案中，p为1。
在式I的一个实施方案中，R4为
![]()
其中Rz、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rz为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rz为甲基。在一个实施方案中，Rz为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rz为CF3。在一个实 施方案中，Rz为环丙基或环丁基。在一个实施方案中，p为0。在一 个实施方案中，p为1。
在式I的一个实施方案中，R4选自以下结构：
![]()
其中Rq、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rq为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rq为甲基。在一个实施方案中，Rq为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rq为CF3。在一个 实施方案中，p为0。在一个实施方案中，p为1。
在式I的一个实施方案中，R4选自以下结构：
![]()
其中Rq、Ry和p如对式I所定义。在一个实施方案中，Rq为(1-3C) 烷基。在一个实施方案中，Rq为甲基。在一个实施方案中，Rq为被 1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rq为CF3。在一个 实施方案中，p为0。在一个实施方案中，p为1。
在式I的一个实施方案中，R4选自以下结构：
![]()
其中Rn、Rq、Rx、Ry、n和m如对式I所定义。
在一个实施方案中，Rq为(1-3C)烷基。在一个实施方案中，Rq为甲基。在一个实施方案中，Rq为被1-3个氟取代的(1-3C)烷基。在 一个实施方案中，Rq为CF3。
在一个实施方案中，Rx为氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰 基或环丙基。
在一个实施方案中，n为0或1。
在一个实施方案中，m为0或1。
在式I的一个实施方案中，R4选自以下结构：
![]()
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R5为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一个实施方案中，R5为甲基。
在一个实施方案中，R5为一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三 氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。在一个实施方案中， R5为氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、 三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基或 2,2,3,3,3-五氟丙基。
在一个实施方案中，R5为卤素。在一个实施方案中，R5为F。在 一个实施方案中，R5为Cl。在一个实施方案中，R5为Br。
在一个实施方案中，R5为CN。
在一个实施方案中，R5为(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R5为甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，R5为羟基(1-4C)烷基。在一个实施方案中， R5为羟甲基或3-羟丙基。
在一个实施方案中，R5为(1-4C烷基)OC(＝O)-。在一个实施方案 中，R5为CH3CH2OC(＝O)-。
在一个实施方案中，R5为(1-6C)烷基硫基。在一个实施方案中， R5为甲基硫基(MeS-)。
在一个实施方案中，R5为任选地被一个或多个独立地选自卤素、 (1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中， R5为任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基和 乙氧基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R5为苯基。
在一个实施方案中，R5为(3-4C)环烷基。在一个实施方案中，R5为环丙基。在一个实施方案中，R5为环丁基。
在一个实施方案中，R5为氨基。在一个实施方案中，R5为NH2。
在一个实施方案中，R5为氨基羰基。在一个实施方案中，R5为 H2NC(＝O)-。
在一个实施方案中，R5为三氟(1-3C烷基)酰氨基。在一个实施方 案中，R5为CF3C(＝O)NH-。
在一个实施方案中，R5为H，卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C) 烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基硫基或任选地被一个或多个独 立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的苯基。
在一个实施方案中，R5为H，卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C) 烷氧基，羟基(1-4C)烷基或任选地被一个或多个独立地选自卤素、 (1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的苯基。
在一个实施方案中，R5为H、卤素或(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R5为H、甲基、Cl和Br。
在一个实施方案中，式I包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
环C为![]()
R3为Ar2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
R4选自以下结构：
![]()
Rm为被1-3个氟或(3-4C)环烷基取代的(1-3C)烷基；
Rn为(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 (3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-、(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基) 氨基、二(1-6C烷基)氨基、三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；
Rz为任选地被1-3个氟取代的(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基；并且
R5为(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，式I包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个卤素取代的苯基；
环C为式
![]()
R3为苯基；
R4选自以下结构：
![]()
Rm为被1-3个氟或(3-4C)环烷基取代的(1-3C)烷基；
Rn为(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 (3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-、(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基) 氨基、二(1-6C烷基)氨基、三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；
Rz为任选地被1-3个氟取代的(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基；并且
R5为(1-6C)烷基。
在式I的另一个实施方案中，提供了根据式IA的此类化合物， 其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基并且Ra和Rb连同与它们 连接的原子形成环丙基环。
X为O、S、NH或N-CN；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C 烷基硫基)(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基 (1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基、(1-3C 烷基氨基)(1-3C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、 羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷 氧基)三氟(1-6C)烷基、羟基三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-3C 烷氧基)(1-6C)烷基或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H、F或OH；
环B为Ar1或hetAr1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟 基(1-2C)烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
环C为式C-1
![]()
R3为H、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环 烷基、hetAr2或C5-C8桥接碳环；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱 和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的5-6元 杂芳基环；
R4选自以下结构：
![]()
Rm为被1-3个氟或(3-4C)环烷基取代的(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；
Rz为任选地被1-3个氟取代的(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基；并且
R5为H、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、 羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C) 烷基硫基、苯基[任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代]、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基或三氟 (1-3C烷基)酰氨基。
在式IA的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd为H。
在式IA的一个实施方案中，X为O。
在式IA的一个实施方案中，R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
在式IA的一个实施方案中，R2为H。
在式IA的一个实施方案中，环B为Ar1，其中Ar1为任选地被 一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C) 烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基。
在式IA的一个实施方案中，R3为Ar2，其中Ar2为任选地被一 个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基。
在式IA的一个实施方案中，R5为(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，式IA的化合物包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
环C为
![]()
R3为Ar2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
R4选自以下结构：
![]()
Rm为被1-3个氟或(3-4C)环烷基取代的(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；
Rz为任选地被1-3个氟取代的(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基；并且
R5为(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，式IA的化合物包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个卤素取代的苯基；
环C为
![]()
R3为苯基；
R4选自以下结构：
![]()
以及
R5为(1-6C)烷基。
在式I的另一个实施方案中，提供了根据式IB的此类化合物， 其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，
或Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基并且Ra和Rb连同与它们 连接的原子形成环丙基环。
X为O、S、NH或N-CN；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C 烷基硫基)(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基 (1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基、(1-3C 烷基氨基)(1-3C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、 羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷 氧基)三氟(1-6C)烷基、羟基三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧羰基)(1-3C 烷氧基)(1-6C)烷基或羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H、F或OH；
环B为Ar1或hetAr1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟 基(1-2C)烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
环C为
![]()
R3为H、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环 烷基、hetAr2或C5-C8桥接碳环；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱 和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选 地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的5-6元 杂芳基环；
R4选自以下结构：
![]()
Rn为(1-3C)烷基；
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 (3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-、(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基) 氨基、二(1-6C烷基)氨基、三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；并且
R5为H、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C) 烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、 羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C) 烷基硫基、苯基[任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和 (1-6C)烷氧基的取代基取代]、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基或三氟 (1-3C烷基)酰氨基。
在式IB的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd为H。
在式IB的一个实施方案中，X为O。
在式IB的一个实施方案中，R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
在式IB的一个实施方案中，R2为H。
在式IB的一个实施方案中，环B为Ar1，其中Ar1为任选地被一 个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C) 烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基。
在式IB的一个实施方案中，R3为Ar2，其中Ar2为任选地被一个 或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基。
在式IB的一个实施方案中，R5为(1-6C)烷基。
在式IB的一个实施方案中，Rx选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C) 烷氧基、CN和环丙基。
在式IB的一个实施方案中，n为0或1。
在式IB的一个实施方案中，n为0或1。
在一个实施方案中，式IB的化合物包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；
环C为
![]()
R3为Ar2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代 基取代的苯基；
R4选自以下结构：
![]()
Rq为任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
Rx为(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 (3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-、(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧 基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基) 氨基、二(1-6C烷基)氨基、三氟(1-3C)烷氧基或三氟(1-6C)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
Ry为F或任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基；
p为0、1或2；并且
R5为(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，式IB的化合物包括此类化合物，其中：
环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；
Ra、Rb、Rc和Rd为氢；
X为O；
R1为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；
R2为H；
环B为Ar1；
Ar1为任选地被一个或多个卤素取代的苯基；
环C为
![]()
R3为苯基；
R4选自以下结构：
![]()
![]()
以及
R5为(1-6C)烷基。
正如指出，式I、IA和IB的环B和-NH-C(＝X)-NH-部分在吡咯 烷环上呈反式构型，所述相对立体化学可通过通用结构A和结构B 来阐明：
![]()
其中直的粗线条(![]()
)和直的虚线条(![]()
)表示相对立体化学。
在式I、IA和IB的一个实施方案中，环B和-NH-C(＝X)-NH-部 分在绝对构型中呈反式，这可通过通用结构C和D来阐明：
![]()
其中实心楔(![]()
)和虚线楔(![]()
)表示绝对立体化学。
应理解根据本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中 心并且因此可以在异构体的混合物诸如外消旋混合物中，或以对映体 纯的形式制备和分离。
还应理解的是，式I的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离， 并且因此任何此类溶剂化物包括在本发明的范围内。例如，式I的化 合物可以非溶剂化的形式或与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等) 一起以溶剂化的形式存在。
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还 包括此类化合物的其它盐，它们不一定是药学上可接受的盐，且可以 用作制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映体的 中间体。盐的特定的实例包括盐酸盐和三氟乙酸盐。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-31的化合 物或其药学上可接受的盐的游离碱形式。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-31的化合 物的盐酸盐。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-31的化合 物的三氟乙酸盐。
术语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学 上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。
本发明还提供了用于制备如本文所定义的式I的化合物或其盐 的方法，所述方法包括：
(a)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应 化合物
![]()
与具有所述式III的相应化合物
![]()
在存在羰二咪唑或三光气和碱的情况下偶联；或
(b)对于其中X为S的式I的化合物，将具有所述式II的相应化 合物
![]()
与具有所述式III的相应化合物
![]()
在存在二(1H-咪唑-2-基)甲烷硫酮和碱的情况下偶联；或
(c)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化 合物
![]()
与具有所述式IV的相应化合物
![]()
，其中L1为离去基团，在存在碱的情况下偶联；或
(d)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式V的相应 化合物
![]()
，其中L2为离去基团，与具有所述式III的相应化合物
![]()
在存在碱的情况下偶联；或
(e)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VI的相应 化合物
![]()
用叠氮磷酸二苯酯活化，随后将活化的中间体与具有所述式III 的相应化合物
![]()
在存在碱的情况下偶联；或
(f)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化 合物
![]()
与具有所述式VII的相应化合物
![]()
在存在碱的情况下偶联；或
(g)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VIII的相 应化合物
![]()
与具有所述式III的相应化合物
![]()
在存在碱的情况下偶联；或
(h)对于其中R1为(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫 基)(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、 四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基的式I的化合物，使具有式IX的相 应化合物
![]()
与具有(三氟甲氧基)(1-6C)烷基-L3、(1-3C烷基硫基)(1-6C)烷基 -L3、一氟(1-6C)烷基-L3、二氟(1-6C)烷基-L3、三氟(1-6C)烷基-L3、四 氟(2-6C)烷基-L3或五氟(2-6C)烷基-L3的相应化合物在存在碱的情况 下反应，其中L3为离去原子或离去基团；或
(i)使具有式X的化合物：
![]()
其中L4为Br或OTf，并且R1、Ra、Rb、Cc、Rd、R2、R3和R5 如对式I所定义，条件是R5不为卤素，分别与具有下式的相应硼酸 酯或硼酸：
![]()
在存在钯催化剂和碱的情况下反应；并且
任选地去除保护基团和任选地制备其药学上可接受的盐。
在上述方法中，术语“相应”意指对“相应化合物”的定义如式I所 定义(除非另有说明)。
参考方法(a)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。 合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA和DMF。所述反 应便利地在环境温度进行。
参考方法(b)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。 合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA和DMF。所述反 应便利地在环境温度进行。
参考方法(c)，离去基团可以为，例如，苯氧基或4-硝基苯氧基。 所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括 DMA、DMF和DCE。所述反应便利地在环境温度进行。
参考方法(d)，离去基团可以为，例如，苯氧基或4-硝基苯氧基。 所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括 DCE、DMA和DMF。所述反应便利地在环境温度进行。
参考方法(e)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。 合适的溶剂包括甲苯和DMF。反应便利地在高温，例如溶剂的回流 温度下进行。
参考方法(f)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。 合适的溶剂包括DCM、DCE、DMF和THF。反应便利地在约0℃至 环境温度的温度下进行。
式VII的化合物可以通过使式III的化合物与双(三氯甲基)碳酸 酯在存在碱(诸如胺碱)的情况下反应来制备。
参考方法(h)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。 合适的溶剂包括DMF、DMA和THF。所述反应便利地在环境温度与 60℃之间的温度进行。
参考方法(i)，所述方法便利地在存在配体，诸如PPh3或三环己 基膦的情况下进行。合适的钯催化剂包括Pd2dba3或Pd(PPh3)4。合适 的碱包括碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。合 适的溶剂的实例包括二噁烷、甲苯或DME。所述反应便利地在80-110 ℃之间的温度下进行。
在任何上述方法中描述的化合物中的胺基可以用任何便利的胺 保护基团进行保护，例如如Greene&Wuts编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991 中所描述。胺保护基团的实例包括酰基和烷氧基羰基，诸如叔丁氧基 羰基(BOC)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可 以用任何便利的羧基保护基团进行保护，例如如在Greene&Wuts编 辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所描述。羧基保护基团的实例包括(1-6C) 烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。醇基可以用任何便利的醇保护基团 进行保护，例如如在Greene&Wuts编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991 中所描述。醇保护基团的实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
式II、III、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物以本发明的 其它方面提供。在一个实施方案中，式II、III、III、IV、V、VI、 VII和VIII的化合物可用作用于合成式I的化合物的中间体。
在上述方法(a)、(b)、(c)和(f)的一个实施方案中，其中环B为Ar1并且Ra、Rb、Rc、Rd和R2为氢，中间体II的单个对映体，即II-A 的对映体1通过在使用前进行手性结晶来制备。因此，在一个实施方 案中，用于制备II-A的对映体1的方法包括：
制备外消旋反式II-A
![]()
其中环B和NH2基团呈反式构型；环B为Ar1或hetAr1；Ar1为 任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、 羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；并且hetAr1为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个 独立地选自(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3、NH2和羟基(1-2C)烷基的 基团取代的5-6元杂芳基；所述方法包括：
用二-对甲苯酰-D-酒石酸处理外消旋反式II-A以提供外消旋反 式II-A的二-对甲苯酰-D-酒石酸盐；
将反式II-A的二-对甲苯酰-D-酒石酸盐重结晶以提供反式II-A 的对映体1的二-对甲苯酰-D-酒石酸盐；以及
用无机碱处理反式II-A的对映体1的二-对甲苯酰-D-酒石酸盐以 提供具有如下图所示的绝对构型的反式II-A的对映体1的游离碱：
![]()
在反式II-A的对映体1的一个实施方案中，R1为2-甲氧基乙氧 基并且环B为4-氟苯基，并且外消旋反式II-A通过以下方法制备， 所述方法包括：
使4-氟苯甲醛与硝基甲烷在存在乙酸和乙酸铵的情况下反应以 提供(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯
![]()
使(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯与2-甲氧基-N-(甲氧基甲 基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺在存在催化量的酸(诸如TFA)的情 况下反应以提供反式-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷
![]()
以及
在氢气气氛下用二氧化铂(IV)或雷尼镍处理反式-3-(4-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷以提供反式-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲 氧基乙基)吡咯烷-3-胺
![]()
其中4-氟苯基和氨基呈反式构型。
在反式II-A的对映体1的一个实施方案中，R1为2-甲氧基乙氧 基并且环B为3,4-二氟苯基。
在一个实施方案中，所述无机碱为碱金属氢氧化物，诸如氢氧化 钠。
可以使用与上文类似的方法利用二-对甲苯酰-L-酒石酸来提供 II-A的对映体2：
![]()
其中R1和环B如本文所定义。在反式II-A的对映体2的一个实 施方案中，R1为2-甲氧基乙氧基并且环B为4-氟苯基。在反式II-A 的对映体2的一个实施方案中，R1为2-甲氧基乙氧基并且环B为3,4- 二氟苯基。
本发明的化合物用作TrkA抑制剂的能力可以通过实施例A中所 描述的测定来证实。
式I的化合物可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变 性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖 尿病性周围神经病变、前列腺炎或骨盆疼痛综合征。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗疼痛，包括慢性疼 痛和急性疼痛。例如，式I的化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包 括炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗急性疼痛。急性疼 痛，如由国际疼痛研究协会所定义，来自疾病、炎症或组织损伤。这 种类型的疼痛通常例如，在创伤或手术之后突然出现，可能伴有焦虑 或紧张，并且限制于给定时段和严重程度。在某些情况下，它可以变 成慢性的。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗慢性疼痛。慢性疼 痛，如由国际疼痛研究协会所定义，被广泛认为是代表疾病本身。环 境和心理因素可使其变得更严重。慢性疼痛比急性疼痛持续更长的时 间并且通常在3个月以上或更长耐大多数医学治疗。它可而且经常会 给患者造成严重的问题。
式I的化合物也可用于治疗癌症。特定的实例包括神经母细胞瘤、 卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌和前列腺癌。
式I的化合物也可用于治疗炎症和某些感染性疾病。例如，式I的 化合物也可以用于治疗间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛综合征(PBS)、 尿失禁、哮喘、特应性皮炎和银屑病。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的神经变性疾病，其包括向 所述哺乳动物施用有效治疗所述神经变性疾病的量的式I的一种或多 种化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物 也可用于通过经由阻断Sp35-TrkA相互作用促进髓鞘形成、神经元存 活以及少突胶质细胞分化来治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍。在一个实施 方案中，所述神经变性疾病为多发性硬化。在一个实施方案中，所述 神经变性疾病为帕金森病。在一个实施方案中，所述神经变性疾病为 阿尔茨海默氏病。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的某些感染性疾病诸如克氏 锥虫传染。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的斯耶格伦氏综合征。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位症。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的糖尿病性周围神经病变。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的前列腺炎。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的骨盆疼痛综合征。
式I的化合物也可用于治疗与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸 如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性或 姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，与病症或病患 相关的症状的整体或部分减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶 化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及 缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗” 还可意指相比于不接受治疗时的预期生存，延长生存。
在某些实施方案中，式I的化合物可用于预防如本文所定义的疾 病和病症。如本文所用的术语“预防”意指预防如本文所定义的疾病或 病患或其症状的(整体或部分)发作、复发或扩散并且包括在症状发作 之前施用式I的化合物。
因此，本发明的一个实施方案提供了治疗哺乳动物的疼痛的方 法，其包括以有效治疗所述疼痛的量向需要其的所述哺乳动物施用一 种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中， 所述疼痛为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在 一个实施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术 或骨折相关的疼痛。
本发明的又一实施方案提供了预防哺乳动物的疼痛的方法，其包 括以有效地预防所述疼痛的量向需要其的所述哺乳动物施用式I的一 种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疼 痛为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在一个实 施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折 相关的疼痛。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的癌症的方法，其包 括以有效治疗所述癌症的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多 种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗被诊断患有TrkA失调 的癌症的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物 或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括野生型TrkA的过表达(自 泌激活)。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括导致TrkA基因融合的一种 或多种染色体易位或倒位。在一个实施方案中，失调为基因易位的结 果，其中所述表达蛋白为含有来自非-TrkA和TrkA蛋白的残基以及 至少TrkA激酶结构域的融合蛋白。在一个实施方案中，TrkA融合 蛋白为LMNA-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、CD74-TrkA、 NFASC-TrkA、MPRIP-TrkA、BCAN-TrkA或TPR-TrkA，其中：
LMNA＝Prelamin-A/C；
TFG＝TRK-融合基因蛋白；
TPM3＝原肌球蛋白α-3(Tropomysin alpha-3)；
CD74＝HLA类II组织相容性抗原γ链；
NFASC＝神经束蛋白；
MPRIP＝MPRIP蛋白；
BCAN＝短小蛋白聚糖核心蛋白；以及
TPR＝核蛋白TPR
在一个实施方案中，TrkA的失调包括TrkA蛋白的删除、插入或 突变中的一个或多个。在一个实施方案中，失调包括从TrkA蛋白中 删除一个或多个残基，产生TrkA激酶的组成型活性。在一个实施方 案中，所述删除包括删除TrkA同种型2的残基303-377。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括剪接变体，其中所述表达 蛋白为删除一个或多个残基的TrkA而产生TrkA激酶的组成型活性 的可选剪接变体。在一个实施方案中，具有组成型活性的TrkA的可 选剪接形式删除外显子8、9和11，产生相对于TrkA同种型2的缺 失残基192-284和393-398的表达蛋白。
鉴定为TrkA失调的癌症(参见以下文献参考资料；也参见 www.cancer.gov和www.nccn.org)包括：
(A)其中TrkA的失调包括导致TrkA基因融合的一种或多种染色 体易位或倒位的癌症，包括：
![]()
![]()
(B)其中TrkA的失调包括TrkA蛋白中的一个或多个删除、插入 或突变的癌症，包括：
![]()
(C)由野生型TrkA的过表达驱动的癌症(自泌激活)，包括：
![]()
![]()
在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗被诊断患有TrkA 的失调的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本 发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自非小细胞肺 癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、结肠 直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、 黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
在一个实施方案中，本发明的化合物可与通过相同或不同的作用 机制发挥作用的一种或多种另外的治疗剂或疗法联合用于治疗癌症。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自受体酪氨酸激酶靶向的治 疗剂，包括卡博替尼(cabozantinib)、克唑替尼、埃罗替尼、吉非替尼、 伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼、帕 妥珠单抗、瑞格非尼、舒尼替尼和曲妥珠单抗。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自信号转导途径抑制剂，包 括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(如索拉非尼、曲美替尼、威罗菲尼)， PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(如依维莫司、雷帕霉素、哌立福新 (perifosine)、替西罗莫司(temsirolimus))以及凋亡途径的调节剂(如奥 巴克拉(obataclax))。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自细胞毒素化学治疗剂，包 括三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷 酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托 泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂 霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自血管生成靶向疗法，包括 阿柏西普和贝伐单抗。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自免疫靶向的药剂，包括阿 地白介素、拉贝珠单抗、lambrolizumab、nivolumab、sipuleucel-T。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自对抗TrkA途径有活性的 药剂，包括NGF靶向的生物药剂诸如NGF抗体，以及panTrk抑制 剂。
在一个实施方案中，另外的治疗剂或治疗为放射疗法，包括放射 性碘疗法、外照射放疗和镭223疗法。
在一个实施方案中，另外的治疗剂包括上文所列的疗法或治疗剂 中的任一种，所述疗法或治疗剂为癌症的护理标准，其中所述癌症具 有TrkA失调。
在一个实施方案中，本文提供了治疗患者的癌症的方法，所述方 法包括向所述患者施用与至少一种选自以下的另外的疗法或治疗剂 联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐：放射疗法(如放射性 碘疗法、外照射放疗、镭223疗法)，细胞毒素化学治疗剂(如三氧化 二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿 糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟 尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、 奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺、长春新碱)，酪氨酸激酶 靶向的治疗剂(如阿法替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达 拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕 唑帕尼、帕尼单抗、帕妥珠单抗、瑞格非尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗)， 凋亡调节剂和信号转导抑制剂(如依维莫司、哌立福新、雷帕霉素、 索拉非尼、替西罗莫司、曲美替尼、威罗菲尼)，免疫靶向疗法(如 阿地白介素、干扰素α-2b、拉贝珠单抗、lambrolizumab、nivolumab、 泼尼松、sipuleucel-T)和血管生成靶向疗法(如阿柏西普、贝伐单抗)， 其中与另外的疗法或治疗剂联合的本发明的化合物或其药学上可接 受的盐的量在治疗所述癌症中为有效的。根据本领域技术人员已知的 标准药学实践，这些另外的治疗剂可以与本发明的一种或多种化合物 以部分相同或分开的剂型经由相同或不同的施用途径并以相同或不 同的施用方案施用。
本文还提供了(i)用于治疗需要其的患者的癌症的药物组合，其包 含同时、分开或顺序用于治疗肿瘤疾病的(a)本发明的化合物或其药学 上可接受的盐，(b)另外的治疗剂以及(c)任选地至少一种药学上可接 受的载体，其中所述化合物或其盐以及另外的治疗剂的量一起有效于 治疗所述癌症；(ii)包含此类组合的药物组合物；(iii)用于制备治疗癌 症的药剂的此类组合的用途；和(iv)包含作为用于同时、分开或顺序 使用的组合制剂的此类组合的商业包装或产品；以及治疗需要其的患 者的癌症的方法。
在一个实施方案中，所述组合疗法为用于治疗选自以下的癌症： 非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白 血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、 胰腺癌、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的炎症或炎性疾病 或病症的方法，其包括向需要其的所述哺乳动物施用有效治疗所述炎 症的量的一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实 施方案中，所述炎性疾病为炎性肺病(诸如哮喘)、间质性膀胱炎、膀 胱疼痛综合征、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及炎症性 皮肤病诸如特应性皮炎。
在一个实施方案中，治疗炎症或炎性疾病或病症的方法包括将本 发明的化合物与一种或多种另外的药剂联合施用。另外的药剂的实例 包括抗-TNF治疗(例如单克隆抗体诸如英利昔单抗(Remicade)、阿达 木单抗(修美乐(Humira))、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)和 戈利木单抗(golimumab)(欣普尼(Simponi))或循环受体融合蛋白诸如 依那西普(etanercept)(Enbrel))，抗代谢物和抗叶酸药物(例如甲氨蝶呤) 或靶向激酶抑制剂(例如JAK家族抑制剂Ruxolitinib、Tofacitinib、 CYT387、来妥替尼(Lestaurtinib)、Pacritinib和TG101348)。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的克氏锥虫传染的 方法，其包括以有效治疗所述克氏锥虫传染的量向需要其的所述哺乳 动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的斯耶格伦氏综合 征的方法，其包括以有效治疗所述综合征的量向需要其的所述哺乳动 物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的子宫内膜异位症 的方法，其包括以有效治疗所述子宫内膜异位症的量向需要其的所述 哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的糖尿病性周围神 经病变的方法，其包括以有效治疗所述糖尿病性周围神经病变的量向 需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接 受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的前列腺炎的方法， 其包括以有效治疗所述前列腺炎的量向需要其的所述哺乳动物施用 一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的骨盆疼痛综合征 的方法，其包括以有效治疗所述骨盆疼痛综合征的量向需要其的所述 哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的神经变性疾病的 方法，其包括以有效治疗所述神经变性疾病的量向需要其的所述哺乳 动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的骨重塑的调节失 衡相关的疾病的方法，其包括以有效治疗所述炎症的量向需要其的所 述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在 一个实施方案中，所述疾病为骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
在一个实施方案中，用于治疗与哺乳动物的骨重塑的调节失衡相 关的疾病的方法包括与一种或多种另外的治疗剂或疗法联合施用本 发明的TrkA抑制剂。的另外的治疗剂或疗法的实例包括抗TNF治疗 (例如单克隆抗体，如英夫利昔单抗(类克)，阿达木单抗(Humira)， certolizumab单抗(Cimzia)和戈利木单抗(Simponi)，或具有循环受体融 合蛋白，如依那西普(Enbrel))，抗代谢物和抗叶酸剂药物(例如甲氨蝶 呤)，或靶向激酶抑制剂(例如JAK家族抑制剂Ruxolitinib，Tofacitinib， CYT387，Lestaurtinib，Pacritinib和TG101348)。
如本文所用，“有效量”意指当施用于需要此种治疗的哺乳动物时 足以(i)治疗特定疾病、病患或病症，其可用式I的化合物治疗，或(ii) 减少、改善或消除本文描述的特定疾病、病患或病症的一种或多种症 状的化合物的量。
将对应于这样的量的式I的化合物量将取决于各种因素而变化， 但仍然可以由本领域技术人员常规确定，所述因素诸如具体化合物、 疾病状态及其严重度、需要治疗的哺乳动物的身份(如，重量)。
如本文所用，术语“哺乳动物”是指患有本文描述的疾病或处于形 成本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、 仓鼠和灵长类(包括人类)的温血动物。
本发明的化合物可与通过相同或不同的作用机制发挥作用的一 种或多种另外的治疗剂联合使用。另外的治疗剂的实例包括抗炎化合 物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如 NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸 如吗啡)以及化学治疗剂。
本文还提供了药物组合，其包含用于治疗哺乳动物的疼痛的有效 量的：(a)至少一种式I的化合物；和(b)至少一种选自抗炎化合物， 类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如， 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)的另 外的治疗剂，其中(a)和(b)可呈分开的剂型或呈相同剂型。
如本文所用的术语“药物组合”是指由混合或联合多于一种的活 性成分所产生的药物疗法，并包括所述活性成分的固定和非固定组 合。术语“固定组合”意指将至少一种式I的化合物与至少一种另外的 治疗剂均以单一实体或剂量的形式同时地施用于患者。术语“非固定 组合”意指至少一种式I的化合物与至少一种另外的治疗剂以单独实 体同时地或以可变的干预时间限制顺序地施用于患者，其中此类施用 为患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些也可用于混合 物疗法，如，施用三种或更多种活性成分。
本文还提供了治疗哺乳动物的疼痛的方法，其包括向需要其的哺 乳动物共施用有效量的：(a)至少一种式I的化合物；和(b)至少一种 选自以下的另外的治疗剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可 的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚 美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)，降血钙素基因相关的肽受体 拮抗剂，亚型-选择性离子通道调节剂，抗惊厥药(例如普瑞巴林 (Pregabalin)和加巴喷丁(gabapentin)，双重血清素-去甲肾上腺素再摄 取抑制剂(例如度洛西汀、文拉法辛和米那普仑(milnacipran))以及三环 抗抑郁药(诸如阿米替林、去甲替林和去甲丙咪嗪)。
术语“共施用”意在涵盖将选定的治疗剂施用至单一患者，并且旨 在包括这样的治疗方案，其中通过相同或不同的施用途径或在相同或 不同的时间施用所述药剂。该术语涵盖将两种或更多种药剂施用至哺 乳动物使得药剂和/或其代谢物同时存在于哺乳动物中。它包括在分 开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同的时间施用和/或 在两种药剂均存在的组合物中施用。在一些实施方案中，本发明的化 合物和其它治疗剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，本发明的 化合物和其它药剂在组合物中混合。
本文还提供了含有与选自以下的另外的治疗剂联合治疗哺乳动 物的疼痛的式I的化合物的药剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米 松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、 吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)。
本文还提供了用于与式I的化合物联合治疗哺乳动物的疼痛的含 有选自以下的治疗剂的药剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、 可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲 哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)。
本发明的化合物可以通过任何便利的途径施用，如进入胃肠道 (如经直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或血管或透皮或经皮。化合物 可以以任何便利的施用形式被施用，如，片剂、粉末、胶囊、溶液、 分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。 此类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，如，稀释剂、载体、pH 调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。如果期望胃肠外施用，则 组合物将为无菌的且呈适合于注射或输注的溶液或悬浮液形式。此类 组合物形成本发明的其它方面。
又一制剂可以通过混合本文描述的化合物和载体或赋形剂来制 备。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的并且详细描述于， 如，Ansel,Howard C.等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkin s,2004；Gennaro,Alfonso R.等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,200 0；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包括缓冲剂、稳定 剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧 化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味 剂、稀释剂和其它已知的添加剂中的一种或多种以提供药物(即，本 文描述的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品 (即，药剂)。
因此，本发明的又一方面提供了药物组合物，其包含如上文所定 义的式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的稀释剂 或载体。
根据又一实施方案，本发明提供了用于治疗哺乳动物的疼痛的式 I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疼痛为 慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在一个实施方 案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关 的疼痛。
根据又一实施方案，本发明提供了用于治疗哺乳动物的癌症的式 I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的炎症或炎 性疾病或病症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方 案中，所述炎性疾病为炎性肺病(诸如哮喘)、间质性膀胱炎、膀胱疼 痛综合征、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及炎症性皮肤 病诸如特应性皮炎。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的感染性疾 病，例如克氏锥虫传染的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的斯耶格伦 氏综合征的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的子宫内膜 异位症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的糖尿病性 周围神经病变的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的前列腺炎 的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的骨盆疼痛 综合征的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的神经变性 疾病的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据其它方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐在制造用于治疗选自疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫 传染的病患的药剂中的用途。在一个实施方案中，所述病患为慢性疼 痛。在一个实施方案中，所述病患为急性疼痛。在一个实施方案中， 所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关的疼痛。 在一个实施方案中，所述病患为癌症。在一个实施方案中，所述病患 为炎症。在一个实施方案中，所述病患为神经变性疾病。在一个实施 方案中，所述病患为克氏锥虫传染。在一个实施方案中，所述病患为 斯耶格伦氏综合征。在一个实施方案中，所述病患为子宫内膜异位症。 在一个实施方案中，所述病患为糖尿病性周围神经病变。在一个实施 方案中，所述病患为前列腺炎。在一个实施方案中，所述病患为骨盆 疼痛综合征。
实施例
以下实施例阐释本发明。在以下描述的实施例中，除非另外指出， 否则所有温度以摄氏度阐明。试剂购自商业供应商诸如Aldrich Chemical Company,Lancaster,TCI或Maybridge并且除非另外指出， 否则不经进一步纯化即使用。
下面阐明的反应通常在氮气或氩气的正压力下或采用干燥管(除 非另外说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫， 用于经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干 燥的。
柱色谱法在具有硅胶凝胶或C-18反相柱的Biotage系统(制造商： Dyax Corporation)上或在硅胶SepPak筒(Waters)上进行。
生物测定
实施例A
TrkA激酶结合测定
TrkA结合活性在TrkALanthaScreenTM Eu激酶结合测定中确定。 将5nM His-标记的重组人TrkA(来自Invitrogen，目录No.PV3144的 6HIS标记的胞浆区)与含4nM![]()
Tracer 236(Invitrogen Cat. No.PV5592)、2nM生物素化抗-His(Invitrogen Cat.No.PV6090)，以 及2nM铕标记的链霉亲和素(Invitrogen Cat.No.PV5899)的缓冲液 (25mM MOPS,pH 7.5,5mM MgCl2,0.005％Triton X-100)中孵育。将 本发明化合物在DMSO中的三倍连续稀释液加入至最终百分比为2％ 的DMSO中。在22℃孵育60分钟之后，使用EnVision多模式读板 仪(PerkinElmer)经由615nM和665nM处的TR-FRET双波长检测测 量反应。使用比率计量的发射因子(ratiometric emission factor)计算对 照百分比。通过对对照数据的百分比拟合四参数模型来确定IC50值。
当在实施例A的测定中测试时，表A提供了本发明化合物的平 均IC50值，其中A表示平均IC50值<100nM。
实施例B
p38激酶结合测定
在p38αLanthaScreenTM Eu激酶结合测定中确定p38α结合活性。 将5nM失活的、GST-标记的重组人p38α(来自Invitrogen,目录No. PV3305的GST-标记的胞浆区)与含5nM![]()
Tracer 199 (Invitrogen Cat.No.PV5830)以及2nM铕标记的抗-GST抗体 (Invitrogen Cat.No.PV5594)的缓冲液(25mM[Na+]HEPES pH 7.3,10 mM MgCl2,100μM NaVO4)中孵育。将本发明化合物在DMSO中的 三倍连续稀释液加入至最终百分比为2％的DMSO中。在22℃孵育 60分钟之后，使用EnVision多模式读板仪(PerkinElmer)经由615nM 和665nM处的TR-FRET双波长检测测量反应。使用比率计量的发 射因子计算对照百分比。通过对对照数据的百分比拟合四参数模型确 定IC50值。将实施例1-31的化合物在本测定中测试，并发现所有化 合物对TrkA的效力比p38α高1000倍。
表A
![]()
实施例C
脱靶激酶剖析
在10μM的浓度下通过Millipore,Inc.以针对其全酶图谱中可获 得的所有激酶的KinaseProfilerTM服务测试本发明的两种代表性化合 物(实施例2、14)的脱靶激酶活性。根据Millipore的说明书在近似于 每个单独激酶的Km的ATP浓度下以一式两份运行这些化合物。结 果示于表B。数据报告为对照的百分比(POC)并且为两个平行测定的 平均值。
在KinaseProfilerTM中，实施例2和实施例14中的化合物对于抑 制TrkA相对于图中的其它激酶示出显著的且出人意料的选择性。事 实上，在10μM的浓度下，所述化合物对于脱靶激酶大部分为失活 的，因此预期在治疗剂量下将不会抑制哺乳动物的脱靶激酶。本发明 的化合物选择性抑制Trk途径而不会抑制其它脱靶激酶的能力能够翻 译成基本上不含与脱靶激酶的抑制相关的副作用的药物谱图。此类药 物谱图将代表比先前已经报道的治疗疼痛、炎症、癌症和某些皮肤疾 病的更安全方法。
表B
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
合成中间体的制备
制备A
![]()
2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺
步骤A：2-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺的制备：在40 分钟内于90℃下通过加料漏斗向2-甲氧基乙胺(14.2mL,163mmol) 的DMSO溶液(15mL)加入(氯甲基)三甲基甲硅烷(11.4mL,81.5mmol) 的DMSO溶液(10mL)。将混合物在90℃加热3.5小时，然后冷却至 环境温度。然后，将混合物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(2×150mL) 萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥， 过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的产物(8.14g,62％收率)。MS(apci) m/z＝162.0(M+H)。
步骤B：2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺的制备：将甲醛(37％水溶液,4.91g,60.6mmol)的MeOH(2.45mL) 溶液冷却至0℃，并用逐滴加入2-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基) 乙胺(8.14g,50.5mmol)来处理。将两相混合物在0℃搅拌3小时，然 后加入K2CO3(6.97g,50.5mmol)并将混合物在0℃搅拌1小时。将黄 色油状物滗析至K2CO3(2.00g,14.4mmol)，并将混合物在环境温度搅 拌2小时。在滗析黄色油状物之后，将固体K2CO3用Et2O(2×10mL) 洗涤，将Et2O洗液与滗析的黄色油状物组合并在旋转蒸发器中浓缩 以得到呈黄色油状物的标题化合物(9.92g,96％收率)。1H NMR (CDCl3)δ4.00(s,2H),3.37-3.43(m,2H),3.29(s,3H),3.19(s,3H), 2.77-2.82(m,2H),2.18(s,2H),0.00(s,9H)。
制备B1
![]()
(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺
步骤A：(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯的制备：将乙酸(2.0L,35.5 mol)和乙酸铵(310.5g,4.03mol)在环境温度搅拌1小时，然后加入硝 基甲烷(611mL,11.3mol)和4-氟苯甲醛(200g,1.61mol)并将反应混 合物加热至90℃保持3小时。使反应物冷却至环境温度，然后在2 小时内加入H2O(4L)同时机械搅拌。将悬浮液搅拌1小时，然后过 滤并用2:1水/乙酸(500mL)洗涤。将固体在真空烘箱中(50℃)中干燥 以得到呈浅黄色固体的标题产物(238g,1.42mol,88％收率)。1H NMR (CDCl3)δ7.98(1H),7.55(3H),7.16(2H)。
步骤B：反式-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-吡咯烷的制备：在30分钟内向(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(201g,1.20mol)在 DCM(1.09L)和TFA(9.3mL,120mmol)中的悬浮液逐滴加入2-甲氧基 -N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺(制备A；383g,1.86 mol)并通过在冰浴中冷却将内部反应温度保持在23-36℃。将反应混 合物倒入磷酸盐缓冲水溶液(pH 7,500mL)并用DCM(300mL)稀释。 分离各相并用DCM(400mL)萃取水相。将有机相合并，用盐水(300 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制油通过用40％ EtOAc/庚烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标 题化合物(245g,76％收率)。MS(apci)m/z＝269.1(M+H)。
步骤C：反式-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺的制备： 在帕尔容器(Parr vessel)中向反式-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝 基吡咯烷(289g,1.08mol)在EtOH(1L)中的溶液加入二氧化铂 (IV)(24.5g,108mmol)并装入帕尔振荡器。将容器抽空并用氮气(3x) 回填，然后再抽空并用氢气(60psi)回填。根据需要，将容器重新装载 氢气直至反应完成。将反应混合物通过![]()
过滤并用MeOH(50 mL)漂洗，然后在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(243 g,95％收率)。MS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
步骤D：(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺(2S,3S)-2,3-双(4-甲基苯甲酰基氧基)琥珀酸盐的制备：向(3S,4R)-4-(4- 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺(120g,504mmol)在THF(3.0L) 和H2O(333mL)中的溶液加入二-对甲苯酰-D-酒石酸(195g,504 mmol)。在环境温度搅拌1小时，然后置于冰箱(-11℃)中保持18小时。 将混合物搅拌以得到浆料，过滤并用Et2O(4x 100mL)漂洗。将固体 在真空烘箱(40℃)中干燥4小时，然后通过以下程序重结晶两次：将 固体溶解于THF(1.06mL)和H2O(118mL)，同时加热至45℃，然后 在2小时内使其冷却至环境温度，然后置于冰箱(-11℃)中保持18小 时；将混合物搅拌以得到浆料，过滤并用Et2O(4x 100mL)漂洗。在 两次重结晶之后，将固体在真空烘箱(40℃)中干燥18小时以得到呈 白色结晶固体的标题化合物(96g,31％收率)。MS(apci)m/z＝239.2 (M+H)。
步骤E：(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺的制备：将(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺(2S,3S)-2,3- 双(4-甲基苯甲酰基氧基)琥珀酸盐(20g,32.0mmol)溶解于DCM(300 mL)并用1M NaOH(2x 200mL)洗涤。用DCM(200mL)萃取合并的水 相。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤 并浓缩，然后在真空下干燥以得到呈黄色油状物的标题化合物(6.17g, 81％,>99％ee)。MS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
根据制备B1，步骤A-E的所述方法制备以下吡咯烷中间体B2 和B3，所述方法包括手性结晶和在步骤A中使用适当的苯甲醛以及 在步骤C中分别用MeOH和雷尼镍取代EtOH和二氧化铂(IV)。根据 制备B1，步骤A-C的方法制备中间体B4-B7。
![]()
![]()
制备C
![]()
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤A：(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酰氯的制备：向(E)-3-(3,4,5- 三氟苯基)丙烯酸(5.15g,25.5mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液加入草 酰氯(4.43mL,51.0mmol)并将混合物在环境温度搅拌5分钟。将混合 物冷却至0℃并加入DMF(0.0493mL,0.637mmol)(立即，温和气体放 出)。将混合物搅拌10分钟，移除冰浴并使混合物达到环境温度(持 续的气体放出)。继续搅拌16小时并将混合物在真空下浓缩。将残余 物溶解于Et2O(100mL)，用活性炭处理并通过用MgSO4层(Et2O洗脱) 封端的填充![]()
塞过滤。将滤液在真空下浓缩以得到呈淡绿色油 状物的(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酰氯(6.1g,109％)，其被直接用于下 一个步骤。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J＝15.6Hz,1H),7.22(m,2H), 6.57(d,J＝15.6Hz,1H)ppm。
步骤B：(R,E)-4-苯基-3-(3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮的制备：将(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.92g,24.0mmol)在THF(60mL) 中的溶液冷却至-78℃并在10分钟内逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰 胺锂(25.2mL,25.2mmol,1.0M于THF中)。将混合物在-78℃搅拌45 分钟并加入(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酰氯(5.56g,25.2mmol)在 THF(15mL)中的溶液。将混合物搅拌17小时，在此期间所述混合物 达到环境温度并倒入冷水(300mL)中。将含水混合物用50％EtOAc/ 己烷(3x)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4/活性炭干燥 并通过用MgSO4层封端的填充SiO2塞过滤(50％EtOAc/己烷用于洗 脱)。将滤液在真空下浓缩以得到呈乳白色固体的(R,E)-4-苯基 -3-(3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮(8.40g,100％)。1H NMR (CDCl3)δ7.84(d,J＝15.7Hz,1H),7.57(d,J＝15.7Hz,1H),7.42-7.33 (m,5H),7.21-7.18(m,2H),5.54(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.75(t,J＝8.8 Hz,1H),4.34(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H)ppm。
步骤C：(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮的制备：将(R,E)-4-苯基-3-(3-(3,4,5-三氟 苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮(9.50g,27.4mmol)和TFA(2.11mL,2.74 mmol)在甲苯(270mL)中的溶液冷却至0℃并在15分钟内逐滴加入含 2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺(制备A, 8.43g,41.0mmol)的甲苯(25mL)。将混合物在0℃搅拌2.5小时，用 1M K2CO3(200mL)处理并升温至环境温度。分离有机层并用水和盐 水洗涤。将溶液经MgSO4干燥并通过用Et2O洗脱、然后用30％EtOAc/ 己烷洗脱的以MgSO4层封端的填充SiO2塞过滤。将滤液浓缩并将残 余物通过用25％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈 无色浆料的(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷 -3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(7.1g,58％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.42-7.35(m,3H),7.28-7.26(m,2H),6.96-6.93(m,2H),5.40(dd,J＝ 8.8,4.1Hz,1H),4.67(t,J＝8.9Hz,1H),4.26(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H), 4.12(q,J＝14.3,7.1Hz,1H),4.14-4.01(m,1H),3.47(t,J＝5.7Hz,2H), 3.39(t,J＝9.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.02(m,1H),2.73-2.59(m,4H) ppm。
步骤D：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-羧酸的制备：将1M LiOH水溶液(39.0mL,39.0mmol)冷却至0℃并加 入H2O2(3.37mL,33.0mmol,30重量％)。在0℃下于30分钟内将冷却 的混合物加入至(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡 咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(7.0g,15.6mmol)在THF(75mL)中的 溶液。在搅拌1小时之后，引入2.0M Na2SO3水溶液(33.0mL,65.9 mmol)并将反应混合物升温至环境温度。在搅拌2小时之后，将混合 物用水(100mL)稀释并用6N HCl酸化至pH 5。将混合物用NaCl处 理并用10％iPrOH/DCM(8x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并 通过用DCM洗脱的以MgSO4层封端的填充![]()
塞过滤。将滤液 在真空下浓缩以得到呈无色浆料的(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5- 三氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(4.0g,85％收率)。MS(apci)m/z＝304.1 (M+H)。
步骤E：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯的制备：向(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯 基)吡咯烷-3-羧酸(4.0g,11.9mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入 DIEA(5.18mL,29.7mmol)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(5.3mL,27.3 mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加热回流1小时。加 入苯甲醇(2.47mL,23.7mmol)并将反应混合物回流3小时。将反应混 合物冷却至环境温度并加入至水中(150mL)。分离各层并用EtOAc(2 x)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4/活性炭干燥并 通过填充![]()
过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过二氧化 硅柱色谱法(50％EtOAc/己烷,EtOAc,5％MeOH/EtOAc不连续梯度) 纯化以得到呈青铜色浆料的(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯 基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.07g,22％收率)。MS(apci)m/z＝409.1 (M+H)。
步骤F：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的制备：将(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯 烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.05g,2.31mmol)和TFA(15mL)的混合物在60 ℃加热保持7小时。加入另外的TFA(10mL)并将混合物在75℃加热 保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。在0℃， 将残余物溶解于极少量的DCM并逐滴加入含1M HCl的Et2O(200 mL)。将所得悬浮液过滤，将收集的固体用醚洗涤并在真空下干燥以 得到呈浅灰色粉末的标题化合物(785mg,98％收率)。1H NMR(D2O)δ 7.06-7.10(m,2H),4.13-4.20(m,1H),3.92-3.99(m,2H),3.71-3.74(m, 1H),3.57-3.63(m,3H),3.41-3.49(m,3H),3.25(s,3H)ppm。
制备D
![]()
(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤A：(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(3S,4R)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯(250mg,0.89mmol,可商购获得)、DIEA(0.48mL,2.68mmol)和1- 溴-2-甲氧基乙烷(149mg,1.07mmol)在DMF(3mL)中的溶液在环境 温度搅拌2小时，然后加热至60℃保持4小时，然后冷却至环境温 度过夜。在EtOAc和饱和NaHCO3(各为10mL)之间分配之后，将有 机层用水和盐水(各为2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩 以得到呈粘稠橙色油状物的(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡 咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(250mg,83％收率)。LCMS(apci)m/z＝ 339.1(M+H)。
步骤B：(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的制备：将(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁酯(250mg,0.74mmol)在含5-6N HCl的异丙醇(14.8mL, 73.9mmol)中的溶液在环境温度搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩 并用Et2O研磨以得到呈米色固体的标题化合物(230mg,100％收率)。 LCMS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
制备A-100
![]()
反式-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
步骤A：反式-1-苄基-3-硝基-4-苯基吡咯烷的制备：向(E)-(2-硝 基乙烯基)苯(149g,1.00mol)的DCM(2L)溶液加入TFA(19.5mL, 0.250mol)，随后冷却至-15℃，然后在3小时内缓慢加入N-甲氧基甲 基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(274g,1.00mol)的DCM(500mL)溶 液，同时将反应温度保持在-15℃和-10℃之间。将反应物升温至环境 温度并搅拌18小时，然后用2N NaOH(500mL)洗涤并用2N HCl(1L) 处理。将所得白色悬浮液搅拌1小时，然后过滤并用DCM洗涤。然 后将DCM(1L)和2N NaOH(750mL)加入至收集的白色固体并搅拌 直至所有固体溶解。在相分离之后，用DCM(2×1L)萃取水层。将 合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的标 题产物(205g,73％收率)。MS(apci)m/z＝283.1(M+H)。
步骤B：反式-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺的制备：向反式-1-苄基 -3-硝基-4-苯基-吡咯烷(93.9g,333mmol)在EtOH(1.20L)中的悬浮液 加入浓HCl(450mL)，随后在1.5小时内逐个小份地加入锌粉(173g, 2.66mol)，同时将温度保持在55-60℃。将反应混合物在环境温度搅 拌18小时，然后在冰/水浴中冷却，随后加入浓NH4OH(900mL)。将 混合物(pH＝10-11)过滤并将收集的锌用CHCl3洗涤。然后将滤液进 行相分离，并用CHCl3(2×400mL)萃取水层。将合并的有机物用H2O、 盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈琥珀油状物的标题 化合物(85.0g,100％收率)。MS(apci)m/z＝253.2(M+H)。
步骤C：反式-(1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：在30分钟内向反式-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺(85.0g,333mmol)、 THF(750mL)和三乙胺(69.6mL,500mmol)的混合物分批缓慢加入 (Boc)2O(72.7g,333mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时并 在真空下浓缩。将残余物溶解于CHCl3并用Na2CO3水溶液和盐水洗 涤。将有机层用MgSO4干燥。过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体的标 题化合物(116g,99％收率)。MS(apci)m/z＝353.0(M+H)。
步骤D：反式-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将2 加仑帕尔反应器装载反式-(1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔 丁酯(114g,323mmol)、EtOH(2L)和10％Pd/C(50％湿的,11.0g)。 将反应器用N2吹扫若干次，充满H2至56-57psi并在80℃搅拌。当 根据HPLC分析反应完全时，将反应混合物过滤并将滤液浓缩以提供 呈黄色固体的粗产物。将粗物质由甲苯研磨以得到呈白色固体的标题 产物(68.4g,78％收率)。MS(apci)m/z＝262.9(M+H)。
制备A-101
![]()
反式-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤A：反式-N-(1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备：向反式-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺(制备A-100,步骤B,61.9g, 245mmol)在DCM(400mL)中的溶液加入DIEA(64.1mL,368mmol) 并将混合物在冰浴中冷却。在N2气氛下在30分钟内逐滴加入三氟乙 酸酐(38.1mL,270mmol)。在加入之后，将混合物搅拌30分钟，然后 在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM并用饱和NaHCO3水溶液和盐 水洗涤。将溶液用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质用 己烷处理并将所得黄色悬浮液在环境温度搅拌1小时。将固体通过过 滤收集，用己烷洗涤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物 (78.7g,92％收率)。MS(apci)m/z＝349.1(M+H)。
步骤B：反式-叔丁基-3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)的制备吡咯烷-1-羧酸酯：将反式-N-(1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺 (78.7g,226mmol)在EtOH(400mL)中的溶液用N2吹扫并用活性炭 (31.7g,45.2mmol)上的20％Pd(OH)2处理。将混合物在环境温度于 30psi H2的帕尔反应器中搅拌7小时，然后通过GF/F滤纸过滤并在 真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(250mL)，随后加入TEA(49.4mL, 355mmol)并在冰浴中冷却。在15分钟内缓慢加入Boc2O(56.8g,260 mmol)，将反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将混合物用饱 和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤， 浓缩并将残余物通过用40％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯 化以提供呈白色固体的标题化合物(63.2g,75％收率)。1H NMR (CDCl3)δ7.23-7.39(m,5H),6.36(br s,1H),4.47-4.55(m,1H), 3.92-4.00(m,1H),3.78-4.00(m,1H),3.50-3.59(m,1H),3.22-3.45(m, 2H),1.49(s,9H).
步骤C：反式-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将反 式3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.2g,176 mmol)在MeOH(200mL)中的溶液在冰浴中冷却并加入2N NaOH(220mL,440mmol)。使反应混合物升温至环境温度过夜，然后 浓缩至约200mL并用H2O(200mL)稀释。将混合物水溶液用DCM 萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶液过滤并 浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(46.2g,99％收率)。MS (apci)m/z＝163.0(M+H-Boc)。
制备B-100
![]()
反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤A：反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备。向反式-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A-100, 4.82g,17.5mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液依次加入DIEA(9.12 mL,52.4mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.97mL,20.9mmol)。将混合物 在环境温度搅拌46小时，然后倒入H2O(300mL)。将混合物用 EtOAc(3x 150mL)萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4/活 性炭干燥，通过用填充MgSO4封端的SiO2塞过滤，并用EtOAc洗脱。 将溶液浓缩并在真空下干燥以得到呈白色固体的产物(5.15g,92％收 率)。MS(apci)m/z＝321.1(M+H)。
步骤B：反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-胺二盐酸盐的制备：向反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.10 g,15.9mmol)在2:1EtOAc-MeOH(150mL)中的溶液加入含4N HCl 的二噁烷(59.7mL,239mmol)。将混合物在环境温度搅拌90分钟，然 后在真空下浓缩。将所得泡沫状物用EtOAc(200mL)处理，超声处理 5分钟并剧烈搅拌直至形成细的白色悬浮液。将悬浮液过滤，用EtOAc 洗涤并在真空下干燥以得到呈白色粉末的标题化合物(5.10g,100％ 收率)。MS(apci)m/z＝221.1(M+H)。
制备D-100
![]()
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤A：(R)-3-肉桂酰-4-苯基噁唑烷-2-酮的制备：将(R)-4-苯基 噁唑烷-2-酮(5.90g,36.2mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃并在 15分钟内用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(36.9mL,36.9mmol,1.0M于 THF中)逐滴处理。在-78℃搅拌15分钟之后，然后引入肉桂酰氯(6.33 g,38.0mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时并在 环境温度搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3(50mL)将其猝灭并搅拌1 小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体的产物(10.6g,99.9％收率)。 MS(apci)m/z＝293.9(M+H)。
步骤B：(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮的制备：将(R)-3-肉桂酰-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.00g, 27.3mmol)和TFA(0.210mL,2.73mmol)的甲苯(500mL)溶液首先冷 却至5-10℃，随后逐滴加入2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅 烷基)甲基)乙胺(制备C,8.40g,40.9mmol)的甲苯(30mL)溶液。将所 得混合物升温至环境温度并搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3和水洗 涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过用 16-20％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(6.5g, 60％收率)。MS(apci)m/z＝395.2(M+H)。
步骤C：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-羧酸的制备： 在0℃下向1M LiOH(41.2mL,41.2mmol)的水溶液加入H2O2(3.37mL, 33.0mmol,30重量％)。然后在0℃下于10分钟内将混合物加入至 (R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷 -2-酮(6.50g,16.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。在搅拌1小时之 后，在0℃下引入2.0M Na2SO3水溶液(33.0mL,65.9mmol)并将反应 混合物升温至环境温度。在搅拌10分钟之后，将混合物用EtOAc(50 mL)洗涤。将水层用1N HCl酸化直至pH 3-5，然后用NaCl(10g)处 理，然后用10％iPrOH/DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并 浓缩以得到产物(4.11g,100％收率)。MS(apci)m/z＝250.1(M+H)。
步骤D：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯的制备：向(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-羧酸(4.11g, 16.5mmol)在甲苯(70mL)中的溶液加入TEA(5.74mL,41.2mmol)，随 后加入叠氮磷酸二苯酯(4.99mL,23.1mmol)。将混合物在环境温度搅 拌1小时，然后加热回流1小时。然后加入苯甲醇(3.42mL,33.0mmol) 并将反应混合物回流15小时。将反应混合物用EtOAc处理，用水洗 涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过用 1％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(2.5g,43％ 收率)。MS(apci)m/z＝355.2(M+H)。
步骤E：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-胺二盐酸盐的 制备：将(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯 (0.257g,0.725mmol)和TFA(3.91mL,50.8mmol)在60℃加热保持17 小时。将反应混合物在真空下浓缩(使用甲苯以共沸)，然后用含2N HCl的Et2O处理并再次浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.21 g,100％收率)。MS(apci)m/z＝221.2(M+H)。
制备E-100
![]()
(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐
步骤A：(R,E)-3-(3-(3,5-二氟苯基)丙烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮的制备：在0℃下向(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸(10.0g,54.3mmol)在 Et2O(150mL)中的溶液加入DIEA(9.48mL,54.3mmol)，随后加入特 戊酰氯(6.69mL,54.3mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并冷却至-78 ℃。同时，将含(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.86g,54.3mmol)的THF(200 mL)冷却至-78℃并缓慢加入丁基锂(21.7mL,2.5M,54.3mmol)。将混 合物在-78℃搅拌20分钟并通过套管转移至混合酸酐溶液。将合并的 混合物在-78℃搅拌15分钟，允许升温至0℃并搅拌另外的30分钟。 将反应混合物用饱和NH4Cl(25mL)猝灭，用EtOAc(600mL)稀释，用 水、NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗物质 通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产 物(11.0g,61.5％收率)。
步骤B：(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐的制备：通过如制备D-100，步骤B至E所述的方法，用 (R,E)-3-(3-(3,5-二氟苯基)丙烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮取代(R)-3-肉 桂酰-4-苯基噁唑烷-2-酮制备以得到标题化合物(1.70g,102％收率)。 MS(apci)m/z＝257.2(M+H)。
制备F-100
![]()
(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺
根据制备D-100中所述的方法用(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯取 代肉桂酰氯制备。MS(apci)m/z＝257.1(M+H)。
制备G-100
![]()
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤A：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.303mmol,可商购获得)、N,N-二乙基 丙-2-胺(0.145mL,0.908mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0361mL,0.363 mmol)在DMF(1mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时，然后加热至60 ℃保持4小时，然后冷却至环境温度过夜。在EtOAc和饱和 NaHCO3(各为10mL)之间进行分配之后，将有机层用水和盐水(各为 2x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的粗 产物(80mg,68％收率)。LCMS(apci)m/z＝389.1(M+H)。
步骤B：(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯烷-3-胺二盐酸盐的制备：将(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基) 苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(80.0mg,0.206mmol)在含5-6N HCl的IPA(4.12mL,20.6mmol)中的溶液在环境温度搅拌1小时，随 后在真空下浓缩并用Et2O研磨以得到呈米色固体的产物(74mg, 99.5％收率)。LCMS(apci)m/z＝289.1(M+H)。
制备H-100
![]()
(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
根据制备G-100的方法用(3S,4R)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氨基甲 酸叔丁酯取代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔 丁酯制备以得到标题化合物。LCMS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
制备I-100
![]()
(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
根据制备G-100的方法用(3S,4R)-4-(2,4二氟苯基)吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁酯取代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基甲 酸叔丁酯制备以得到标题化合物。LCMS(apci)m/z＝257.1(M+H)。
制备J-100
![]()
(3S,4R)-4-(2,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
根据制备G-100的方法用(3S,4R)-4-(2,5二氟苯基)吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁酯取代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基甲 酸叔丁酯制备以得到标题化合物。LCMS(apci)m/z＝257.1(M+H)。
制备K-100
![]()
(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
根据制备D-100中所述的方法用(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰氯取代 肉桂酰氯制备。MS(apci)m/z＝239.1(M+H)。
根据制备B1，步骤A-C的方法，在步骤A中使用适当的苯甲醛 并且在步骤C中分别用MeOH和雷尼镍取代EtOH和二氧化铂(IV) 来制备以下吡咯烷中间体。
![]()
制备L-108
![]()
4-(反式-4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)苄腈
根据制备B1，步骤A至C所述的方法，在步骤A中用4-甲酰基 苄腈取代4-氟苯甲醛并且在步骤C中分别用MeOH、Zn(粉末)和饱和 NH4Cl取代EtOH和二氧化铂(IV)制备。MS(apci)m/z＝246.1(M+H)。
制备L-109
![]()
3-(反式-4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)苄腈
根据制备B1，步骤A至C所述的方法，在步骤A中用3-甲酰基 苄腈取代4-氟苯甲醛并且在步骤C中分别用MeOH、Zn(粉末)和饱和 NH4Cl取代EtOH和二氧化铂(IV)制备。MS(apci)m/z＝246.2(M+H)。
制备N-100
![]()
反式-5-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟苄腈
步骤A：(E)-2-氟-5-(2-硝基乙烯基)苄腈。向2-氟-5-甲酰基苄腈 (3.84g,25.0mmol)在3:1CH3NO2/CH3CN(25mL)中的溶液加入 DMAP(0.305g,2.50mmol)并将混合物在环境温度搅拌23小时。将混 合物在冰浴上冷却并加入Ac2O(3.54mL,37.5mmol)。将混合物搅拌5 分钟，使其达到环境温度并搅拌1小时。将混合物浓缩成黄色固体。 将固体悬浮于iPrOH(70mL)中并搅拌10分钟。将悬浮液经由真空过 滤收集，将所述饼用iPrOH洗涤并在真空下干燥以得到呈浅棕褐色粉 末的标题化合物(3.36g,70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d,1H), 7.79-7.88(m,2H),7.57(d,1H),7.36(t,1H).
步骤B：反式-2-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷-3-基)苄腈： 在制备B1所述的程序的步骤B中使用(E)-2-氟-5-(2-硝基乙烯基)苄 腈，将标题化合物制备成浅金色浆料(1.56g,53％)。MS(apci)m/z＝ 294.1(M+H)。
步骤C：反式-5-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟苄腈： 将反式-2-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷-3-基)苄腈(450mg, 1.53mmol)在MeOH(6.0mL)中的溶液冷却至0℃。依次加入Zn粉 (1.00mg,15.3mmol)和饱和NH4Cl水溶液(1.0mL)并将混合物搅拌5 分钟。使混合物达到环境温度并搅拌直至LCMS分析完成。将混合 物通过填充![]()
过滤(使用MeOH用进行漂洗和洗脱)并将滤液浓 缩至无色浆料。将浆料用1M K2CO3(15mL)处理，混合并用CH2Cl2(3X) 萃取。将合并的CH2Cl2萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以提供呈 无色浆料的标题化合物(412mg,100％)。MS(apci)m/z＝264.1 (M+H)。
制备O-100
![]()
反式-3-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氟苄腈
步骤A：3-氟-5-甲酰基苄腈：将3-溴-5-氟苄腈(5.00g,25.0mmol) 在无水THF(25mL)中的溶液冷却至0℃并在5分钟内逐滴加入含2M iPrMgCl(15.0mL,30.0mmol)的THF。将混合物在0℃搅拌15分钟， 然后在环境温度搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并加入无水 DMF(5.81mL,75.0mmol)。将混合物搅拌17小时，在此期间2小时 之后温度达到环境温度。将混合物加入至冰水(150mL)和Et2O(100 mL)中。将两相混合物搅拌并用6M HCl处理至水溶液pH＝3。去除有 机层并用Et2O(2X)萃取水层。将合并的Et2O级分用饱和NaCl洗涤并 经MgSO4/活性炭干燥。将干燥溶液通过用Et2O洗脱的SiO2塞过滤。 将滤液浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(3.68g,99％)，所述标题 化合物在真空中干燥。1H NMR(CDCl3)δ10.0(s,1H),8.00(s,1H), 7.81-7.86(m,1H),7.62-7.67(m,1H).
步骤B：反式-3-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-5-氟苄腈： 在对于制备反式-5-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2-氟苄腈 (制备N-100)所述的程序中使用3-氟-5-甲酰基苄腈制备标题化合物。 分离出呈无色浆料的化合物(542mg,93％)。MS(apci)m/z＝264.1 (M+H)。
制备P-100
![]()
反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-胺
步骤A：反式-3-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷：在 制备B1中所述的步骤B的程序中使用(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯， 将标题化合物制备成粘稠无色油状物(5.10g,64％)。MS(apci)m/z＝ 285.0(M+H)。
步骤B：反式-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-胺：向2800 雷尼镍(50重量％于H2O中,0.873g,5.10mmol)在MeOH(25mL)中的 悬浮液加入含反式-3-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯烷(2.90 g,10.2mmol)的MeOH(25mL)。将混合物用H2气冲洗并在H2气球气 氛下搅拌16小时。将混合物用N2气吹扫并通过填充![]()
过滤(使 用MeOH进行漂洗和洗脱)。将滤液浓缩成浑浊的油状物。将油状物 溶解于CH2Cl2并经Na2SO4/活性炭干燥。将溶液过滤并浓缩以提供呈 浅金色油状物的标题化合物(2.46g,95％)，所述标题化合物在真空中 干燥。MS(apci)m/z＝255.1(M+H)。
制备E
![]()
三氟甲磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：将2- 氰基丙酸乙酯(50.5g,397.2mmol)和苯肼(39mL,397.2mmol)在二噁 烷(100mL)中的混合物在110℃加热保持5天。将冷却的混合物浓缩 至1/2体积，然后在冰中冷却并用冷的Et2O研磨。将固体过滤，用 Et2O充分洗涤并在真空中干燥以得到呈蓬松的白色粉末的5-氨基-4- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(34.69g,46％收率)。MS(apci)m/z＝ 190.1(M+H)。
步骤B：三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯的制备：将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(13.72g,72.5mmol) 和N-苯基双(三氟甲基磺酰胺)(27.2g,76.1mmol)在DMF(100mL)中 的悬浮液用DIEA(37.9mL,217.5mmol)处理并将混合物在环境温度 搅拌16小时。将混合物在饱和NaHCO3(400mL)和EtOAc(200mL) 之间分配并用EtOAc(2x 200mL)萃取水层。将合并的有机相用水(5× 50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓 缩。将残余物通过用4:1己烷/EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以 得到呈浅黄色固体的标题化合物(23.1g,99％收率)。MS(apci)m/z＝ 322.0(M+H)。
制备F
![]()
3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮[制备E,步骤A](1.60 g,8.46mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液一次性加入氧溴化磷(3.64g, 12.7mmol)。将混合物搅拌回流3小时，然后冷却并在真空下浓缩。 将残余物用DCM(50mL)处理，然后缓慢加入饱和NaHCO3(50mL)。 将混合物搅拌30分钟，然后分离各层并且用DCM(2x 50mL)萃取水 层。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在 真空下浓缩。将残余物通过用2:1己烷/EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱 法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(273mg,13％收率)。MS(apci) m/z＝254.0(M+H)。
制备G
![]()
5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺[制备F](763mg,3.03 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶 -2(1H)酮(1.42g,6.05mmol)、K2CO3(1.67g,12.1mmol)和Pd(PPh3)4(350mg,0.30mmol)在甲苯(10mL)、水(5mL)和EtOH(2.5mL)中组合 并在密封管中升温至95℃保持16小时。将冷却的混合物过滤并将滤 液在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。用EtOAc(2x 20mL)萃取 水层并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并 在真空下浓缩。将残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱 色谱法纯化以得到呈黄色泡沫状物的标题化合物(504mg,59％收率)。 MS(apci)m/z＝281.2(M+H)。
制备H
![]()
(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨 基甲酸苯酯
向5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 [制备G](2.80g,9.99mmol)在EtOAc(120mL)中的悬浮液加入2N NaOH(14.98mL,29.97mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(2.5mL,19.98 mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后在水(100mL)和 EtOAc(100mL)之间分配并用EtOAc(2x 50mL)萃取水层。将合并的 有机相用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到呈浅黄色浆料的标题化合物(假定100％收 率)，其不经纯化立即使用。MS(apci)m/z＝401.2(M+H)。
合成实施例
实施例1
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：将三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯[制备E] (1.01g,3.11mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(639mg,4.67mmol), K2CO3(1.72g,12.45mmol)和Pd(PPh3)4(360mg,0.31mmol)在甲苯(10 mL)、水(5mL)和EtOH(2.5mL)中组合并在95℃下于密封管中搅拌18 小时。将冷却的混合物通过GF滤纸过滤并将滤液在水(50mL)和 EtOAc(50mL)之间分配。用EtOAc(2x 30mL)萃取水层并将合并的有 机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将 残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到 呈红色固体的4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(529 mg,64％收率)。MS(apci)m/z＝265.1(M+H)。
步骤B：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向 4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(40mg,0.15mmol) 在DCM(2mL)中的溶液加入三光气(22mg,0.07mmol)，随后加入 DIEA(79μL,0.46mmol)。将溶液在环境温度搅拌30分钟，然后用 (3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3](50 mg,0.15mmol)和DIEA(79μL,0.46mmol)处理。在环境温度搅拌16 小时之后，将混合物在饱和NH4Cl(10mL)和DCM(10mL)之间分配 并用DCM(2x 10mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过用2.5-5％ MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标 题化合物(63mg,76％收率)。MS(apci)m/z＝547.2(M+H)。
实施例2
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸取代 (6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用3-5％MeOH/DCM洗 脱的二氧化硅柱色谱法纯化，然后通过反相HPLC(5-95％ACN/水 /0.1％TFA)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(27mg,16％收率)。 MS(apci)m/z＝547.3(M+H)。
实施例3
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-氟 吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，用(2-氟吡啶-3-基)硼酸取代步骤A中的(6- 甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用1-2.5％MeOH/DCM洗 脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈奶油色固体的标题化合物(69 mg,75％收率)。MS(apci)m/z＝551.2(M+H)。
实施例4
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(2-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸取代 (6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用2-5％MeOH/DCM洗 脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈无色胶状物的标题化合物(70 mg,68％收率)。MS(apci)m/z＝547.3(M+H)。
实施例5
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(5-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸取代步骤A中的 (6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用2.5％MeOH/DCM洗 脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(51mg, 49％收率)。MS(apci)m/z＝547.2(M+H)。
实施例6
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(5-甲 氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取 代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用2.5％MeOH/DCM 洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(51 mg,49％收率)。MS(apci)m/z＝547.2(M+H)。
实施例7
![]()
1-(3-(5-氰基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)烟腈取代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质 通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅粉 色固体的标题化合物(70mg,69％收率)。MS(apci)m/z＝558.2 (M+H)。
实施例8
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(6-甲 氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取 代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用2.5％MeOH/DCM 洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(31 mg,31％收率)。MS(apci)m/z＝563.3(M+H)。
实施例9
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-乙 氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸取 代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。将粗物质通过用2-4％MeOH/DCM 洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(42 mg,43％收率)。MS(apci)m/z＝578.3(M+H)。
实施例10
![]()
1-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶取代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸来制备。 将粗物质通过用2.5-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化 以得到呈浅黄色固体的标题化合物(38mg,39％收率)。MS(apci)m/z＝ 574.3(M+H)。
实施例11
![]()
1-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
根据实施例10所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(4-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B1]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固 体的标题化合物(44mg,47％收率)。MS(apci)m/z＝556.3(M+H)。
实施例12
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲 氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1所述的程序，在步骤A中用(2-甲氧基嘧啶-5-基) 硼酸取代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸并且在步骤B中用(3S,4R)-4-(3,5-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B2]取代(3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通 过用2.5-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈奶 油色固体的标题化合物(21mg,25％收率)。MS(apci)m/z＝564.2 (M+H)。
实施例13
![]()
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1所述的程序，在步骤A中用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶取代(6-甲基吡啶-3-基)硼酸并且 在步骤B中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制 备B1]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制 备B3]来制备。将粗物质通过用3-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱 色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(49mg,44％收率)。MS (apci)m/z＝530.2(M+H)。
实施例14
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例13所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B2]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 3-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈奶油色固 体的标题化合物(34mg,41％收率)。MS(apci)m/z＝548.2(M+H)。
实施例15
![]()
1-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
根据实施例9所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(4-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B1]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体 的标题化合物(20mg,33％收率)。MS(apci)m/z＝560.3(M+H)。
实施例16
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-乙 氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例9所述的程序，用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧 基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B2]取代步骤B中的(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体 的标题化合物(16mg,26％收率)。MS(apci)m/z＝578.3(M+H)。
实施例17
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例1的程序，在步骤A中用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮取代(6-甲基吡啶-3-基)硼 酸来制备。将粗物质通过用2-3％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色 谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(48mg,48％收率)。MS (apci)m/z＝564.3(M+H)。
实施例18
![]()
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例17所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(4-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B1]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5-4％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈奶油色固 体的标题化合物(32mg,41％收率)。MS(apci)m/z＝546.2(M+H)。
实施例19
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例17所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B2]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体 的标题化合物(25mg,31％收率)。MS(apci)m/z＝564.2(M+H)。
实施例20
![]()
1-(3-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
步骤A：(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备：向3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺[制备F](339mg,1.34mmol) 在EtOAc(10mL)中的溶液加入2N NaOH(2mL,4.0mmol)，随后加 入氯甲酸苯酯(337μL,2.69mmol)。将混合物在环境温度搅拌5小时， 然后在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配并用EtOAc(2x 20mL)萃 取水层。将合并的有机相用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤， 然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到(3-溴-4-甲基-1-苯基 -1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(假定定量收率)，其被直接用于下一个步 骤。MS(apci)m/z＝374.0(M+H)。
步骤B：1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲的制备：向(3S,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3](464mg,1.41mmol) 和(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(500mg,1.34 mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入DIEA(819μL,4.7mmol)。将溶液 在环境温度搅拌18小时。将反应混合物在饱和NH4Cl(30mL)和 DCM(30mL)之间分配并用DCM(2x 20mL)萃取水层。将合并的有机 相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残 余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈 白色固体的1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲(483mg,67％收率)。MS (apci)m/z＝534.1(M+)。
步骤C：1-(3-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲： 将1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲(100mg,0.19mmol)、N-环丙基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(147mg,0.56 mmol)和三环己基膦(11mg,0.04mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中组合并 用氩气吹扫5分钟。加入Pd2ba3(17mg,0.02mmol)和K3PO4(432μ L,1.3M,0.56mmol)并将混合物用氩气再吹扫30秒，然后密封并在 100℃搅拌16小时。将冷却的混合物过滤并将滤液在水(20mL)和 EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(2x 10mL)萃取水层并将合并的有 机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将 残余物通过用2.5-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化，然 后用DCM研磨，过滤并将滤液浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合 物(14mg,13％收率)。MS(apci)m/z＝589.3(M+H)。
实施例21
![]()
1-(3-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲二-三氟 乙酸盐
根据实施例20所述的程序，在步骤B中用(3S,4R)-4-(4-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B1]取代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3]来制备。将粗物质通过用 2.5-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化，然后通过反相 HPLC(5-95％ACN/水/0.1％TFA)纯化以得到呈无色玻璃状物的二 -TFA盐的标题化合物(26mg,17％收率)。MS(apci)m/z＝571.3 (M+H)。
实施例22
![]()
1-(反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺(制备B4, 12.7mg,0.0467mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入DIEA(0.016mL, 0.093mmol)，随后加入4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(制备H,18.7mg,0.047 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后通过用0-70％乙 腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(15 mg,56％收率)。MS(apci)m/z＝579.2(M+H)。
实施例23
![]()
1-(反式-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例22所述的程序用反式-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基 乙基)吡咯烷-3-胺[制备B5]取代反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)吡咯烷-3-胺来制备。将反应混合物通过用0-70％乙腈/水洗脱的反 相柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(16mg,60％收 率)。MS(apci)m/z＝579.2(M+H)。
实施例24
![]()
1-(反式-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例22所述的程序用反式-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基 乙基)吡咯烷-3-胺[制备B6]取代反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)吡咯烷-3-胺来制备。将反应混合物通过用0-70％乙腈/水洗脱的反 相柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(17mg,63％收 率)。MS(apci)m/z＝579.2(M+H)。
实施例25
![]()
1-(反式-4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲 基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例22所述的程序用反式-4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基) 吡咯烷-3-胺[制备B7]取代反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡 咯烷-3-胺来制备。将反应混合物通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱 色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg,57％收率)。MS (apci)m/z＝561.2(M+H)。
实施例26
![]()
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲 基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
将三光气(23.1mg,0.0740mmol)在无水CH3CN(1mL)中的溶液 冷却至0℃并在45分钟内逐滴加入(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5- 三氟苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(制备C,76.4mg,0.220mmol)和 DIEA(115μL,0.660mmol)在无水CH3CN(0.5mL)中的溶液。将混合 物搅拌1小时，在此期间温度达到15℃。一次性加入5-(5-氨基-4-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(制备G,56.1mg,0.200 mmol)并将混合物在环境温度搅拌7小时，随后在40℃加热17小时。 将反应混合物冷却至环境温度并用冷的H2O(4mL)稀释，同时充分混 合。将冷的混合物(pH＝5)用2M NaOH处理至pH＝10并用EtOAc(3X) 萃取。将合并的萃取物用H2O和饱和NaCl(2X)洗涤。将EtOAc溶液 经MgSO4干燥并通过用EtOAc，10％MeOH/EtOAc，然后 10％(9:1/CH3OH-NH4OH)/EtOAc洗脱的短的SiO2柱洗脱。将含有产 物的混合物浓缩成无色玻璃状物。将玻璃用Et2O处理并搅拌直至形 成白色悬浮液。将溶剂滗析，将残余固体用Et2O(2X)洗涤并在真空 下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(34mg,29％收率)。MS(apci) m/z＝581.2(M+H)。
实施例27
![]()
1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
将4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑 -5-基氨基甲酸苯酯(制备H,60.1mg,0.150mmol)和(3S,4R)-4-(3-氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(制备D,51.4mg,0.165 mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物用DIEA(86.3μL,0.495mmol)处 理。将混合物在环境温度搅拌3小时并用DCM(3mL)稀释。将稀释 的反应混合物用H2O(2X)、1M NaOH(2X)和H2O洗涤并经Na2SO4/ 活性炭干燥。将溶液过滤、浓缩并将残余物通过二氧化硅柱色谱法 (EtOAc,5％MeOH/EtOAc,10％(9:1MeOH/NH4OH)/EtOAc不连续梯 度洗脱)纯化。将所得无色玻璃状物用Et2O处理并搅拌直至形成白色 颗粒状悬浮液。将悬浮液过滤，将固体用Et2O洗涤并在真空中干燥 以得到呈白色固体的标题化合物(46mg,56％收率)。MS(apci)m/z＝ 545.2(M+H)。
实施例28
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：将3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺 [如1,步骤A中制备](200mg,0.71mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用 5-6N HCl/异丙醇(5mL)处理并搅拌回流4小时。将混合物冷却至环 境温度，将所得固体过滤，用甲醇洗涤并在真空下干燥以得到呈浅黄 色粉末的3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(152mg, 72％收率)。MS(apci)m/z＝268.1(M+H)。
步骤B：5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮的制备：将3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 胺(50mg,0.16mmol)DMA(1mL)的溶液用Cs2CO3(161mg,0.49 mmol)处理并在环境温度搅拌30分钟。然后加入甲基碘(20μL,0.33 mmol)并将混合物在环境温度搅拌、封端保持16小时。将混合物在 水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配并用EtOAc(2x 10mL)萃取水 层。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余 物通过用2-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈 浅黄色胶状物的5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基嘧啶 -2(1H)-酮(23mg,50％收率)。MS(apci)m/z＝282.1(M+H)。
步骤C：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基嘧 啶-2(1H)-酮(23mg,0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入三光气(12 mg,0.04mmol)并将混合物用DIEA(43μL,0.24mmol)处理。将溶液 在环境温度搅拌30分钟，然后用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧 基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3](27mg,0.08mmol)和DIEA(42μL, 0.24mmol)处理并继续搅拌48小时。将混合物在饱和NH4Cl(20mL) 和DCM(20mL)之间分配并用DCM(2x 10mL)外加甲醇(1mL)萃取 水层。将合并的有机相过滤、在真空下浓缩并通过用3-10％ MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色玻璃状物 的标题化合物(9mg,19％收率)。MS(apci)m/z＝564.2(M+H)。
实施例29
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(1,5- 二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的制备：将5-溴-1,3-二甲基吡啶-1(1H)-酮(1.0g,4.94 mmol)、联硼酸频那醇酯(1.38g,5.44mmol)和乙酸钾(1.46g,14.8 mmol)在含二噁烷(10mL)的密封管中组合并将混合物用氩气脱气5 分钟。加入乙酸钯(111mg,0.49mmol)和XPHOS(354mg,0.74mmol)， 并将混合物脱气保持另外几分钟。将容器密封并在100℃加热保持16 小时。将冷却的混合物通过GF滤纸过滤并将滤液浓缩。将残余物用 醚研磨且过滤，并将滤液浓缩以得到呈褐色固体的1,3-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(假定定 量收率)。MS(apci)m/z＝250.2(M+H)。
步骤B：5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3- 基酯[制备E](516mg,1.6mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(600mg,2.41mmol)、K2CO3(888 mg,6.42mmol)和Pd(PPh3)4(185mg,0.16mmol)在甲苯(10mL)、水(5 mL)和EtOH(2.5mL)中组合并在密封管中升温至95℃保持16小时。 将冷却的混合物通过GF滤纸过滤并将滤液在水(50mL)和EtOAc(50 mL)之间分配。用EtOAc(2x 30mL)萃取水层并将合并的有机相用盐 水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用2％ MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈暗粉色泡沫状物 的5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮 (363mg,77％收率)。MS(apci)m/z＝295.1(M+H)。
步骤C：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮(45mg,0.15mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加 入三光气(23mg,0.08mmol)，随后加入DIEA(79μL,0.46mmol)。 将溶液在环境温度搅拌30分钟，然后用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2- 甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3](50mg,0.15mmol)和DIEA(79μ L,0.46mmol)处理并搅拌16小时。将混合物在饱和NH4Cl(20mL)和 DCM(20mL)之间分配并用DCM(2x 10mL)萃取水层。将合并的有机 相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过 用3-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈无色玻 璃状物的标题化合物(33mg,38％收率)。MS(apci)m/z＝577.3 (M+H)。
实施例30
![]()
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基 -3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：4-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：将 3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺[制备F](300mg,1.19mmol)、甲烷 亚磺酸钠(486mg,4.76mmol)和碘化亚铜(249mg,1.31mmol)在 DMSO(5mL)中组合并用鼓泡的氩气吹扫保持5分钟。将混合物在100 ℃下于密封管中搅拌6天，然后将冷却的混合物在EtOAc(20mL)和 含有几滴NH4OH的水(50mL)之间分配。用EtOAc(2x 30mL)萃取水 层并将合并的有机相用水(5x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经 Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过用己烷/EtOAc(2:1)洗脱的 二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈黄色结晶固体的4-甲基-3-(甲基磺酰 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(89mg,30％收率)。MS(apci)m/z＝252.1 (M+H)。
步骤B：(4-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备：向4-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(45mg, 0.18mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入2N NaOH(269μL,0.54 mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(45μL,0.36mmol)。将混合物在环境 温度搅拌16小时，然后加入氯甲酸苯酯(75μL)并将混合物搅拌4 小时。将混合物在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配并用EtOAc(2x 10mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈浅黄色泡沫状物的(4-甲基-3-(甲基磺酰 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(50mg,75％收率)。MS(apci) m/z＝372.1(M+H)。
步骤C：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向 (3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3](38 mg,0.15mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加入(4-甲基-3-(甲基磺酰 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(50mg,0.13mmol)，随后加入 DIEA(70L,0.40mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后 在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。用DCM(2x 10mL)萃取水层 并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。 将残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得 到呈白色固体的标题化合物(27mg,37％收率)。MS(apci)m/z＝534.2 (M+H)。
实施例31
![]()
1-(3-乙酰基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲
步骤A：3-氰基-2-氧代丁酸乙酯的制备：在-78℃下于N2中在2 分钟内向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M于THF中)(73.63mL, 73.63mmol)和THF(75mL)的溶液逐滴加入丙腈(6.304mL,88.35 mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后在5分钟内逐滴加入草酸二乙 酯(10mL,73.63mmol)处理混合物，在-78℃搅拌45分钟，然后在0 ℃搅拌1小时。将混合物用H2O(100mL)稀释并用Et2O(100mL)萃取。 用6M HCl(13mL)将水相调节至pH 5，然后用Et2O(3x 100mL)萃取。 将这些有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓 缩以得到呈黄橙色油状物的3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(11.42g,99％收 率)。
步骤B：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备：向 3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(11.42g,73.6mmol)在EtOH(300mL)中的溶 液加入苯肼(7.2mL,73.6mmol)，随后加入氯化氢(5-6M于iPrOH中) (14.7mL,73.6mmol)。将反应混合物搅拌回流16小时，然后冷却并 浓缩至50mL。将残余物用饱和NaHCO3(150mL)和H2O(50mL)稀释 并用DCM(3x 200mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、过滤 并浓缩。将残余物通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法 纯化以在真空中干燥之后得到呈橙色固体的5-氨基-4-甲基-1-苯基 -1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.49g,49％收率)。MS(apci)m/z＝246.1 (M+H)。
步骤C：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸的制备：向5-氨 基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.0g,12.2mmol)在THF(24 mL)和MeOH(12mL)中的溶液加入LiOH(2M水溶液)(13.5mL,27.0 mmol)并将混合物在环境温度搅拌3小时。将混合物部分浓缩，然后 用6M HCl(4.5mL)调节至pH 3并用10％MeOH/DCM(3x 25mL)萃 取。将水相用6M HCl(1mL)进一步酸化至pH 1，然后用10％ MeOH/DCM(3x 25mL)萃取。将水相用NaCl饱和并用10％ MeOH/DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈褐色固体的5-氨基-4-甲基 -1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(2.4g,90％收率)。MS(apci)m/z＝218.1 (M+H)。
步骤D：5-氨基-N-甲氧基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g,4.6mmol)在 ACN(46mL)中的溶液加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(539mg,5.5mmol) 和DIEA(2.4mL,13.8mmol)。将混合物搅拌直至形成溶液，然后用 HATU(2.1g,5.52mmol)处理并在环境温度搅拌90分钟。将反应混合 物用H2O(50mL)稀释并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取 物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过 用含0-50％丙酮的己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈桃褐 色固体的5-氨基-N-甲氧基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(550 mg,46％收率)。MS(apci)m/z＝261.1(M+H)。
步骤E：1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备：在 N2下将5-氨基-N-甲氧基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(365 mg,1.40mmol)在DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃并在4分钟内逐滴 加入另外的MeMgBr(3M于Et2O中)(491μL,1.47mmol)。将混合物 在环境温度下搅拌1小时，然后用DCM(5mL)处理并搅拌90分钟。 将混合物冷却至0℃并加入MeMgBr(0.3mL)。将混合物在环境温度 搅拌30分钟，然后冷却至0℃并用MeMgBr(0.4mL)处理。将混合物 在环境温度搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl(25 mL)猝灭并用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。该残余物通过用含0-50％丙酮的己烷的二氧化硅 柱色谱法纯化以得到1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮 (189mg,63％收率)。MS(apci)m/z＝216.1(M+H)。
步骤F：(3-乙酰基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备：向1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮(89mg,0.41 mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液加入NaOH(0.41mL,2M,0.83 mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(62μL,0.49mmol)。将混合物在环境温 度搅拌17小时，然后用10mL EtOAc稀释。分离各相并将有机相用 H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。 将残余物用己烷(3mL)处理并超声处理。使所得固体沉淀，用移液管 去除己烷并将固体在真空中干燥以得到呈浅黄色粉末的(3-乙酰基 -4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(133mg,99％收率)。MS (apci)m/z＝336.1(M+H)。
步骤G：1-(3-乙酰基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)脲的制备：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-胺[制备B3] (105.8mg,0.41mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液加入(3-乙酰基-4-甲基 -1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(133mg,0.40mmol)。将混合物搅 拌回流10分钟，然后在16小时内使其缓慢冷却至环境温度。将混合 物用iPrOH(0.5mL)稀释，然后过滤，用iPrOH(2x 0.5mL)和Et2O(3x 1mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈灰白色固体的标题产物(113mg, 57％收率)。MS(apci)m/z＝498.2(M+H)。