24氯5对甲苯基1H咪唑1基5甲磺酰基吡啶的晶型、制备方法及应用.pdf

本发明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的多种晶型，其中具体涉及晶型I、II、III、IV、其制备方法及其在预防和治疗领域的应用。

1.  式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I、II、III、IV： 

其中：在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中：晶型I，其特征在于2θ折射角在9.79±0.2°、20.06±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；晶型II，其特征在于2θ折射角在9.04±0.2°、9.82±0.2°、10.26±0.2°、20.10±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；晶型III，其特征在于2θ折射角在6.74±0.2°、9.96±0.2°、10.41±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；晶型IV，其特征在于2θ折射角在9.04±0.2°、9.78±0.2°、12.01±0.2°、15.14±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。 

2.  权利要求1所述的式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I的制备方法，其特征在于将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品通过溶剂结晶法、溶剂转晶法或混悬转晶法得到；晶型II的制备方法，其特征在于将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品通过溶剂结晶后加热脱溶剂法得到；晶型III的制备方法，其特征在于将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品通过溶剂结晶法或溶剂结晶后加热脱溶剂法得到；晶型IV的制备方法，其特征在于将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品通过溶剂结晶法或溶剂结晶后加热脱溶剂法得到。 

3.  权利要求2所述的晶型I的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，所用溶剂选自：C_1-8OC_1-8、C_1-8OH、C_1-3COC_1-3、杂环芳烃、水的任意二元混合物；所述的溶剂转晶法，所用溶剂选自：C_1-5饱和脂肪酯类；所述的混悬转晶法，所用溶剂选自：C_1-3COC_1-3、C_1-8COOC_1-8、C_1-8CN、C_1-8OC_1-8、C_1-8OH、H₂O中的任一种； 
所述的晶型II的制备方法，其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，其中所用溶剂选自C_1-8OH、C_1-8OC_1-8、C_1-3COC_1-3、C_1-8CN、C_1-8COOC_1-8、C_1-5C₆H₆、H₂O中的任意一种与取代或非取代的氧杂环戊烷的二元混合物； 
所述的晶型III的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，其中所用溶剂选自：C_1-8CN、C_1-8氯代烷烃与C_1-10烷烃的二元混合物；其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，所用溶剂为按一定比例的以下溶剂的二元混合物：C_1-8OH、取代或非取代的氧杂环戊烷； 
所述的晶型IV的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，其中所用溶剂选自：取代或非取代的氧杂环戊烷的水溶液；其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，所用溶剂选自按一定比例的以下溶剂的二元混合物：取代或非取代的氧杂环戊烷、水。 

4.  权利要求3所述的晶型I的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，所用溶剂选自：甲醇/丙酮、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/丙酮、2-甲基-1-丙醇/四氢呋喃、2-甲基-1-丙醇/丙酮、正丁醇/乙腈、正丁醇/丙酮、3-甲基-1-丁醇/甲基叔丁基醚、丙酮/水、丙酮/乙酸乙酯的二元混合物，比例为1∶1，温度为0～40℃；所述的溶剂转晶法，所用溶剂选自乙酸乙酯；所述的混悬转晶法，所用溶剂选自：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2-丙醇、甲醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、水中的任一种； 
所述的晶型II的制备方法，其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，其中所用溶剂选自以下溶剂组按一定比例的二元混合物：甲醇/四氢呋喃、四氢呋喃/四氢呋喃、四氢呋喃/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/甲苯、乙腈/甲苯、丙酮/甲苯、四氢呋喃/水，溶剂的比例为：1∶1～4，温度为0～40℃； 
所述的晶型III的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，其中所用溶剂选自乙腈、或二氯甲烷/正庚烷的1∶1混合物，温度为0～60℃；其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，所用溶剂为3-甲基-1-丁醇/四氢呋喃的1∶1混合物，加热温度为150～170℃； 
所述的晶型IV的制备方法，其中所述的溶剂结晶法，其中所用溶剂为80％的四氢呋喃水溶液；其中所述的溶剂结晶后加热脱溶剂法，所用溶剂为四氢呋喃与水的1∶1混合物。 

5.  权利要求4所述的晶型I的制备方法，其中的溶剂结晶法，其特征在于：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中以1∶1的比例分别加入权利要求3～4中所述溶剂的二元混合物；c)使用带有0.22μm尼龙过滤器的一次性注射器过滤到干净的样品瓶中，并用带小孔的封口膜封住瓶口；d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析鉴定晶型；其中的溶剂转晶法，其特征在于：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中加入1-3mL权利要求3～4中所述的溶剂至溶液达到饱和；c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中；d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析鉴定晶型；其中的混悬转晶法，其特征在于：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中加入5mL权利要求3～4中所述溶剂；c)残留的含有初始样品固体颗粒的悬浊液于室温和大气环境下，在通风橱内搅拌，搅拌一定时间后，将固体过滤并干燥，得到的固体经粉末X射线衍射(PXRD)分析鉴定晶型； 
所述的晶型II的制备方法，其中的溶剂结晶后加热脱溶剂法，其特征在于：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；向其中加入1-3mL权利要求3～4中所述的溶剂至溶液达到饱和；b)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中；c)滤出的固体为四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160°可脱去溶剂得到固体样品，对该样品进行PXRD分析鉴定晶型； 
所述的晶型III的制备方法，其中的溶剂结晶法，其特征在于可通过以下步骤得到：a)将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品溶于二氯甲烷中；b)加热至40℃，过滤，滤液转移至反应瓶 中，再加热到40℃搅拌至澄清；c)在40℃下往体系滴加正庚烷，保温0.5小时后，30分钟内缓慢降温至15℃，15℃下保温搅拌1小时；d)过滤，滤饼用二氯甲烷/正庚烷(v/v＝1∶1)洗涤，滤饼转移至真空干燥箱中40℃下干燥10小时，得到固体进行PXRD测试鉴定晶型；或者通过以下步骤得到：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中以1∶1的比例分别加入权利要求3～4中所述的溶剂；c)使用带有0.22μm尼龙过滤器的一次性注射器过滤到干净的样品瓶中，并用带小孔的封口膜封住瓶口；d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析鉴定晶型；其中的溶剂结晶后加热脱溶剂法，其特征在于可通过以下步骤得到：a)将5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品置于玻璃瓶中；b)加入5mL权利要求3～4中所述溶剂并涡轮搅拌，使用带有0.22μm的尼龙过滤器的一次性注射器过滤至干净的玻璃样品瓶中，并用带有小孔的封口膜封住瓶口；c)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出；d)析出的固体，滤出的固体为以上所述溶剂的溶剂合物，经DSC加热到160℃可脱去溶剂得到固体样品并进行PXRD分析鉴定晶型； 
所述的晶型IV制备方法，其中的溶剂结晶法，其特征在于可通过以下步骤得到：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中加入1-3mL权利要求3～4中所述溶剂至溶液达到饱和；c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中；d)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下挥发至干；e)对得到的固体进行X射线衍射(PXRD)分析鉴定晶型；其中的溶剂结晶后加热脱溶剂法，其特征在于可通过以下步骤得到：a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻璃样品瓶中；b)向其中加入1-3mL权利要求3～4中所述溶剂至溶液达到饱和；c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中；d)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出；e)滤出的固体为3-甲基-1-丁醇和四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160℃可脱去溶剂得到固体样品并进行PXRD分析鉴定晶型。 

6.  如权利要求1所述的式(1)化合物的晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合物以及任选的药学上可接受的载体的药物组合物。 

7.  如权利要求6所述的式(1)化合物的晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合物以及任选的药学上可接受的载体的药物组合物，其特征在于，该药物组合包含化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合物1～1000mg。 

8.  权利要求7所述的药物组合物，为片剂、胶囊剂或注射剂。 

9.  如权利要求6、7、8所述的包含式(1)化合物的晶型的药物组合物，在制备用于治疗或预防动物或人的炎症、疼痛和/或者发热、抑郁、精神分裂症、癌症、脑梗死、癫痫和神经退行性疾病的药物中的应用。 

10.  如权利要求9所述化合物的晶型的药物组合物，其中所述的动物或人的炎症、疼痛和/或发热疾病是骨关节炎、类风湿关节炎、肩周炎、急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经；其中所述的动物或人的癌症是结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌；其中所述的动物或人的神经退行性疾病是阿尔兹海默氏病、痴呆。 

2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型、制备方法及应用
技术领域：
本发明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的多种晶型，其中具体 涉及晶型I、II、III、IV、其制备方法及其在预防和治疗领域的应用。

背景技术：
式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的制备及其应用，尤其详细地记载 于2012年5月23日公开的CN102464652A中，并描述在其他许多国家的相应申请中。
在某些条件下，可以发现2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的多种晶型，其为下文所 描述的晶型I、II、III、IV。
发明内容：
本发明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的I、II、III、IV晶型：

一、晶型I的制备方法
式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I的制备方法可通过将2-(4- 氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶粗品通过溶剂结晶、溶剂转晶、混悬转晶法等条件得到。在 粉末X射线衍射(PXRD)图谱中：晶型I的2θ折射角在9.79±0.2°、20.06±0.2°处显示显著的X-射线衍射 单一峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
(一)晶型I制备方法---溶剂结晶法：
其中溶剂结晶法所用溶剂可选自：C_1-8OC_1-8、C_1-8OH、C_1-3COC_1-3、杂环芳烃、水的任意二元混合物。 优选的溶剂为：甲醇/丙酮、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/丙酮、2-甲基-1-丙醇/四氢呋喃、2-甲基-1-丙醇/丙酮、 正丁醇/乙腈、正丁醇/丙酮、3-甲基-1-丁醇/甲基叔丁基醚、丙酮/水、丙酮/乙酸乙酯。其中溶剂是以一定比 例的二元混合物。优选比例为1∶1。所用的温度为0-40℃。优选的温度为室温。
一种经过溶剂结晶法制备晶型I的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净 的玻璃样品瓶中。
b)向其中以1∶1的比例分别加入以上所述溶剂的二元混合物。
c)使用带有0.22μm尼龙过滤器的一次性注射器过滤到干净的样品瓶中，并用带小孔的封口膜封住瓶 口。
d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。
e)析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定晶型类型。
(二)晶型I制备方法---溶剂转晶法：
溶剂转晶所用的溶剂可选自：C_1-5饱和脂肪酯类。其中优选的溶剂为：乙酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸正 丙酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、异丁酸正丙酯、丁酸丁酯。更优选的溶剂为：乙酸乙酯。优选的温度为室温。
一种由溶剂转晶制备晶型I的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净 的玻璃样品瓶中。
b)向其中加入1-3mL以上所述的溶剂至溶液达到饱和。
c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。
d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。
e)析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定晶型类型。
(三)晶型I制备方法---混悬转晶法：
混悬转晶法所用溶剂可选自：C_1-3COC_1-3、C_1-8COOC_1-8、C_1-8CN、C_1-8OC_1-8、C_1-8OH、水中的任一种。 更优选的溶剂为：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2-丙醇、甲醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、 水中的任一种。优选的温度为室温。
一种由混悬转晶制备晶型I的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净 的玻璃样品瓶中。
b)向其中加入5mL以上所述溶剂。
c)残留的含有初始样品固体颗粒的悬浊液于室温和大气环境下，在通风橱内搅拌，搅拌一定时间后， 将固体过滤并干燥。
d)得到的固体经粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定晶型类型。
二、晶型II的制备---溶剂结晶后加热脱溶剂法
晶型II的制备方法可采用溶剂结晶后加热脱溶剂法，其中溶剂结晶时所用的溶剂可选自C_1-8OH、 C_1-8OC_1-8、C_1-3COC_1-3、C_1-8CN、C_1-8COOC_1-8、C_1-5C₆H₆、H₂O与、取代或非取代的氧杂环戊烷的二元混合 物；其中优选的溶剂为以下溶剂组按一定比例的二元混合物：甲醇/四氢呋喃、四氢呋喃/四氢呋喃、四氢 呋喃/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/甲苯、乙腈/甲苯、丙酮/甲苯、四氢 呋喃/水；所选溶剂的比例为：1∶1，3∶10。优选温度为室温。晶型II的的PXRD图谱中，2θ折射角在9.04± 0.2°、9.82±0.2°、10.26±0.2°、20.10±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；其中“±0.2°”为允许的测量 误差范围。
一种经过溶剂结晶后加热脱溶剂制备晶型II的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻 璃样品瓶中.
b)向其中加入1-3mL以上所述的溶剂至溶液达到饱和。
c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。
d)滤出的固体为四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160°可脱去溶剂得到固体样品。
e)对该样品进行PXRD分析，鉴定晶型类型。
三、晶型III的制备
晶型III的制备方法包含溶剂结晶和溶剂结晶后加热脱溶剂等方法。晶型III的PXRD图谱中，2θ折射 角在6.74±0.2°、9.96±0.2°、10.41±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；其中“±0.2°”为允许的测量 误差范围。
(一)晶型III的制备---溶剂结晶
溶剂结晶法所用的溶剂可选自：C_1-8CN、C_1-8氯代烷烃与C_1-10烷烃的二元混合物。优选的溶剂为乙腈、 二氯甲烷/正庚烷。溶剂混合物优选的比例为1∶1。所选的温度为0～60℃。优选的温度为室温和40℃。
一种经过溶剂结晶制备晶型III的优选方法，步骤如下：
a)将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品溶于二氯甲烷中。
b)加热至40℃，过滤，滤液转移至反应瓶中，再加热到40℃搅拌至澄清。
c)在40℃下往体系滴加正庚烷，保温0.5小时后，30分钟内缓慢降温至15℃，15℃下保温搅拌1小 时。
d)过滤，滤饼用二氯甲烷/正庚烷(v/v＝1∶1)洗涤。滤饼转移至真空干燥箱中40℃下干燥10小时。
e)取适量固体进行PXRD测试，鉴定晶型。
本发明还提供了一种由溶剂结晶制备晶型III的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净 的玻璃样品瓶中。
b)向其中以1∶1的比例分别加入以上所述的溶剂。
c)使用带有0.22μm尼龙过滤器的一次性注射器过滤到干净的样品瓶中，并用带小孔的封口膜封住瓶 口。
d)将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。
e)析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定晶型类型。
(二)晶型III的制备---溶剂结晶后加热脱溶剂法
溶剂结晶后加热脱溶剂法所用的溶剂为按一定比例的以下溶剂的二元混合物：C_1-8OH、取代或非取代 的氧杂环戊烷。其中优选的溶剂组合为：3-甲基-1-丁醇/四氢呋喃。优选的比例为1∶1。优选的温度为160℃。
一种经过加热脱溶剂制备晶型III的优选方法，步骤如下：
a)将5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品置于玻璃瓶中。
b)加入5mL以上所述溶剂并涡轮搅拌。使用带有0.22μm的尼龙过滤器的一次性注射器过滤至干净 的玻璃样品瓶中，并用带有小孔的封口膜封住瓶口。
c)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析 出。
d)析出的固体，滤出的固体为以上所述溶剂的溶剂合物，经DSC加热到160℃可脱去溶剂得到固体 样品。
e)对该样品进行PXRD分析，鉴定晶型类型。
四、晶型IV的制备
晶型IV的制备方法包含溶剂结晶和溶剂结晶后加热脱溶剂等方法。晶型IV的PXRD图谱中的2θ折射 角在9.04±0.2°、9.78±0.2°、12.01±0.2°、15.14±0.2°处显示显著的X-射线衍射单一峰；其中“±0.2°” 为允许的测量误差范围。
(一)晶型IV的制备---溶剂结晶
溶剂结晶法所用的溶剂可选自：取代或非取代的氧杂环戊烷的水溶液。优选的溶剂组合为：80％的四 氢呋喃水溶液。
一种于由溶剂结晶制备晶型IV的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻 璃样品瓶中。
b)向其中加入1-3mL以上所述溶剂至溶液达到饱和。
c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。
d)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下挥发至干。
e)对得到的固体进行X射线衍射(PXRD)分析，鉴定晶型类型。
(二)晶型IV的制备---溶剂结晶后加热脱溶剂法
溶剂结晶后加热脱溶剂法所用的溶剂可选自按一定比例的以下溶剂的二元混合物：取代或非取代的氧 杂环戊烷/水。优选的溶剂为：四氢呋喃/水。优选的比例为1∶1。
一种经过溶剂结晶后加热脱溶剂制备晶型IV的优选方法，步骤如下：
a)称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净 的玻璃样品瓶中。
b)向其中加入1-3mL以上所述溶剂至溶液达到饱和。
c)24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。
d)将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析 出。
e)滤出的固体为3-甲基-1-丁醇和四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160℃可脱去溶剂得到固体样 品。
f)对该样品进行PXRD分析。鉴定晶型类型。
本发明要求保护(1)化合物的晶型I、II、III、IV的任一晶型或其混合物以及任选的药学上可接受 的载体的药物组合物，尤其包含化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶晶型I、II、 III、IV的任一晶型或其混合物1～1000mg的药物组合物，进一步优选为片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明要求保护(1)化合物的晶型I、II、III、IV的的任一晶型的药物组合物，在制备用于治疗或 预防动物或人的炎症、疼痛和/或者发热、抑郁、精神分裂症、癌症、脑梗死、癫痫和神经退行性疾病的药 物中的应用。其中所述的动物或人的炎症、疼痛和/或者发热疾病包括骨关节炎、类风湿关节炎、肩周炎、 急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经等；其中所述的动物或人的 癌症包括结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、皮肤癌、 头颈癌等；其中所述的动物或人的神经退行性疾病包括阿尔兹海默氏病、痴呆等。
发明详述：
借助于附图及其他辅助方法，如X-射线衍射分析法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法 (TGA)等，在以下对本发明进行更详细的描述。
附图说明：
图1显示了晶型I的粉末X射线衍射图谱；
图2显示了晶型II的粉末X射线衍射图谱；
图3显示了晶型III的粉末X射线衍射图谱；
图4显示了晶型IV的粉末X射线衍射图谱；
图5显示了晶型I的差示扫描量热法(DSC)图谱；
图6显示了晶型II的差示扫描量热法(DSC)图谱；
图7显示了晶型III的差示扫描量热法(DSC)图谱；
图8显示了晶型IV的差示扫描量热法(DSC)图谱；
图9显示了晶型I的热重分析法(TGA)图谱；
图10显示了晶型II的热重分析法(TGA)图谱；
图11显示了晶型III的热重分析法(TGA)图谱；
图12显示了晶型IV的热重分析法(TGA)图谱；
本发明尤其涉及基本纯的晶型，详述在下文中提到的式(1)化合物2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基) -5-甲磺酰基吡啶的晶型I、II、III、IV。

下列实施例用于举例说明本发明，而不限制本发明的范围。
具体实施方式：
表1晶型I、II、III、IV的不同制备方法及参数

表1续晶型I、II、III、IV的不同制备方法及参数

晶型I的制备方法：
实施例1：溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的 玻璃样品瓶中，再向其中加入甲醇∶丙酮＝1∶1的混合溶剂，使用带有0.22μm尼龙过滤器的一次性注射器 过滤到干净的样品瓶中，并用带小孔的封口膜封住瓶口。将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气 环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析， 鉴定为晶型I。
实施例2～10：溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I。
实施例2～10所用的混合溶剂分别为乙醇∶四氢呋喃＝1∶1(实施例2)、异丙醇∶丙酮＝1∶1(实施例3)、 2-甲基-1-丙醇∶四氢呋喃＝1∶1(实施例4)、2-甲基-1-丙醇∶丙酮＝1∶1(实施例5)、正丁醇∶乙腈＝1∶1(实 施例6)、正丁醇∶丙酮＝1∶1(实施例7)、3-甲基-1-丁醇∶甲基叔丁基醚：＝1∶1(实施例8)、丙酮∶水＝1∶1 (实施例9)、丙酮∶乙酸乙酯＝1∶1(实施例10)，其它步骤同上述实施例1。
实施例11：溶剂转晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻 璃样品瓶中，再向其中加入乙酸乙酯1-3mL至溶液达到饱和。24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外 一个干净的玻璃样品瓶中。将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品 瓶内是否有沉淀析出，析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定为晶型I；热重分析(TGA) 数据显示化合物在分解前越有0.42％的失重；差式量热扫描(DSC)数据显示化合物在192.67℃时开始吸 热并熔化，到193.59℃时达到吸热量最大值，在图谱上表现为一个吸热峰，其能量为119.5J/g；红外图谱 (IR)数据显示在3423.19cm^-1、3135.32cm^-1、3104.50cm^-1、3074.53cm^-1、3030.84cm^-1、2933.06cm^-1、 1915.52cm^-1显示吸收峰。
实施例12：混悬转晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的 玻璃样品瓶中，加入5mL丙酮溶剂，并搅拌(涡旋搅拌)。残留的含有初始样品固体颗粒的悬浊液于室温 和大气环境下，在通风橱内搅拌，搅拌一定时间后，将固体过滤并干燥，得到的固体经粉末X射线衍射 (PXRD)分析，鉴定为晶型I。
实施例13～22：混悬转晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I。
实施例13～22所用的溶剂分别为：乙腈(实施例13)、甲基叔丁基醚(实施例14)、2-丙醇(实施例 15)、甲醇(实施例16)、乙醇(实施例17)、2-甲基-1-丙醇(实施例18)、乙酸乙酯(实施例19)正丁醇 (实施例20)、3-甲基-正丁醇(实施例21)、水(实施例22)，其它步骤同上述实施例12。
晶型II的制备方法：
实施例23：溶剂结晶后加热脱溶剂法制各2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型II。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻璃 样品瓶中，再向其中加入甲醇∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂1-3mL至溶液达到饱和。24小时后取出约1mL 的溶液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。滤出的固体为四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160° 可脱去溶剂得到固体样品，对该样品进行PXRD分析，鉴定为晶型II；热重分析(TGA)数据显示出样 品在样品分解前约有7.6％的失重；差式量热扫描(DSC)数据显示出一个吸热峰，样品开始熔化的温度是 194.42℃并开始吸热，在195.06℃时达到吸热量最大值，其能量为116.3J/g。
实施例24～32：溶剂结晶后加热脱溶剂法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型 II。
实施例24～32所用的混合溶剂分别为：四氢呋喃∶四氢呋喃＝1∶1(实施例24)、四氢呋喃∶甲基叔丁 基醚＝1∶1(实施例25)、四氢呋喃∶丙酮＝1∶1(实施例26)、四氢呋喃∶乙酸乙酯＝1∶1(实施例27)、四氢 呋喃∶甲苯＝1∶1(实施例28)、乙腈∶甲苯＝1∶1(实施例29)、丙酮∶甲苯＝1∶1(实施例30)、50％四氢呋 喃水溶液(实施例31)、30％四氢呋喃水溶液(实施例32)，其它步骤同上述实施例23。
晶型III的制备方法：
实施例33：使用二氯甲烷和正庚烷溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶 型III。
将2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐样品200g(纯度99.7％)溶于二氯甲烷 (1330g)中，然后加热至40℃，过滤，滤液转移至反应瓶中，再加热到40℃搅拌至澄清。在40℃下往 体系滴加正庚烷(680g)，保温0.5小时后，30分钟内缓慢降温至15℃，15℃下保温搅拌1小时，过滤，滤 饼用二氯甲烷/正庚烷(v/v=1∶1)(402g×2)洗涤。滤饼转移至真空干燥箱中40℃下干燥10小时，得到 150g产品，收率75％。取适量固体进行PXRD测试，鉴定为晶型III。
实施例34：使用乙腈经过溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型III。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻璃样 品瓶中，再向其中加入乙腈1-3mL至溶液达到饱和。24小时后取出约1mL的溶液，过滤至另外一个干净 的玻璃样品瓶中。将分配好的药液置于通风橱中，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否 有沉淀析出。析出的固体沉淀通过粉末X射线衍射(PXRD)分析，鉴定为晶型III；差式量热扫描(DSC) 谱图上显示出一个由化合物熔融导致的吸热峰，其起始温度为192.21℃，峰值温度为194.17℃，该峰的能 量为118.0J/g。
实施例35：使用溶剂结晶后加热脱溶剂法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型 III。
将5mg的原料药置于玻璃瓶中，加入(3-甲基-1-丁醇∶四氢呋喃＝1∶1)5mL并涡轮搅拌。使用带有0.22μm 的尼龙过滤器的一次性注射器过滤至干净的玻璃样品瓶中，并用带有小孔的封口膜封住瓶口。将分配好的 药液置于通风橱内，使其在室温大气环境下自然挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。析出的固体，滤 出的固体为3-甲基-1-丁醇和四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加热到160℃可脱去溶剂得到固体样品，对该 样品进行PXRD分析，鉴定为晶型III。
晶型IV的制备方法：
实施例36：使用含有80％四氢呋喃的水溶液经过溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺 酰基吡啶的晶型IV。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶无定型样品加入到5mL干净的玻璃样 品瓶中，再向其中加入含有80％四氢呋喃的水溶液1-3mL至溶液达到饱和。24小时后取出约1mL的溶液， 过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下挥发至干， 并对得到的固体进行X射线衍射(PXRD)分析，产品为晶型IV；差式量热扫描(DSC)谱图上显示出吸 热峰，其起始温度为194.95℃，峰值温度为195.31℃，该峰的能量为111.0J/g。
实施例37：使用四氢呋喃∶水＝1∶1的溶液经过溶剂结晶法制备2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰 基吡啶晶型IV。
称取约5mg的2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成盐形态样品加入到5mL干净的玻 璃样品瓶中，再向其中加入四氢呋喃∶水＝1∶1的溶液1-3mL至溶液达到饱和。24小时后取出约1mL的溶 液，过滤至另外一个干净的玻璃样品瓶中。将分配好的药液置于通风橱内，使其在室温和大气环境下自然 挥发，并观察样品瓶内是否有沉淀析出。滤出的固体为3-甲基-1-丁醇和四氢呋喃的溶剂合物，经DSC加 热到160℃可脱去溶剂得到固体样品，对该样品进行PXRD分析，鉴定为晶型IV。