用作表面活性剂的羧酸化合物 本发明涉及用于供吸入给药用的新颖表面活性剂及其气雾剂制剂。
气雾剂用于给药的用途几十年来为人所知。所述气雾剂通常含有药物、一种或多种氯氟烃推进剂以及表面活性剂或助溶剂，诸如乙醇。大多数常规用于药物的气雾剂推进剂是推进剂11(CCl3F)和/或推进剂114(CF2ClCF2Cl)以及推进剂12(CCl2F2)。但是，目前确信这些推进剂引起同温层臭氧的降解，因此，需要提供采用所谓“臭氧友好”的推进剂的药用气雾剂制剂。
人们认为有一类推进剂与常规氧氟烃相比具有最小臭氧消耗效应，包括碳氟化合物和含氢的氯氟烃，并且在例如EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中公开了使用所述推进剂体系的大量气雾剂制剂。这些申请都是涉及用于给药的加压气雾剂的制备，并试图克服与使用一类新型推进剂有关的问题，尤其是与制得的药物制剂有关的稳定性问题。上述申请均提出加入一种或多种助剂，诸如醇类、链烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟代和非氟代的表面活性剂、羧酸、聚乙氧基化物等)，甚至是少量的常规氯氟烃推进剂，试图使潜在的臭氧破坏最小。
关键在于从MDI向患者释放的气雾剂药物治疗的规定剂量应符合制造商提供的说明并遵守FDA和其它职能部门的要求。即，从容器中释放出地每个剂量必须在精密公差内相同。因此，重要的是在计量阀的开动时间下，整个给药剂量中的制剂基本上是均匀的。
在悬浮液制剂的情况下，为了控制微粒的聚集并由此影响悬浮液的分散能力，现有技术公认氟代的表面活性剂可用于在碳氟化合物推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(P227)中稳定超微化的药物悬浮液，参见例如US4352789、US5126123、US5376359、US申请09/580008、WO91/11173、WO91/14422、WO92/00062和WO96/09816。
WO92/00061公开了非氟代的表面活性剂，与碳氟化合物推进剂一起使用。
现在，申请人令人惊奇地发现一组特定的具有良好表面活性剂特性的新型低氟含量化合物，可用于制备新型气雾剂制剂，并且在改善气雾剂制剂稳定性、减少药物沉积、增加贮存期限等方面有益。本发明化合物还适当地溶于碳氟化合物或含氢氯氟烃推进剂或其混合物，省去了使用极性助剂的需要。
因此，本发明提供了式(I)的化合物，或其盐或溶剂合物，
其中：
x表示0或1；
y表示0或1；
R1和R2独立地表示-C1-9亚烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一个氟原子和不多于3个连续的全氟碳原子，并且其中所述R1和/或R2部分任选被醚键中断。
R1的例子包括-C1-6亚烷基-O-C1-3氟烷基，诸如-(CH2)2-O-CF3或-(CH2)2-O-CF2CF3，和-C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基C1-3氟烷基，诸如-(CH2)2-O-CH2CF3或-(CH2)2-O-CH2CF2CF3。
R2的例子包括-C1-6亚烷基-O-C1-3氟烷基，诸如-(CH2)2-O-CF3或-(CH2)2-O-CF2CF3，以及-C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基C1-3氟烷基，诸如-(CH2)2-O-CH2CF3或-(CH2)2-O-CH2CF2CF3。
一方面，本发明提供一种式(II)的化合物
其中R1和R2定义同上。
另一方面，本发明提供一种式(III)的化合物，
其中R1和R2定义同上。
在本发明的实施方案中，优选R1和R2独立地表示-C1-9亚烷基C1-6氟烷基，其中氟烷基部分含有至少一个氟原子和不超过3个连续的全氟碳原子。
更优选R1表示-C1-6亚烷基C1-3氟烷基，更优选-C1-3亚烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亚烷基C1-2氟烷基，特别是-CH2CH2CF2CF3。
更优选R2表示-C1-6亚烷基C1-3氟烷基，更优选-C1-3亚烷基C1-3氟烷基，尤其是-C2亚烷基C1-2氟烷基，特别是-CH2CH2CF2CF3。
更优选R1和R2含义相同。
优选x表示1。
优选y表示1。
优选x表示与y相同的含义。
盐包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐，以及叔烷基铵盐，诸如叔丁基铵。
优选式(I)、(II)或(III)的化合物以游离酸形式存在。
式(I)、(II)或(III)的化合物含有一个或多个手性中心。应当理解式(I)、(II)或(III)的化合物包括所有式(I)、(II)或(III)化合物的异构体及其混合物，包括其外消旋混合物。
再一方面，本发明提供了一种药物气雾剂组合物。其包括颗粒状的药、碳氟化合物或含氢的碳氟化合物推进剂或其混合物，以及上述的式(I)化合物。
用于制备本发明制剂的式(I)、(II)或(III)化合物在相对于药量的较低的浓度下是有效的稳定剂。因此，相对于药物，式(I)、(II)或(III)化合物的用量在0.05％-20％w/w，特别是0.5％-10％w/w，更特别是0.5％-5％w/w的范围内为好。
药物颗粒(例如超微化的)的粒径应当在服用气雾剂制剂时使得基本上全部药物吸入肺或鼻腔中，因此应小于100微米，小于20微米为好，优选具有的质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter)(MMAD)在1-10微米，例如1-5微米的范围内。
相对于制剂的总重量，最终气雾剂制剂含有0.005-10％w/w、优选0.005-5％w/w，尤其0.01-1.0％w/w药物为好。
可以以本发明气雾剂制剂的形式给药的药物包括任何用于吸入治疗并且可以以基本上完全不溶于所选推进剂的形式存在的药物。因此，适合的药物可以选自例如，镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；潘生丁制剂，例如硫氮卓(草字头)酮；抗变态反应药，例如色甘酸盐(例如钠盐)、酮替芬或耐多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺类药、四环素和戊烷脒；抗组胺药，例如麦沙吡立伦；消炎药，例如倍氯米松(例如二丙酸酯形式)、氟替卡松(例如丙酸酯形式)、9-去氟肤轻松、丁地去炎松、罗波奈德、糠酸莫米松、环索奈德、曲安奈德或6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧-四氢-呋喃-3-基)酯；镇咳药，例如诺司卡品；支气管扩张药，例如舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐形式)、沙美特罗(例如新萘菲特形式)、麻黄碱、肾上腺素、酚丙喘宁(例如氢溴酸盐形式)、福莫特罗(例如富马酸盐形式)、异丙肾上腺素、异丙喘宁、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇(例如醋酸盐形式)、茶丙喘宁(例如盐酸盐形式)、哌喘定、叔丁喘宁(例如硫酸盐形式)、乙基喘息定、叔丁氯喘通、4-羟基-7-12-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；利尿剂，例如氨氯吡咪；抗胆碱药，例如异丙脱品(例如溴化物形式)、噻脱品、阿托品或氧脱品；激素，例如可的松、氢化可的松或强的松龙；黄嘌呤类，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗蛋白质和肽，例如胰岛素或高血糖素。对本领域技术人员显而易见的是，在适合的情况下，药物可以是盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或酯(例如低级烷基酯)或溶剂合物(例如水合物)的形式，以优化药物的活性和/或稳定性和/或使药物在推进剂中的溶解度最小化。对本领域技术人员进一步显而易见的是，在适当的情况下，药物可以以纯异构体，例如R-舒喘宁或RR-福莫特罗的形式使用。
特别优选用于使用本发明气雾剂制剂给药的药物包括用于通过吸入法治疗呼吸疾病，诸如哮喘、COPD或鼻炎的抗变态反应药、支气管扩张药和消炎的甾族化合物，例如色甘酸盐(例如钠盐)、舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐形式)、沙美特罗(例如新萘菲特形式)、福莫特罗(例如富马酸盐形式)、叔丁喘宁(例如硫酸盐形式)、茶丙喘宁(例如盐酸盐形式)、倍氯米松酯(例如二丙酸酯形式)、氟替卡松酯(例如丙酸酯形式)。沙美特罗，尤其是沙美特罗新萘菲特、舒喘宁硫酸盐、氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂合物尤其优选。
本领域技术人员显而易见的是，必要时本发明的气雾剂制剂可以包含两种或更多种活性成分的组合。因此，适合的组合包括支气管扩张药(例如舒喘宁或叔丁喘宁)与消炎的甾族化合物(例如倍氯米松酯)的组合、支气管扩张药和抗变态反应药(例如色甘酸盐)的组合。适合的组合还包括：麻黄碱和茶碱；酚丙喘宁和异丙脱品；乙基喘息定和苯福林；舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐形式)和倍氯米松酯(例如二丙酸酯形式)；丁地去炎松和福莫特罗(例如富马酸盐形式)尤其令人感兴趣；沙美特罗(例如沙美特罗新萘菲特形式)和福替卡松(例如丙酸酯形式)也是令人感兴趣的。
用于本发明的推进剂可以是任何碳氟化合物和含氢的氯氟烃或其混合物，它们具有足够的蒸汽压以便作为有效的推进剂。优选推进剂是药物的非溶剂。适合的推进剂包括，例如C1-4含氢氯氟烃，诸如CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3；C1-4含氢碳氟化合物，诸如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3；以及全碳氟化合物，诸如CF3CF3和CF3CF2CF3。
在使用碳氟化合物或含氢氯氟烃的情况下，它们可以是上述化合物的混合物，优选二元混合物，与其它碳氟化合物或含氢氯氟烃，例如CHClF2、CH2F2和CF3CH3的混合物。尤其优选C1-4含氢氯氟烃，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(CF3CHFCF3)或其混合物作为推进剂。优选采用单一的碳氟化合物或含氢氯氟烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷作为推进剂。
本发明的制剂最好不含可引起同温层臭氧分解的成分。尤其是制剂中最好基本上不含诸如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3的氯氟烃。
如果需要，推进剂还可以含有挥发性助剂，诸如饱和烃，例如丙烷、正丁烷、乙丁烷、戊烷和异戊烷，或者二烷基醚，例如二甲醚。一般推进剂最多可含有50％w/w，例如1-30％w/w挥发烃。但优选基本上不含挥发性助剂的制剂。在特定的情况下，最好含有适量的水，可以有利地改善推进剂的电介质性能。
在需要时可掺入本发明制剂的极性助剂包括，例如C2-6脂族醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇和丙二醇及其混合物。优选使用乙醇。一般仅需少量(例如0.05-3.0％w/w)极性助剂，超过5％w/w的过量使用会导致药物溶解的不利趋势。制剂优选含有少于1％w/w，例如约0.1％w/w的极性助剂。可以通过，例如欧洲专利申请No.0327777所述的方法测定极性。
但是，由于式(I)、(II)或(III)的化合物足以在碳氟化合物或含氢氯氟烃中溶解，因此无需使用极性助剂。由于极性助剂，尤其是乙醇并不适合所有的患者群使用，因此这是有利的。优选无需使用极性助剂的含式(I)、(II)或(III)的化合物的制剂。
除了通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物之外，本发明的制剂还任选含有一种或多种其它常规用于药物气雾剂制剂领域的成分。所述任选的成分包括但不限于遮味剂、糖类、缓冲剂、抗氧化剂、水和化学稳定剂。
本发明特别优选的实施方案提供了一种基本上由一种或多种颗粒药物。一种或多种碳氟化合物或含氢氯氟烃推进剂和一种或多种式(I)、(II)或(III)的化合物组成的药物气雾剂制剂。
本发明的另一实施方案是一种能够承受将推进剂保持为液态所需压力的密闭容器，诸如其中含有上述气雾剂制剂的计量剂量吸入器。
术语“计量剂量吸入器”或MDI是指一个含有罐体、盖在罐体上的安全帽和位于帽中的制剂计量阀的单元。MDI体系包括合适的通道装置。适合的通道装置包括，例如阀开启器和柱状或锥状通道，药物可以经过该通道，由填充筒通过计量阀进入患者的鼻子或嘴，例如使用罐嘴促动器。
本发明一方面还提供了制备式(I)、(II)或(III)的化合物的方法。
因此提供了一种用于制备式(I)化合物的方法，其包括：
(a)氧化式(IV)的化合物，或其盐或溶剂合物，
R1、R2、x和y定义同上；或者
(b)将其中羧基被保护的式(I)化合物的衍生物脱保护。
在将伯醇氧化为相应的羧酸的方法(a)中，使用强氧化剂是本领域技术人员公知的。适合的反应物包括如Chem.Pharm.Bull.21(10)2265-2267(1973)所述的铬酸、高锰酸盐，例如高锰酸钾、硝酸、酸性三氧化铬和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)。在方法(a)中优选使用高锰酸盐，尤其是高锰酸钾。
氧化一般在非极端温度，例如0-100℃，诸如70℃下，于水中进行。
在方法(b)中，羧酸保护基的例子以及将其除去的方法可以参见Theodora Green and Peter G.M Wuts所著的″Protecting GroupsIn Organic Synthesis″(JohnWiley and Sons Inc1999)。适合的羧酸保护基包括但不限于羧酸酯，例如叔丁酯、2，2，2-三氯乙酯、芳基酯、苄基酯，包括p-硝基苄基酯。
保护基可以通过酸或碱催化水解或者催化氢解除去。在羧酸被保护为苄基酯的情况下，可以通过例如氢解除去保护基。在羧酸被保护为叔丁酯的情况下，可以通过例如使用三氟乙酸水解除去保护基。在羧酸被保护为2，2，2-三氯乙酯的情况下，可以通过例如使用锌和乙酸除去保护基。可以选择适当的保护基，以确保能够选择性地将其除去。
制备式(IV)化合物及其保护衍生物的方法包括：
(c)通过将甘油或其伯羟基被保护的衍生物与式(V1)化合物反应
其中R1和x定义同上，L1表示离去基团或-OH，以制备式(IV)化合物或其被保护的衍生物(其中R2与R1含义相同)；或
(d)将式(V1)化合物或其伯羟基被保护的衍生物，
其中R2和y定义同上，与如上定义的式(V1)化合物反应；或者
(e)将式(V2)的化合物
其中R2和y定义同上，且L2表示离去基团或-OH，与式(VI2)化合物或其伯羟基被保护的衍生物反应，
其中R1和x定义同上；或者
(f)通过将式(VII)化合物或其伯羟基被保护的衍生物
其中L3和L4独立地表示离去基团，与上述定义的式(V1)酸或其盐反应，其中L1表示-OH，以制备式(IV)的化合物或其R2与R1含义相同的被保护衍生物；或者
(g)将式(VIII1)或其伯羟基被保护的衍生物，
其中R1和x定义同上，且L5表示离去基团，与如上定义的式(V2)的酸或其盐反应，其中L2表示-OH；或者
(h)将式(VIII2)的化合物或其伯羟基被保护的衍生物，
其中R2和y定义同上，且L6表示离去基团，与如上定义的式(V1)的酸或其盐反应，其中L1表示-OH；或者
(i)将式(IV)的被保护化合物脱保护。
在各个方法中，优选将非反应性羟基保护为例如苄基或THP醚，尤其在非反应性羟基是伯羟基，因而是优选的反应位置的情况下。
保护基(例如羟基保护基)的例子以及将其除去的方法可以参见Theodora Green和Peter G.M Wuts所著的″Protecting Groups InOrganic Synthesis″(JohnWiley and Sons Inc 1999)。适合的羟基保护基包括但不限于羧酸酯，例如乙酸酯、芳基酯、苯甲酸酯、醚类，例如苄基醚和p-甲氧基苄基醚、四氢吡喃基醚和甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚。优选羟基保护为苄基醚或四氢吡喃基(THP)醚。尤其优选苄基醚。
保护基可以通过酸或碱催化水解或催化剂氢解除去。甲硅烷基要求裂开氟化氢或四丁基氟化铵。在羟基保护为苄基醚的情况下，可以通过，例如氢解除去保护基。在羟基保护为THP醚的情况下，可以通过，例如水解除去保护基。选择适当的保护基，以保证能够选择性地将其除去。
在方法(c)中，适于L1的离去基团包括，卤素，例如氯，和酸酐，可以例如按照Tetrahedron 1960，11，39中描述的方法，使用C1-3烷基酸的三乙胺盐制备所述酸酐。所述方法一般在碱性条件，例如在三乙胺或吡啶的存在下，于适合的溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或类似物中，在非极端温度，例如0-50℃，诸如室温下进行。在式(V1)化合物是羧酸，即其中L1表示-OH的情况下，还可以存在偶联剂，例如羟基苯并三唑(HOBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)或o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)以及二异丙基乙胺(DIPEA)。在J Org Chem，1998，63，6273中描述了可提供立体控制(stereocontrol)的其它方法。
当R1的含义与R2相同时，该方法中通常使用至少2摩尔当量的式(V1)化合物。优选使用过量的式(V1)化合物。
在方法(d)和(e)中，类似于在方法(c)中使用的条件是适合的。适于L2的离去基团包括以上用于描述L1的那些。
在方法(f)中，反应通常在碱，例如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在适合的惰性溶剂中，例如二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，于非极端温度，例如-10-80℃，诸如室温下进行。
适于L3和L4的离去基团包括卤素，例如氯或溴、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-O-三氟甲磺酰基。
在方法(g)和(h)中，类似于在方法(f)中使用的条件是适合的。适于L5和L6的离去基团包括上述用于L3的那些。
优选将非反应性羟基保护为，例如苄基或THP醚。在非反应性羟基多于一个的情况下，优选通过不同的保护基保护各个非反应性羟基，以有助于选择性地除去，例如四氢吡喃基(THP)醚和苄基醚。在非反应性羟基是伯醇时将其保护是尤其有利的，因为其可能优先与所需的反应位置反应。
这些反应的变型(其中变化离去基团和反应羟基)也是可以想到的。在这些反应中并非必须使用离去基团。
式(VI1)化合物或其被保护衍生物可以通过以下方法制备-包括将式(V2)化合物与甘油的选择性保护衍生物(其中非反应羟基被保护)反应。反应可以在描述上述方法(c)的类似条件下进行。
式(VI1)的其它化合物可以通过以下方法制备，包括：
(j)将表溴醇或表氯醇与如上定义的式(V2)化合物或其盐反应，其中L2表示-OH；和
(k)将步骤(j)的产物与水反应。
环氧化物可以在酸性或碱性条件下裂开。可以通过选择亲核试剂和反应条件控制反应产物。使用表卤醇的优点在于可以区分原料中的三个碳。
通常反应(j)可以在适合的溶剂，例如四氢呋喃(THF)中，于非极端温度，例如-10-50℃，诸如0℃-室温下进行。
式(VI2)化合物可以使用上述制备式(VI1)化合物的类似方法制备。
式(V)化合物可以以甘油为原料，通过使用已知的方法，将所需羟基转化为离去基团而制备。用于将羟基转化为良好离去基团的试剂包括卤化试剂，诸如四溴化碳和三苯基膦，亚硫酰氯或五氯化磷可以通过使用甲烷处理磺酰氯或p-甲苯磺酰氯而得到。在这些反应中，并非必须使用保护基团。
式(VIII1)化合物可以以式(VI2)的化合物，优选其被保护的衍生物为原料，使用，例如卤化试剂，将后者化合物中的所需羟基转化为良好的离去基团而制备。式(VIII2)化合物可以通过类似的方法，由式(VI1)化合物而制备。
式(V1)和(V2)的化合物均是已知的，或者可以通过已知的方法制备，例如，可以通过氧化相应的醇制备酸，以及通过将相应的酸与卤化试剂，诸如亚硫酰氯反应制备酰基卤。
上述方法的变型是本领域常规的，落入本发明的范畴。
式(I)的其它化合物可以通过以下方法制备，其包括：
(L)将环氧丙酸的被保护衍生物，例如其中羧酸部分被保护为苄基酯或p-硝基苄基酯，与上述式(V2)的酸或其盐反应，其中L2表示-OH，以得到式(IX)的化合物
其中R2和y定义同上，且P1表示保护基团；
(m)将步骤(L)的产物与式(III1)的酸或其盐反应，其中L1表示-OH；以及
(n)如果需要，随后脱保护。
方法(L)可以在催化量的例如硫酸、甲苯磺酸或Lewis酸，诸如BF3合乙醚、FeCl3或ZnCl2存在下，任选在适合的溶剂，例如DCM、DMF或THF中，于非极端温度，例如0-100℃，诸如室温下，使用1摩尔当量的式(V2)酸进行1-24小时。
方法(m)可以在与上述方法(c)相同的偶联剂存在下，于标准条件下进行。或者方法(c)也可以在上述方法(L)的条件下进行，但是反应通常在非极端的升高温度下，例如25-100℃，诸如50-70℃下进行1-24小时。在R1与R2含义相同的情况下，方法(L)和(m)可以合并为“一步”反应，其中至少2摩尔当量的式(V1)化合物在类似于上述方法(L)的条件下，于非极端的升高温度下反应。
方法(n)中的脱保护可以使用氢解进行。
式(VII)的化合物是已知的，或者可以通过已知的方法制备。
式(IV)、(VI1)、(VI2)、(VIII1)、(VIII2)和(IX)的化合物是新的，并且构成本发明的一个方面。
此外，含式(I)的一种或多种化合物的制剂的制备方法也构成本发明的一个方面。
本发明的制剂可以通过在适合的容器中，借助声波或高剪切混合器，将药物和式(I)的化合物分散于所选推进剂而制备。该方法最好在受控的湿度条件下进行。
本发明气雾剂制剂的化学和物理稳定性以及药物可接受度可以通过本领域技术人员已知的技术测定。因此，例如可以在例如长期储存产品后，通过例如HPLC分析测定成分的化学稳定性。物理稳定性数据可以由其它的常规分析技术，诸如，例如通过渗漏实验、通过阀门给药评定(每次开启的平均射出量)、通过剂量再现性评定(每次开启的活性成分)和喷射分布分析而获得。
可以通过常规技术，例如通过使用背光散射仪测量絮凝尺寸分布，或通过逐级碰撞或通过“双碰撞”分析方法测量粒径分布测量本发明气雾剂的悬浮稳定性。此处所称的“双碰撞”检定是指按照BritishPharmacopaeia 1988，pages A204-207，AppendixXVII C.中定义的″Determination of the deposition of the emitted dose inpressurised inhalations using apparatus A″。这项用于计算“可呼吸部分”的技术是“细颗粒部分”的参照，所述“细颗粒部分”是使用上述的两次碰撞法，每次开启时从碰撞室下部收集的活性成分的量，表示为每次开启时活性成分总量的百分数。
MDI罐通常包括一个能够经受所用推进剂的蒸汽压的容器，诸如塑料或涂塑的玻璃瓶，优选金属罐，例如铝罐或其任选被阳极化、喷漆和/或涂塑(例如此处引入WO96/32099作为参考，其中部分或全部内表面涂有一种或多种碳氟化合物聚合物，任选结合一种或多种非碳氟化合物聚合物)的合金，所述容器用一个计量阀封口。帽可以经超声焊接、螺旋装配或卷边固定在罐子上。此处教导的MDI可以通过现有技术的方法制备(例如参见上述的Byron以及WO/96/32099)。优选罐子装配有帽组件，其中计量阀位于帽中，并且所述帽适当卷曲。
计量阀设计为在每次开始时释放计量量的制剂，并且装有一个衬垫，以防止推进剂通过阀泄漏。衬垫可以包括任何适当的弹性材料，诸如，例如低密度聚乙烯、氯丁基、黑或白丁腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀可以从气雾剂工业所熟知的制造商，例如Valois、France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak pic，UK(例如 BK300、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(例如SpraymiserTM)处购得。
本发明的另一方面包括将所述制剂装入MDI的方法。
可以使用药物气雾剂生产领域的技术人员所熟知的常规批量生产方法和设备来进行市售填充罐的大规模生产。因此，例如在一种批量生产方法中，将计量阀卷入铝罐以形成空罐。将颗粒药物装入填充容器，并将液化的推进剂，以及含有表面活性剂的液化推进剂通过填充容器压入生产容器中。在进入填充机循环之前，将药物悬浮液混合，并随后将等分的药物悬浮液通过计量阀装罐。
在可选的方法中，在确保制剂不蒸发的足够冷的条件下，可以将等分的液化制剂加入开口罐中，并随后将计量阀卷入罐中。
通常在药物的成批生产中，将每个填充罐称重、打上批号并在释放实验之前装入盘中存放。
各个填充罐通常在使用之前装入一个适合的通道设备中，以形成计量剂量吸入器体系，用于向患者的肺或鼻腔给药。计量剂量吸入器设计为每次开启或喷气时释放固定的单位剂量的药物，例如每次喷10-5000微克药物。
给药可用于治疗轻度、中度、严重的急性或慢性症状或用于预防性治疗。不言而喻，精确的给药剂量取决于患者的年龄和病情、所用具体粒状药物和给药频率，并且最终由临床医师决定。联合用药时，各组分的剂量通常为其单独用药时的剂量。一般每天可给药一次或多次，例如每天1-8次，每次喷1、2、3或4下。
适合的每日剂量可以是，例如50-200微克沙美特罗、100-1000微克舒喘宁、50-2000微克氟替卡松丙酸酯或100-2000微克倍氯米松二丙酸酯，这取决于病情。
因此，例如每次阀门开动可以释放25微克沙美特罗、100微克舒喘宁、25、50、125或250微克氟替卡松丙酸酯或50、100、200或250微克倍氯米松二丙酸酯。与沙美特罗或氟替卡松混合的SeretideTM的剂量通常是相应的单独药物成分的给定剂量。一般计量剂量吸入器中所用的各填充罐含有60、100、120、160或240计量计量或喷射次数的药物。
其它药物的适合剂量情况是已知的，并且是本领域技术人员容易获得的。
上述式(I)、(II)或(III)化合物及其混合物作为表面活性剂的用途，尤其是在药物制剂中的用途；上述制剂在例如用于治疗或预防疾病，尤其是呼吸疾病的吸入治疗中的用途；以及计量剂量吸入器体系在治疗或预防疾病中的用途是本发明的其它方面。
本发明的再一方面包括治疗呼吸疾病，诸如哮喘和/或COPD的方法，其包括通过吸入有效量的上述制剂给药。
以下非限制性实施例用于阐述本发明。
实施例
采用以下洗脱梯度：3ml/min的速度下0-0.7分钟0％B、0.7-4.2分钟100％B、4.2-5.3分钟0％B、5.3-5.5分钟0％B，使用0.1％HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)，以及0.05％HCO2H 5％水的乙腈溶液(溶剂B)为洗脱液，在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mmID)上进行LCMS。使用热喷涂阳离子模式，在Hewlett Packard流动注射仪上，或者使用电雾化正或负模式(ES+ve和ES-ve)，在Micromass系列II质谱仪上记录质谱。
实施例1
2，3-双[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]丙酸
(a)4，4，5，5，5-五氟戊酸
通过Organic Process Research and Development 1999，3，363-364中所述的方法合成标题化合物。
(b)2-[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基4，4，5，5，5-五氟戊酸酯
将步骤(a)的产物(118g)和羰基二咪唑(98.8g)溶于四氢呋喃(1900mL)，并于50℃搅拌1小时。将D/L苄基甘油(50.0g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(92.7g)于四氢呋喃(230mL)中的溶液经10分钟加入，并于50℃搅拌反应2小时，随后冷却至20℃。将反应混合物在甲基叔丁基醚(2.36L)和1M盐酸(2.36L)之间分层。弃去水相，随后用水(2.36L)和饱和碳酸氢钠溶液(2.0L)洗涤有机相。馏出有机相并用甲基叔丁基醚(2.56L)稀释。用盐水(2.56L)、水(2.56L)洗涤，经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在硅胶柱(Biotage)上通过柱色谱法纯化残余物，10∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到橙/黄色油状的标题化合物(110g)。
质谱m/z 548[MNH4+]
(c)2-羟基-1-{[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]甲基}乙基-4，4，5，5，5-五氟戊酸酯
将步骤(b)的产物(110g)溶于四氢呋喃(1100mL)并加入10％Pd/C(11g)。反应物置于氢气气氛中并于20℃搅拌15小时。反应混合物通过celite床过滤并真空除去溶剂，得到浅黄色油状的标题化合物(97.6g)。
质谱m/z 458[MNH4+]
(d)2，3-双[(4，4，5，5，5-五氟戊酰基)氧基]丙酸
将步骤(c)的产物(300mg)和硫酸氢四乙铵(1.5mg)溶于水(3mL)，并在搅拌下加热至70℃。向该溶液中滴加高锰酸钾(152mg)的水溶液(2mL)。一旦加完，在70℃搅拌反应4小时，并随后于20℃下搅拌17小时。通过Celit垫过滤反应混合物。在二氯甲烷(150mL)和水(150mL)之间将得到的溶液分层。通过加入2M盐酸将水相酸化至pH1，随后用二氯甲烷萃取(3×150mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。通过IsoluteNH2 SPE cartridge纯化，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，得到澄清的油状标题化合物(24mg)。
质谱m/z 453[M]LC保留时间3.59分钟
实验数据
使用沙美特罗新萘菲特(8.7mg)、HFA 134a(18g)和有关化合物(0.87mg)，在卷边玻璃瓶中制备HFA 134a和10％w/w(相对于药物)的有关式(I)表面活性剂化合物的沙美特罗新萘菲特制剂，强度为每次开动为25μg。不加入表面活性剂制备对照物。
粒径
表1显示了通过使用Galai CIS-100粒径分析仪，对上述制备的样品制剂进行图像分析而测得的平均粒径数据。在该测量中，粒径表示为与目标面积相等的圆的当量直径。该平均值是4次测量的平均。粒径测量是通过将悬浮液转移至压力槽，并在剪切力下将样品经显微镜目镜视频成像而获得的。
当量直径定义为与目标面积相等的圆的直径。
当量直径可以通过数量、长度或体积加权。
例如，对于当量直径是x、y和z的三种颗粒：
数据表明，实施例1的表面活性化合物具有悬浮稳定特性，因此阻碍了药物颗粒的絮凝。这可以通过将所述化合物掺入制剂时平均粒径(平均长度加权直径)的降低而体现出来。此外，掺入实施例1化合物的制剂的标准偏差和相对的标准偏差有利地降低了。
表1
粒径数据平均长度加权直径μm 标准偏差μm 相对标准偏差对照29.3 1.7 5.7实施例121.5 1.1 5.3
Andersen逐级碰撞数据
使用Andersen逐级碰撞仪描述上述制备的制剂分布。在弃去最初的4次开动之后，在碰撞仪中收集来自吸入器的“最初使用(BoU)”的十次开动。随后通过HPLC分析，将释放的药物定量。在最初的时间点(样品制备后)上进行实验。表2中的结果是3罐/吸入器的平均分析。
使用得到的分布测定总发射剂量(阀前和开动器前)和细颗粒质量(FPM，定义为3-5阶段的总和)。细颗粒质量的百分比将FPM表示为总发射剂量的百分比(阀前)。FPM作为可能到达肺中治疗目标的药物比例的度量。
数据表明，在实施例的表面活性化合物的存在下，绝对发射剂量和绝对FPM均有所增加。FPM的百分比也有明显增加。
表2
使用逐级碰撞的总阀前&开动器前发射剂量和FPM数据时间点总发射剂量(阀前)μg总发射剂量(开动器前)μg FPMμg ％FPM对照初始23.320.3 9.9 42.6实施例1初始23.921.1 12.0 50.3
内容物的均匀性
通过使用实验的计量评估上述制备的制剂的均匀性。在“使用之初”(BoU)和“使用结束”(EoU)时，用10罐/吸入器进行实验。在每个吸入器已经被开动后(喷4次，弃去)，收集开动1和2(BoU)。随后使用自动的方法弃去每个吸入器的接下来的116次开动，并收集第119和120次开动(EoU)。
在初始的时间点(样品制备后)上进行内容物均匀性的评估。表3显示了10个罐的两次BoU开动(10个吸入器的第1+2次)和两次EoU开动(相同的10个吸入器的第119+120次)的平均值以及相对标准偏差的百分比(％RSD)。数据表明，在实施例1的表面活性化合物的存在下，发射的BoI剂量增加，而EoI％RSD减少。因此，表面活性剂的存在改善了吸入器内容物的均匀性。此外，含实施例1化合物的制剂有利地表现出BoI和EoU的相对标准偏差的降低。
表3 对照 实施例1 时间点使用之初剂量使用结束剂量使用之初剂量使用结束剂量 初始20.1(2.6％RSD)24.8(5.6％RSD)21.2(1.7％RSD)25.1(3.5％RSD)