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1、10申请公布号CN104093412A43申请公布日20141008CN104093412A21申请号201280063146X22申请日20120903102011013729720111219KRA61K35/74200601A61K35/76200601A61P37/0820060171申请人金大鋧地址韩国首尔市芦原区孔陵路299青丘山庄30130372发明人金大鋧74专利代理机构北京冠和权律师事务所11399代理人朱健54发明名称包含嗜酸乳杆菌LB的死菌的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物57摘要本发明涉及包含嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOOHILUSLBSTR。
2、AIN的死菌作为有效成分的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，通过使血液中的总IGE含量减少，从而能够用于由IGE介导的过敏性疾病及IGE非介导性过敏性疾病，例如特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、花粉症的治疗及预防。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014061986PCT国际申请的申请数据PCT/KR2012/0070352012090387PCT国际申请的公布数据WO2013/094846KO2013062751INTCL权利要求书1页说明书19页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书19页附图3页10申请公布号CN10409。
3、3412ACN104093412A1/1页21一种包含嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOOHILUSLBSTRAIN的死菌作为有效成分的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物。2根据权利要求1所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述死菌为包含嗜酸乳杆菌LB菌株的分段灭菌TYNDALLIZED死菌的培养液。3根据权利要求1所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述死菌为包含嗜酸乳杆菌LB菌株的分段灭菌TYNDALLIZED死菌的培养液的冻结干燥物。4根据权利要求3所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述医药组合物经口给药。5根据。
4、权利要求4所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述医药组合物，作为死菌一天经口给药10亿至100亿个。6根据权利要求4所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述医药组合物借助于经口给药而使血液中的总IGE含量减少。7根据权利要求1所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述过敏性疾病为特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、花粉症或哮喘。8根据权利要求1所述的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物，其特征在于，所述医药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液剂。权利要求书CN104093412A1/19页3包含嗜酸乳杆菌LB的死菌的过敏性疾病的治。
5、疗或预防用医药组合物技术领域0001本发明涉及过敏性ALLERGY疾病的治疗或预防用医药组合物，尤其涉及包含嗜酸乳杆菌LB的死菌作为有效成分的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物。背景技术0002众所周知，过敏性疾病大体上分为IGE介导的IMMUNOGLOBULINMEDIATED，免疫球蛋白介导的与IGE非介导的IMMUNOGLOBULINNONMEDIATED，诱发过敏性疾病的过敏原ALLERGEN侵入体内后，由于THHELPER1/THHELPER2淋巴球的失衡IMBALANCE，诱发过敏性疾病及使之恶化。0003另外，众所周知，由于包括诱发TH2分化DIFFERENTIATION的IL4。
6、根据最近研究结果，当使IL4与IL5生产减少时，过敏性疾病不改善，因而可知并非是诱发过敏性疾病的重要因子、IL9、IL33和TLSPTHYMICSTROMALLYMPHOPOIETIN，胸腺基质淋巴生成素的细胞因子CYTOKINE与调节性T细胞REGULATORYTCELL，TREG家族NTREG,TH3,ITREG,作为新获知的效应细胞EFFECTORCELL的NUOCYTES、TH9、TH22等的作用，引起TH2细胞的非正常分化。0004微生物或化学物质及过敏原流入后，作为TH2免疫偏离IMMUNEDEVIATION的第一诱发物，TLSP由存在于皮肤、肠道及肺中的上皮细胞EPITHELIU。
7、M生产，刺激树突细胞DENDRITICCELL，促进TH2细胞因子CYTOKINE生产，与树突状细胞直接生产细胞因子相比，用TLSP准备的树突细胞TLSPPRIMEDDC上调UPREGULATION共刺激分子COSTIMULATORYMOLECULEMOLECULESOFANTIGENPRESENTINGCELLS，抗原呈递细胞的分子，发挥增加包括CCL17THYMUSANDACTIVATIONREGULATEDCHEMOKINE，胸腺和活化调节趋化因子、CCL22MACROPHAGEDERIVEDCHEMOKINE，巨噬细胞源趋化因子、IL15、IL18等的TH2吸引趋化因子TH2ATTRA。
8、CTINGCHEMOKINES生产的作用，类似地，在皮肤中，TLSP表达EXPRESSION引起特应性ATOPY皮炎。0005另一方面，在特应性皮炎患者中，多表达在角质细胞KERATINOCYTE。即，过敏原引起TLSP介导的MEDIATEDTH2响应RESPONSE的增幅。如果IL25的生产因过敏原而增加，则使CCL5RANTES与CCL11EOTAXIN1，嗜酸性细胞趋化因子1的生产增大，使嗜酸性细胞EOSINOPHIL残留于有炎症反应处。另外，从对感染INFECTION和炎症INFLAMMATION反应而产生的坏死NECROSISED细胞分泌的IL33INTERLEUKIN33，白细胞介。
9、素33，表达在支气管上皮细胞BRONCHIALEPITHELIUM、成纤维细胞BROBLAST、角质细胞KERATINOCYTES、平滑肌细胞SMOOTHMUSCLECELL、树突细胞DENDRITICCELL、肥大细胞MASTCELL和巨噬细胞MACROPHAGE等，IL33除TH2免疫偏离IMMUNEDEVIATION之外，作为趋化物CHEMOATTRACTOR作用于TH2细胞。使用IL33时，诱发TH2免疫偏离IMMUNEDEVIATION、细胞因子产生CYTOKINEPRODUCTION、升高的IGE、黏膜嗜酸性炎症MUCOSALEOSINOPHILICINFLAMMATION，引起D。
10、C分化说明书CN104093412A2/19页4DIFFERENTIATION，从而引起主要组织相容性复合体2类MAJORHISTOCOMPATIBILITYCOMPLEXCLASS2、CD86和IL6的表达，如此活化的DC促进初始NAIVECD4T细胞的分化，使得IL5与IL13的生产增加，另外，IL33帮助CD34肥大细胞前体MASTCELLPRECURSOR的成熟MATURATION，使得归巢HOMING到组织。结果，在诱发过敏性疾病及使之恶化方面未能实现均衡的IL25、IL33和TLSP的活化，因TH细胞、肥大细胞MASTCELLS、DCS、嗜酸性细胞EOSINOPHILS和嗜碱性细胞。
11、BASOPHILS等诱发并恶化过敏性疾病的细胞的活化而经过过敏性疾病的病理、炎症过程PATHOLOGICALANDINFLAMMATORYPROCESS，最终发展到过敏性疾病。0006作为过敏性ALLERGY疾病，已知有特应性ATOPY皮炎、过敏性ALLERGIC鼻炎、过敏性ALLERGIC结膜炎、荨麻疹、花粉症或哮喘等。0007据报告，特应性皮炎的表达至1岁为止为50，至5岁为止为80，大致作为慢性复发性皮肤疾病，以在诸如肘窝和腘窝的身体弯曲部位的湿疹形态观察到，往往在血清内IGE处于增加的状态，在成长的同时伴随过敏性鼻炎、哮喘。对于发达国家的患病率，每个报告者各异，从20至30不等，韩国的。
12、患病率报告为，6岁以下患病率10，612岁患病率6左右，20岁后也大致发病2。特应性皮炎将临床表型PHENOTYPE分类为非过敏性INTRINSIC，内源型与过敏EXTRINSIC，外源型性，根据报告者，非过敏性从10至304不等，非过敏性的临床特征为，皮肤点刺试验SKINPRICKTEST，血清总IGE在正常范围，呈致敏食物的阴性，对对普通的空气传播性过敏原AEROALLERGEN与食物过敏原FOODALLERGEN的过敏原特异性ALLERGENSPECIC血清IGE呈阴性。据报告，过敏性特应性皮炎在18岁以后易发频度最高，平均年龄为316岁，非过敏性特应性皮炎平均年龄为271岁，全部患者的。
13、平均年龄为304岁，发生频度数随着时间而显著降低，超过57岁后则几乎罕见。而且据报告，在特应性皮炎患者中，伴随过敏性结膜炎或哮喘的情形为578，总IGE增加为617，300IU/ML以上为265，一级直系亲属历1STDEGREERELATIVES为367。0008另外，过敏性鼻炎是在暴露于诱发物质ALLERGENEXPOSURE后，因IGE的介导而诱发炎症IGEMEDIATEDINFLAMMATION，在鼻、眼、耳以及咽喉等引起症状的症状性疾病SYMPTOMATICDISORDER，以前分类为季节性SEASONAL、常年性PERENNIAL，但现在，根据过敏性鼻炎及其对哮喘工作组的影响THEA。
14、LLERGICRHINITISANDITSIMPACTONASTHMAWORKINGGROUP基于症状持续期间，分为间歇性INTERMITTENTAR或持续性PERSISTENTAR，再细分SUBDIVISION为轻度MILD、中度MODERATE、重度SEVERE。患病率大致在成人中为1030，在小儿中为40左右，不同国家不同报告者略有差异。对过敏性鼻炎的危险因子为室内与室外的诱发物质INDOORANDOUTDOORALLERGENS和6岁前血清IGE达到100IU/ML以上的情形。过敏性鼻炎会引起副鼻窦炎SINUSITIS、中耳炎OTITISMEDIA、结膜炎CONJUNCTIVITIS作。
15、为并发症，而且当没治好而恶化时，引起哮喘和副鼻窦炎的恶化EXACERVATION，从而引起睡眠障碍、集中力障碍、对社会生活的不适应。0009另外，荨麻疹URTICARIAL是一种以具有红色或白色分明边界的风团WELLCIRCUMSCRIBEDWHEAL的形态暂时出现在真皮表层SUPERCIALPORTIONOFDERMIS、粘膜MUCOSA的疾病。把症状不超过6周的定义为急性ACUTE荨麻疹，把超说明书CN104093412A3/19页5过的定义为慢性CHRONIC荨麻疹。原因是由内部因素INTERNALFACTOR与外部因素EXTERNALFACTOR而诱发，大部分情况下食物、药物、食品添加。
16、物、感染物理性刺激寒冷COLD、热HEAT、运动EXERCISE、太阳光线SOLARRAYS和机械性刺激MECHANICALIRRITATION等被推测为主要原因。就吸入物而言，花粉、动物的皮屑或毛、真菌的孢子、尘螨、喷雾剂等通过呼吸吸入而引起，食物往往是急性荨麻疹的原因，但慢性者罕见。经常引起荨麻疹的食物有巧克力、贝类特别是丽文蛤、花生、大豆、核桃、西红柿、猕猴桃、鸡蛋蛋白、奶酪、大蒜、洋葱、食物添加剂酵母、水杨酸、柠檬酸、偶氮色素AZODYE、苯甲酸衍生物BENZOICACIDDERIVATIVE等，药物有阿司匹林ASPIRIN、磺酰胺SULFONEAMIDE、麻醉剂NARCOTIC、非甾。
17、体抗炎药NSAID、维生素VITAMIN、雌激素ESTROGEN、胰岛素INSULIN、奎宁QUININE、水杨酸盐SALICYLATE等，此外还包括多种药剂。诊断方面，只通过临床症状便能够容易地诊断，当难以查找原因时，通过各种检查会对查找原因有所帮助。治疗方面，理想的是查明原因并加以避免，但往往难以查找原因，因而实施各种对症疗法。0010为了治疗这种过敏性疾病，正在研究多种治疗法，使用抗过敏剂、组胺受体拮抗剂抗组胺剂、类固醇剂等。但是，通过与组胺拮抗性地结合于组胺受体而阻碍来自末梢神经的信号传递的抗组胺剂、削弱化学介导因子生产细胞的活性而试图减轻症状的抗过敏剂、削弱免疫应答性而使炎症减轻的类。
18、固醇剂均有副作用问题，对效果也没有决定性的。0011另一方面，乳酸菌是梅契尼科夫METCHNIKOFF最早为阻止腐败菌PUTREFACTIVEORGANISMS的生长，试图通过使肠内容物酸性化来获得治疗效果而得到的产物，被认为是代表性乳酸菌的乳杆菌属LACTOBACILLUSGENUS迄今已发现超过165种SPECIES。特别是作为曾用于过敏性疾病治疗的活菌形态的益生PROBIOTIC乳酸菌，日本有报告称，嗜酸乳杆菌L92菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSL92对因喜马拉雅雪松花粉CEDARPOLLEN而引起的过敏性鼻炎症状显示出一部分效果，另外，与特应性皮炎的治疗相关联，曾。
19、试图使用鼠李糖乳杆菌GG菌株LACTOBACILLUSRHAMNOSUSGG、嗜酸乳杆菌LACTOBACILLUSACIDOPHILUSSPECIES、罗伊氏乳杆菌LACTOBACILLUSREUTERISPECIES、发酵乳杆菌LACTOBACILLUSFERMENTUMSPECIES、短双歧杆菌BIDOBACTERIUMBREVESPECIES、乳双歧杆菌BIDOBACTERIUMLACTISSPECIES等。0012在所述乳杆菌属乳酸菌中，作为从人类肠道中分离的嗜酸乳杆菌种SPECIES菌株，并经过临床而正在用于治疗目的的菌株，代表性的有嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACI。
20、DOPHILUSLBSTRAIN、嗜酸乳杆菌145菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUS145STRAIN、嗜酸乳杆菌DDSI菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSDDSISTRAIN、嗜酸乳杆菌L92菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSL92STRAIN、嗜酸乳杆菌NCFM菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSNCFMSTRAIN、嗜酸乳杆菌LAO2菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLAO2STRAIN、嗜酸乳杆菌L55菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSL55STRAIN、嗜酸乳杆菌NCK56菌株L。
21、ACTOBACILLUSACIDOPHILUSNCK56STRAIN、嗜酸乳杆菌CH5菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSCH5STRAIN、嗜酸乳杆菌LAFTIL10菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLAFTIL10STRAIN、嗜酸乳杆菌OLL2769菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSOLL2769STRAIN、嗜酸乳杆菌27L菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUS27LSTRAIN等。其中，只有嗜酸乳杆菌DDS1菌株LACTOBACILLUS说明书CN104093412A4/19页6ACIDOPHILUSDDS1STRAI。
22、N、嗜酸乳杆菌NCFM菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSSTRAINNCFM2种有应用于过敏性疾病治疗的案例，但没能判明有过敏性疾病的治疗或改善效果。0013另一方面，乐托尔LACTEOL是对含有死菌的培养液冻结干燥物的商品名，所述死菌来自1907年法国医生PIERREBOUCARD所发现的嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLBSTRAIN的分段灭菌TYNDALLIZATION，该产品为原封不动地保存由嗜酸乳杆菌LB菌株生产的代谢物质的死菌制剂，自1979年制造以后，迄今没有致命的副作用报告案例，作为长期使用时也没有致命的报告案例的安全的医药品。
23、，被认为对急性腹泻和大肠炎及因功能性结肠疾病造成的腹泻有效，但却一次也不曾应用于过敏性疾病的治疗。0014本发明人获知，与作为特应性皮炎的1次治疗剂的钙调磷酸酶抑制剂CALCINEURININHIBITORS及作为过敏性鼻炎治疗剂的抗组胺剂及鼻腔内吸入剂相比，包含所述嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌的乐托尔显示出更卓越的治疗效果及症状改善，因而完成了本发明。发明内容0015所要解决的技术问题0016本发明的目的在于提供一种能够无副作用地治疗或预防过敏性疾病的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物。0017解决问题的方案0018本发明提供一种包含嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHIL。
24、USLBSTRAIN的死菌作为有效成分的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物。0019就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述死菌是包含嗜酸乳杆菌LB菌株之分段灭菌TYNDALLIZED死菌的培养液。0020就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述死菌是包含嗜酸乳杆菌LB菌株之分段灭菌TYNDALLIZED死菌的培养液的冻结干燥物。0021就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述医药组合物经口给药。0022就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述医药组合物作为死菌，一天经口给药10亿至100亿。
25、个。0023就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述医药组合物借助于经口给药而使血液中的总IGE含量减少。0024就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述过敏性疾病为特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、花粉症或哮喘。0025就本发明的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物而言，其特征在于，所述医药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液剂。0026发明效果0027本发明的医药组合物以嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌作为有效成分，因而无副作用地使血液中的总IGE含量减少，从而能够用于由IGE介导的过敏性疾病及IGE非介导性过敏性疾病，例如特应性皮炎。
26、、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、花粉症的治疗及预防。说明书CN104093412A5/19页7附图说明0028图1是显示出特应性皮炎症状的病例1患者的腘窝的治疗前A及治疗后B的照片。0029图2是显示出特应性皮炎症状的病例1患者的肘窝的治疗前A及治疗后B的照片。0030图3是显示出特应性皮炎症状的病例9患者的背部的治疗前A及治疗后B的照片。0031图4是显示出特应性皮炎症状的病例18患者的背部的治疗前A及治疗后B的照片。0032图5是显示出特应性皮炎症状的病例25患者的肘窝的治疗前A及治疗后B的照片。0033图6是显示出特应性皮炎症状的病例25患者的颈后的治疗前A及治疗后B的照片。0034。
27、图7是显示出治疗前总IGE值为900IU/ML以上的非常严重的过敏性疾病患者治疗前后的总IGE变化的图表。0035图8是显示出治疗前总IGE值为100至900IU/ML的过敏性疾病患者治疗前后的总IGE变化的图表。0036最佳实施方式0037本发明提供一种包含嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLBSTRAIN的死菌作为有效成分的过敏性疾病的治疗或预防用医药组合物。0038本发明的嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLBSTRAIN分离自人类的粪便，在法国NATIONALCOLLECTIONOFPASTEURINSTITUTECNCM。
28、，巴斯德研究所保藏中心登记为MA65/4E。0039本发明的嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLBSTRAIN的死菌作为通过加热处理而杀灭的菌体，在比普通活菌的干燥温度更高的70至90下加热制造。优选地，本发明的死菌作为含有借助于称为分段灭菌TYNDALLIZATION的间歇热处理进行反复加热而获得的死菌的培养液，例如，可以使用经如下方法获得的冻结干燥的培养液将LB菌株接种于乳清培养基，在37下培养3天时间，并每天以75的高热加热一次，一次加热15分钟，从而连同获得的孢子也杀灭掉，然后对该含有死菌的培养液进行冻结干燥。0040在本说明书中，术语“包含作为有效成分。
29、”，是指包含嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌，且包含对过敏性疾病的治疗或预防效果的达成充分的量。在本发明的一个具体例中，在本发明的医药组合物内，嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌例如包含1亿个/G以上，优选地，包含10亿至100亿个/G。本发明的嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌除大便水分多之外，对人体没有特别的副作用，因而本发明的医药组合物内包含的嗜酸乳杆菌LB菌株的死菌的量的上限，可以由技术人员在适当的范围内选择实施。0041本发明的医药组合物可以经口给药，本发明的医药组合物的适宜给药量因诸如制剂方法、给药方式、患者年龄、体重、性别、疾病状态、食物、给药时间、给药途径、排泄速度及反应感应性的因素而异，普通熟练的医生可。
30、以容易地决定及处方对所希望的治疗或预防有效的给药量。根据本发明的优选体现例，本发明的医药组合物的1日给药量以成人为基准，说明书CN104093412A6/19页8作为死菌，一天经口给药10亿至100亿个，优选地，以成人为基准，经口给药50亿至80亿个。小儿或幼儿以体重为基准，20至40KG者，可按所述成人给药量的1/2左右、20KG以下者可按1/4左右给药。本发明的医药组合物的所述1日给药量可以1日1次至2次给药。0042本发明的医药组合物可以根据在发明所属技术领域中具有通常知识的人员能够容易地实施的方法，利用药剂学上可接受的载体及/或赋形剂进行制剂，从而制造成单位容量形态，或装入大容量容器内。
31、制造。此时，剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或水性介质中的溶液、悬浊液或乳化液形态的液剂。0043例如，为了制剂成片剂或胶囊剂的形态，有效成分可以与诸如乙醇、甘油、水等的经口、无毒性的药剂学上可接受的非活性载体结合。另外，当需要或必要时，作为混合物，也可以包括适合的结合剂、润滑剂、崩解剂及发色剂。适合的结合剂，虽然并非限定于此，包括诸如淀粉、明胶、葡萄糖或乳糖的天然糖，诸如玉米调味剂、阿拉伯树胶ACACIA、黄芪胶TRAGACANTH或如油酸钠的天然及合成树胶GUM、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂，虽然并非限定于此，包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。00。
32、44在制成液剂的组合物中，就可接受的药剂学的载体而言，作为适合于灭菌及生物体的，可以使用食盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲食盐水、白蛋白ALBUMIN注射溶液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，以及在这些成分中混合一种以上而加以使用，根据需要，可以添加抗氧剂、缓冲液、抑菌剂等其它通常的添加剂。0045进一步而言，作为相应领域的适宜的方法，可以利用雷明顿的医药科学，麦克出版公司，伊斯顿PAREMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCE,MACKPUBLISHINGCOMPANY,EASTONPA公开的方法，根据各疾病或根据成分而优选地进行制剂。0046本发明的医药组合物借助于。
33、经口给药而使血液中的总IGE含量减少。因此，本发明的医药组合物可以用于由IGE介导的过敏性疾病及IGE非介导性过敏性疾病，例如特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、花粉症的治疗及预防。具体实施方式0047并非限定于以下公开的实施例，而是以互不相同的多种形态体现，提供本实施例的目的只是在于使本发明的公开更完整，让本发明所属技术领域中具有通常知识的人员完全地了解发明的范畴，而本发明只由权利要求的范畴所定义。0048在本发明的临床试验中，作为含有经嗜酸乳杆菌LB菌株LACTOBACILLUSACIDOPHILUSLBSTRAIN分段灭菌的死菌的培养液，利用了法国乐托尔公司制造、韩国东华药品正。
34、在销售的乐托尔片。乐托尔片1片1片/G包含嗜酸乳杆菌分段灭菌死菌体25亿个，对腹泻有突出效果，因而对于以急性腹泻及腹泻为主要症状的急性腹泻和肠易激综合征，推荐一天成人4片至8片。0049但是，尚不曾获知乐托尔片对过敏性疾病有效的事实，进而对于使用用量也未曾获知。本发明人确认了对于过敏性疾病的治疗，以用于急性腹泻治疗的用量1/2至1/4左右的低用量，即，成人一天2片，20至40KG小儿1片，20KG以下小儿或幼儿1/4片，是否具有治疗效果。0050对象组以满3岁至70岁的患有过敏性疾病的患者共34名为对象，跟踪期从乐托说明书CN104093412A7/19页9尔服用时间点起平均1至2个月。005。
35、1对特应性皮炎的临床病程及治疗效果的尺度SCALE报告有大量尺度。代表性的已知EASIECZEMAAREAANDSEVERITYINDEX，湿疹面积与严重度指数、SCORADSCORINGATOPICDERMATITIS，特应性皮炎评分标准、POEMPATIENTORIENTEDECZEMAMEASURE，患者湿疹自我评价、TISTHREEITEMSEVERITY，三项严重度等。在本临床试验中，使用了作为预筛选系统或快速系统PRESCREENINGSYSTEMORQUICKSYSTEM而广为所知的TIS尺度。TIS尺度由三种项目即红斑ERYTHEMAREDNESS红斑、浮肿EDEMA及表皮脱落。
36、EXCORIATIONSCRATCHES搔伤构成，尺度为0至3分，0分为无变化NOCHANGE，1分为轻度MILD，2分为中度MEDIUM，3分为重度SEVEREINTENSITY，最高分数为9分。根据TIS尺度确定的特应性皮炎严重度分为，轻微的情形MILDFORM为02POINT分，中等的情形MODERATEFORM为35POINT分，严重的情形SEVEREFORM为69POINT分PRACTICALISSUESONINTERPRETATIONOFSCORINGATOPICDERMATITISTHESCORADINDEX,OBJECTIVESCORAD,ANDTHETHREEITEMSEVE。
37、RITYSCORE综述文章。0052另外，就过敏性鼻炎而言，作为对临床病程及治疗效果的尺度SCALE，已知有多种尺度，在本临床病例中，应用了ALLERGYASTHMAPROC29295303,2008中刊载的USINGTHECONGESTIONQUANTIERSEVENITEMTESTTOASSESSCHANGEINPATIENTSYMPTOMSANDTHEIRIMPACT中应用的多种尺度中的症状尺度SYMPTOMSCALE,SS。SS由9种项目NINEITEM，即包括过敏性鼻炎的4种主症状和伴随过敏性鼻炎的5种症状的9种项目，即由流鼻涕NASALDISCHARGE、鼻壅塞/鼻塞NASALCO。
38、NGESTION/STUFNESS、鼻痒NASALITCHING、打喷嚏SNEEZING构成的鼻炎症状与由眼睛发痒/发热ITCHING/BURNINGEYES、眼睛流泪/水汪汪TEARING/WATERINGEYES、眼睛红肿REDNESSOFEYES眼睛红肿、上颚或耳朵发痒ITCHINGOFEARSORPALATE、咳嗽COUGH构成的鼻炎外症状构成，严重程度SEVERITY分为4阶段，0无NONE，1轻度MILD，2中度MODERATE，3重度SEVERE，总TOTALSS合计9种项目的分数加以表示。0053此外，荨麻疹及面疱、皮肤美白及改善效果通过照片及目视判定。0054下面详细记载了3。
39、4个病例，删除除患者姓氏之外的实名后进行记载，性别男性记载为M，女性记载为F，在性别后记载年龄。0055对于总IGE，在特应性皮炎或过敏性鼻炎的程度严重的患者中，以成人且同意采血的患者为对象实施，在全部34名患者中，在治疗前与后拍摄症状部位照片进行比较，作为证据资料进行保管，其中，只把通过照片容易确认改善程度的1号、9号、18号及25号病例患者的照片以治疗前后对比的形式作为附图添加于说明书中。0056病例1郑00F/260057所述患者因20年以上严重过敏而痛苦不堪，2011年9月6日到本医院就诊。就诊当时，颈部、肘窝ANTECUBITALFOSSA、腘窝POPLITEALFOSSA等可见严重。
40、浮肿EDEMA、红斑ERYTHEMA及表皮脱落EXCORIATION，根据TIS尺度的特应性皮炎尺度相当于9分，就诊当时总TOTALIGE检查为5326IU/ML，判断为非常高。0058医嘱每日服用乐托尔2片，10月5日第2次就诊时再次实施的总TOTALIGE为39067IU/ML，已大为减少，特应性ATOPY病变如在图1的治疗前后腿部照片及图2的治疗前后臂部照片中可确认的的那样，TIS为红斑ERYTHEMA12分POINT、浮肿说明书CN104093412A8/19页10EDEMA12分、表皮脱落EXCORIATION12分，大致为45分，仅一个月显著改善为中度病变。005911月10日第3。
41、次就诊时，各病变只有红斑在腘窝侧与正面颈部稍有残留，整体病变的总TOTALTIS约为12分POINT左右，进一步改善为轻度MILD病变。第3次就诊时，所述病变进一步显著好转，乐托尔服用期间完全未见副作用。0060病例2金00M/490061所述患者10年以上因为特应性皮炎导致的严重的瘙痒症PRURITUS，特别是在两侧小腿部分严重红斑ERYTHEMA和抓痕SCRATCHING、严重发痒ITCHING，而且因为过敏性鼻炎导致的鼻塞NASALSTUFNESS3分POINT、打喷嚏SNEEZING2分、流鼻涕NASALDISCHARGE2分而痛苦不堪，由于体重减少与口渴，2011年8月23日到本医院。
42、就诊并进行检查，因怀疑糖尿HBA1C136和特应性ATOPY而实施的总TOTALIGE检查测量为5446IU/ML，两侧小腿判断为红斑ERYTHEMA3分POINT、浮肿EDEMA1分及表皮脱落EXCORIATION23分，右侧脸判断为红斑ERYTHEMA23分、浮肿EDEMA12分。0062在并行进行糖尿治疗的同时，医嘱每日服用乐托尔2片，9月26日第2次就诊时实施的总TOTALIGE减少为3006IU/ML，特应性皮炎在两侧小腿部分红斑ERYTHEMA、浮肿EDEMA和抓痕SCRATCHING，在总TOTALTIS上分别为01分POINT，判断为轻度严重程度MILDSEVERITY，面部的。
43、红斑ERYTHEMA和浮肿EDEMA大为减少，并变白。自叙全身瘙痒症大为好转，几乎感受不到，乐托尔服用中未见特别的副作用。0063病例3宋00M/520064所述患者因咳嗽而于8月8日到本医院就诊，怀疑哮喘及过敏性鼻炎，实施的TOTAL总IGE检测为9571IU/ML，患者自34年前开始出现严重瘙痒症，作为过敏性鼻炎症状，鼻塞NASALSTUFNESS3分POINT、流鼻涕NASALDISCHARGE2分、打喷嚏SNEEZING2分、鼻痒NASALITCHING3分。另外，鼻炎症状总SS为10分，判断为重度严重程度SEVERESEVERITY。0065处方以乐托尔每日2片，9月30日第2次就诊。
44、时实施的总TOTALIGE减少为5936IU/ML，过敏性鼻炎症状减少为鼻塞NASALSTUFNESS1分POINT、流鼻涕NASALDISCHARGE1分、打喷嚏SNEEZING1分、鼻痒NASALITCHING1分，诊断意见为轻度严重程度MILDSEVERITY，全身瘙痒症大为改善，已感受不到的程度，截至就诊当时，没有因服用乐托尔而导致的不便。0066病例4具00M/360067所述患者约从3年前起，如果出汗，则全身出现荨麻疹URTICARIA，2011年10月13日到本医院就诊。就诊当时实施的总TOTALIGE为916，为稍有增加的状态，在整体上较大的红斑性红肿LARGEERYTHEMA。
45、TOUSREDNESS上分布有23MM的较小风团WHEAL。0068处方每日服用乐托尔2片，在11月9日第2次就诊时，由于第1次时的总TOTALIGE数值较低，因而未再次测量，对胆碱能荨麻疹CHOLINERGICURTICARIAL病变的治疗效果，背、左脸、左肘窝的红斑性红肿与小风团等有明显减少。而且，瘙痒症也大为缓解，就诊当时完全未见副作用。0069病例5刘00F/50说明书CN104093412A109/19页110070所述患者自约12年前开始患过敏性鼻炎与结膜炎，症状始终没有好转，来院前一周，因过敏性结膜炎而在私立眼科接受治疗，在服药期间，于2011年9月19日到本医院就诊。就诊当时，。
46、根据SS标准检测为鼻塞NASALSTUFNESS3分POINT、流鼻涕NASALDISCHARGE2分、鼻痒NASALITCHING3分、眼红EYEREDNESS23分、眼痒EYEITCHING3分、流泪EYETEARING2分，来院当时服用抗组胺剂，总TOTALIGE为4092IU/ML，但是如果未服用，估计会更高。0071医嘱每日服用乐托尔2片，11月8日第2次就诊时，总TOTALIGE减少为3132IU/ML，过敏性鼻炎根据SS标准为，鼻塞NASALSTUFNESS1分POINT、流鼻涕NASALDISCHARGE1分、鼻痒NASALITCHING1分、眼红EYEREDNESS0分、眼痒。
47、EYEITCHING01分、流泪EYETEARING1分，大幅改善为轻度严重程度MILDSEVERITY，眼红EYEREDNESS、左侧颈部和前额部中白色鳞状红斑性红肿等可以看出大幅改善，治疗期间中未见特别的副作用。0072病例6郑00M/100073作为所述患者的儿子，因特应性皮炎而于9月28日到本医院就诊。虽然正在皮肤科等接受着治疗，但就诊当时，在左侧腘窝LTPOPLITEALFOSSA，根据TIS，病变判断为红斑ERYTHEMA2分POINT、浮肿EDEMA2分、表皮脱落EXCORIATION12分。0074因为体重不足40KG，所以处方乐托尔每日1片。11月9日第1次就诊时，检查的TI。
48、S上病变为红斑ERYTHEMA01分POINT、浮肿EDEMA0分、表皮脱落EXCORIATION1分，可见大幅改善，完全未见副作用。0075病例7吴00M/530076所述患者因特应性皮炎和瘙痒症而在皮肤科接受治疗期间，于2011年9月16日到本医院就诊。就诊当时，总TOTALIGE为4719IU/ML，右侧及左侧耳后、下巴周边等，TIS上判断为红斑ERYTHEMA12分POINT、浮肿EDEMA12分、表皮脱落EXCORIATION1分。0077处方乐托尔每日2片，11月4日第2次就诊时实施的总TOTALIGE为4506IU/ML，略有减少，与其他患者相比，减少幅度较小的原因判断为因为其在。
49、初次就诊当时服用了皮肤科处方的药物总TOTALIGE处于已经降低的状态的缘故。第2次就诊时，病变按TIS标准为红斑ERYTHEMA01分POINT、浮肿EDEMA0分、表皮脱落EXCORIATION0分，判断为大幅改善，无特别的副作用。0078病例8金00F/500079所述患者患有特应性皮炎超过10年，2011年8月27日就诊。就诊当时实施的总TOTALIGE为144IU/ML，属正常范围。无法获知这是因在皮肤科持续服用抗组胺剂所致，还是属于内源型特应性INTRINSICATOPY皮炎，病变根据TIS，在背部和肘部、右侧肘窝等判断为红斑ERYTHEMA23分POINT、浮肿EDEMA23分、表皮脱落EXCORIATION23分。0080医嘱服用乐托尔每日2片，11月5日第2次就诊时，病变大幅改善，几乎消失不见的程度，无副作用。0081病例9赵0M/280082所述患者自幼因特应性皮炎而接受许多治疗，但未有较大好转，因而不再治疗，说明书CN104093412A1110/19页12后于2011年8月8日就诊。就诊当时，整体上特应性皮炎处于严重状态，特别是背、颈等处，按TIS基准判断为红斑ERYTHEMA3分POINT、浮肿EDEMA3分、表皮脱落EXCORIATION3分，此外，可见多处脓疱性丘疹PUSTULE。