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1、(10)申请公布号 CN 102702110 A(43)申请公布日 2012.10.03CN102702110A*CN102702110A*(21)申请号 201210162424.9(22)申请日 2012.05.24C07D 239/42(2006.01)(71)申请人盛世泰科生物医药技术（苏州）有限公司地址 215123 江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米园A3-323室(72)发明人张仁延 余强 丁炬平(54) 发明名称一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，是由丙二酸二甲酯经过上氯，与乙酸甲脒关环，羟基转化为。
2、氯，4-位氯经氨化获得目标化合物的方法。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1/1页21.一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，丙二酸二甲酯加入二氯甲烷，室温搅拌下滴加磺酰氯，反应完毕，加入水，用饱和碳酸钠溶液调PH=7-8，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物氯代丙二酸二甲酯，金属钠溶于无水乙醇，冷却，加入乙酸甲脒，升温到室温，加入化合物氯代丙二酸二甲酯，室温搅拌过夜，反应完全，过滤，滤饼用少量水溶解，用盐酸调pH2-3,有固体析出，过滤，烘干得化合物4,6-二羟基-5-氯嘧啶，化合。
3、物4,6-二羟基-5-氯嘧啶加入三氯氧磷,慢慢滴加三乙胺，回流过夜，原料反应完全，蒸去大部分三氯氧磷，柱层析纯化，得化合物4,5,6-三氯嘧啶，高压釜中加入化合物4,5,6-三氯嘧啶、氨水和四氢呋喃, 60oC搅拌2小时，分出THF层，蒸去大部分THF，冷却至室温，过滤得粗品，用石油醚洗两遍，得目标化合物4- 氨基-5,6-二氯嘧啶。2.如权利要求1所述4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：丙二酸二甲酯滴加磺酰氯，所用溶剂包括但不限于苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚和二甲基亚砜；反应温度-1040度；反应时间872小时；所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、。
4、氢氧化钠、和氢氧化钾。3.如权利要求1所述4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：化合物氯代丙二酸二甲酯与乙酸甲脒关环，所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和乙二醇；反应温度-1080度；反应时间524小时；所用酸包括但不限于盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、冰醋酸和草酸。4.如权利要求1所述4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：4,6-二羟基-5-氯嘧啶的羟基转化为氯，所用氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、磺酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷和氯气；所用碱包括但不限于二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶；反应温度20105度,；反应时间624。
5、小时。5.如权利要求1所述4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：高压釜中加入化合物4,5,6-三氯嘧啶氨化，所用溶剂包括但不限于氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水和四氢呋喃混合溶液；反应温度20120度；反应时间216小时。权 利 要 求 书CN 102702110 A1/3页3一种 4- 氨基 -5,6- 二氯嘧啶的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。背景技术0002 4-氨基-5,6-二氯嘧啶是一种灰白色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。0003 。
6、4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备，由丙二酸二甲酯与磺酰氯反应，得到氯代丙二酸二甲酯，与乙酸甲脒关环，羟基转化为氯，4-位氯经过氨化获得目标化合物。发明内容0004 本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 0005 本发明提供式（1）化合物。0006 本发明还提供由式（5）化合物氨化制备式（1）化合物的方法该方法是在高压釜中加入化合物4,5,6-三氯嘧啶氨化，所用溶剂包括但不限于氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水与四氢呋喃混合溶液，优选氨水与四氢呋喃混合溶液；反应温度20120度，优选4060度；反应时间216小时，优选23小时。0。
7、007 本发明提供由式（4）化合物制备式（5）化合物的方法化合物4,6-二羟基-5-氯嘧啶上的两个羟基转化为氯，所用氯化试剂包括但不限于氯化亚砜、磺酰氯、甲磺酰氯、氧氯化磷和氯气，优选氧氯化磷；所用碱包括但不限于二乙胺、说 明 书CN 102702110 A2/3页4三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺；反应温度20105度，优选100105度；反应时间624小时，优选1216小时。0008 本发明提供由式（3）化合物制备式（4）化合物的方法化合物氯代丙二酸二甲酯与乙酸甲脒关环，所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和乙二醇，优选乙醇；反应温度-10。
8、80度，优选2030度；反应时间1012小时；所用酸包括但不限于盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、冰醋酸和草酸，优选盐酸。0009 本发明提供由式（2）化合物制备式（3）化合物的方法该方法由丙二酸二甲酯滴加磺酰氯，所用溶剂包括但不限于苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚和二甲基亚砜，优选二氯甲烷和氯仿；反应温度-1040度，优选2030度；反应时间872小时，优选6072小时；所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、和氢氧化钾，优选碳酸钠和碳酸氢钠。具体实施方式0010 实施例1在2升的三口瓶中投入500克丙二酸二乙酯，2升二氯甲烷，室温搅拌，滴加500毫升磺酰氯，。
9、室温搅拌3天，原料反应完全。在反应液加入少量水，用饱和碳酸钠溶液调PH78，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得450克氯代丙二酸二甲酯。0011 实施例2在3升的三口瓶中加入2升无水乙醇，分批加入120克金属钠，待钠全溶后，冷却到0度，加入196克乙酸甲脒，搅拌0.5小时，升温至室温，加入300克氯代丙二酸二甲酯，.室温搅拌过夜。过滤，滤饼用少量水溶解，用盐酸调pH23, 析出固体，过滤，烘干得130克4,6-二羟基-5-氯嘧啶。0012 实施例3在2升的三口瓶中加入130克4,6-二羟基-5-氯嘧啶，1.2升氧氯化磷，缓慢滴加100毫升三乙胺，回流过夜。蒸去氧氯化磷，通过柱层析纯化，得115克4,5,6-三氯嘧啶。0013 实施例4在5升高压釜中分别加入化合物90克4,5,6-三氯嘧啶、1.5升氨水和1.5升四氢呋喃,滴加热到至60度左右搅拌23小时，取出四氢呋喃层，蒸去大部分THF，冷却至室温，得说 明 书CN 102702110 A3/3页5化合物70克4-氨基-5,6-二氯嘧啶。说 明 书CN 102702110 A。