含有二甲双胍的缓释药物组合物 【技术领域】
本发明涉及一种含有二甲双胍和速率控制聚合物的缓释药物组合物及其制备方法。
【发明背景】
二甲双胍是一种用于治疗非胰岛素依赖糖尿病(2型糖尿病)的口服双胍类抗高血糖制剂。盐酸二甲双胍是一种流动性和压缩性特征差的高水溶性药物，因此，它不能以其纯化形式压制。二甲双胍是一种高剂量药物，所以在片剂生产过程中倾向于被封端。封端可导致生产中产量的损失和质量受损。
美国专利6,117,451描述了采用特定大小和密度范围的特殊赋形剂以改善盐酸二甲双胍的流动性和压缩性。将这些赋形剂与二甲双胍混合，然后直接压制混合物。但采用特定微粒大小和密度范围的赋形剂增加了成本并使制备过程冗长乏味。
美国专利5,955,106描述了制备缓释盐酸二甲双胍片剂的湿制粒方法。该方法包括使粒性二甲双胍和水胶体形成的缓释制剂与水性溶剂形成颗粒产品，干燥该颗粒产品使剩余的水分含量为重量的约0.5％到3％。
WO99/47128描述了双相控释二甲双胍片剂的制备方法。该方法包括以含有二甲双胍和缓释物质的单个颗粒形式，形成内部固体颗粒相，把形成内部固体颗粒相的单个颗粒与含有缓释物质的外部固体连续相混合，内部固体颗粒相的粒子分散和包埋在该外部固体连续相中。将二甲双胍和缓释物质的湿制粒与水性或有机溶剂制成内部颗粒相。随后干燥该内部颗粒相，并与外部连续相混合，压制成片剂。
当用于使粉末混合物成团时，湿制粒方法为控释基质制剂提供了足够的流动特性。但是，大多数亲水聚合物常常会与水系统反应，造成湿制粒的困难。湿制粒方法取决于聚合物水合作用的程度也可能产生不同的释放特性。甚至制粒剂的液体体积和制粒时间也会影响释放特性。采用有机溶剂会产生残留溶剂问题。
因此，需要一种简单的生产方法，该方法不需要采用有机溶剂或水进行湿制粒，和使用特殊而昂贵的可直接压制的赋形剂，但能赋予混合物良好的流动性和压缩性，解决封端问题，并提供所需的缓释性能。
发明概述
上述目标可通过本发明独特的制粒和稠化方法而实现。常规上，干制粒方法是在没有水分的帮助下压制或锤击混合物来进行地。药物的内在水分，或赋形剂，或施加的压力提供了颗粒粒之间的内聚和粘合。在本发明中，令人惊奇地发现增加颗粒的水分含量，不仅可消除封端问题，而且赋予了片剂更好的硬度和形态，并大大减少了脆性。
还发现水分含量为3.2％w/w的颗粒可制成可接受的片剂，但增加水分含量至8％w/w可提供更好的硬度(提高至1.5倍余)，形态改进和减少易碎性达1/4。颗粒的水分含量可以增加至10％；然而增加超过7％并不能进一步改善物理特性。有趣的是，片剂的残余水分含量并不随着混合物水分含量的增加而呈指数级增长。甚至增加10％的水分可生产出最终水分含量为5％的片剂。
颗粒的所需水分含量是通过水分调节来获得的。水分调节的操作如下：
-把有限量的水加入到成分/混合物中：或
-把成分/混合物暴露在较高湿度条件中；或
-选择能向混合物提供最适水分含量的赋形剂。
发明详述
本发明涉及一种含有二甲双胍和速率控制聚合物的缓释药物组合物，其特征在于此药物组合物的水分含量约为3.2-10.0重量％。
本发明还涉及生产缓释二甲双胍药物组合物的方法，该方法包括只对二甲双胍或其与速率控制聚合物和药学上可接受的赋形剂的混合物进行水分调节的步骤，其中此药物组合物的水分含量约为3.2-10.0重量％。
术语水分调节指赋予颗粒最适宜的水分含量。
本发明方法的实施可通过：
(a)诸成分的水分调节，这些成分包括二甲双胍、速率控制聚合物和其他药学上可接受的赋形剂、或两种或两种以上成分的混合物；
(b)压实或重击成块；
(c)将步骤(b)的压实或重击成块物质碾磨或压碎成颗粒；和
(d)把颗粒压制成片剂。
按本发明的方法制造的颗粒容易生产，流动特性良好，即使以工业化规模也易于压制。由于完全避免了封端导致的损失，本发明的方法有很好的产量。
而且，本方法与采用有限量水的湿制粒法不同，本方法消除了亲水聚合物的水合作用和释放特性在程度上的可变性。尽管颗粒精细与粗糙速率的可变性不影响释放特性。本方法与常规的干制粒法不同，能在一个循环中提供所需的颗粒和精细度，从而减少了加工时间。本方法也减少了尘埃的产生，尘埃产生是干制粒法的常见问题。本方法有良好的再加工潜力，因为可将压紧物/成块物/片剂压碎成粉末并重新压紧制成片剂而不改变释放性能。
因此，本发明提供了制造具有更好强度、产量、美观外形和所需释放性能的二甲双胍缓释片剂的方法，。该方法对消除封端问题特别有用。
对于本发明，二甲双胍可以无机或有机酸的酸加盐形式使用。这些酸的例子，但不限于，如盐酸、蚁酸、乙酸、羟基丁二酸、酒石酸或富马酸。优选采用盐酸盐。
速率控制聚合物可以选自能控制活性成分释放速率的药学上可接受的赋形剂。该速率控制聚合物选自纤维素衍生物、淀粉、树脂、藻酸盐、丙烯酸衍生物和碳水化合物聚合物较佳。
纤维素衍生物选自包括不同取代程度和分子量的乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。这些速率控制聚合物可以单独使用或联合使用。与不同程度粘性相对应的不同取代程度和/或不同分子量(的纤维素物质)可以被用作合适的基于纤维素的速率控制聚合物。
取决于所用的聚合物，此速率控制聚合物可在10％到60％的浓度使用。优选采用羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素。这些聚合物膨胀形成的亲水基质系统可控制盐酸二甲双胍的释放。片剂在湿润和亲水聚合物上水合形成凝胶层。由于水分渗透入片剂，凝胶层厚度增加，盐酸二甲双胍缓慢扩散出凝胶层。
发明药学上可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助滑剂、着色剂和调味剂，这些制剂在化学上和物理上应与二甲双胍相容并有助于优化片剂的硬度、脆性和药物溶解。
本发明中的稀释剂可选自任何能赋予该组合物松密度和改善可压缩性的药学比较性实施例2A-2C：用本发明包括水分调节步骤的制粒方法制备的片剂 成分 重量(mg)每片 2A 2B 2C 盐酸二甲双胍 500.00 500.00 500.00 羧甲基纤维素钠 36 36 36 微晶纤维素 60 60 60 羟丙甲基纤维素 365.5 348.0 298.0 硬脂酸镁 6 6 6 水 q.s. q.s. q.s. 总计 1000 1000 1000 颗粒的水含量(％w/w) 3.77 4.71 6.20
过程：
1.称重诸成分和通过40 BSS筛进行筛分。
2.在搅拌机中混合盐酸二甲双胍和微晶纤维素，混合时缓慢加入水。使该混合物通过筛子，并与搅拌机中其他成分混合。随后，将硬脂酸镁(半量)通过60-目筛筛选，加入搅拌机，混合5分钟。
3.用滚筒碾压机压实最终产生的混合物。
4.碾磨压实物和通过60-网眼筛筛选。
5.获得的颗粒用双壳搅拌机加硬脂酸镁(剩下的量)润滑。
6.在16位制片剂机上压制成平均重量为1gm的片剂。
用下列参数评价常规干制粒法技术制备的实施例1组合物的片剂物理特性，和本发明包括水分调节步骤制粒方法制备的实施例2A，2B和2C的片剂物理特性。
(i)平均硬度—用Schleuniger Hardness Tester测量每个片剂的硬度。用6个片剂测量，求出平均值。
(ii)脆性—按照USP-24/NF-19，2000，2148-2149页所述方法进行脆性测定。
(iii)形态—通过对最初的和在40℃/75％RH控制条件下储存于HDPE瓶中30天的片剂的物理外观(光滑和光泽)，对片剂的形态作评价。
此外，在PH6.8磷酸缓冲液/900ml/100rpm/USP 1设备/233nm的条件下，对按照上述实施例/比较例制备的片剂的释放曲线进行了比较。结果总结于表1表2。
表1：用实施例1和比较例2A-2c
组合物制备的盐酸二甲双胍片剂的物理特性 物理特性 实施1 比较例 2a 2B 2C 硬度 16.9 20.85 23.50 23.15 脆性 0.43 0.10 0.099 0.10 形态精致性 + ++ +++ +++ 40℃/75％RH储存30 天后的形态精致性 - + +++ +++
-片剂表面粗糙
+，++，+++代表形态精致程度
表2：在PH6.8磷酸缓冲液/900ml/100rpm/USP1设备/233nm的条件下，用实施
例1和比较例2A-2c组合物制备的盐酸二甲双胍片剂的释放曲线％ 时间(小时) 实施例1 药物释放％ 比较例 2A 2B 2C 1 27.1％ 32.0 32.0 32.4 4 58.7％ 64.0 64.0 66.1 8 84.9％ 91.0 89.0 89.4 12 97.8％ 102.0 102.0 97.0
虽然本发明通过具体实施方案进行了描述时，但可进行某些修改和等同情况是本领域技术人员所知晓的，这些修改和等同情况应当包括在本发明的范围内。