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1、(10)申请公布号 CN 102702214 A(43)申请公布日 2012.10.03CN102702214A*CN102702214A*(21)申请号 201210204094.5(22)申请日 2012.06.19C07D 491/147(2006.01)C07D 491/22(2006.01)(71)申请人中国人民解放军第二军医大学地址 200433 上海市杨浦区翔殷路800号(72)发明人张万年 缪震元 祝令建 盛春泉姚建忠(74)专利代理机构上海德昭知识产权代理有限公司 31204代理人丁振英(54) 发明名称一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法(57) 摘要本发明涉及合成光学纯高喜。
2、树碱的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法。高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体，制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)。本发明提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：其中，R1为氢或含C1-C5的直链烷基，R2和R3为相连的或不相连的含C1-C5的直链或支链烷基。本发明提供了一种分离简便、成本低廉、收率和纯度高的R-CDE环(I)的制备方法。(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 5 页1/2页21.一种。
3、光学纯高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：式中R1为氢或含C1C5的直链烷基，具体步骤为：1)将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化和氮气保护下，与三苯基膦溴代甲烷溶液经Wittg反应生成化合物(IV)：其中，R1为氢或含C1C5的直链烷基，R2和R3为相连的或不相连的含C1C5的直链或支链烷基，所说的强碱选自氨基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-1035，反应时间控制在26小时；2)将化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，采用经典的Sharpless不对称双羟基化方法，在标准计量的AD。
4、-mix-催化下生成R-二醇化合物(V)：所说的溶剂为醇与水的混合物，所说的醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇，醇与水的比例为0.5121，反应温度为-1035，反应时间控制在2472小时；3)将R-二醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在碱催化下通过甲磺酰氯生成甲磺酸酯化合物(VI)：所说的碱选自二乙胺、吡啶、三乙胺、DMAP，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-1035，反应时间控制在0.53小时；4)将甲磺酸酯化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，与氰化物反应生成腈(VII)，使得权 利 要 求 书CN 102702214 A2/2页3伯醇羟基转化为氰基：所。
5、说的氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化钙，所说的溶剂选自DMF、四氢呋喃、DMSO中的一种或几种，反应温度为25100，反应时间控制在412小时；5)将腈(VII)溶解于溶剂配制成溶液，在酸性条件下水解生成酸，同时脱去酮羰基的保护基团，并环合生成R-CDE环(I)：所说的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种或几种，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙醇等有机溶剂中的一种或几种，反应温度为30100，反应时间控制在48小时。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R1为含C1C5的直链烷基，R2和R3为相连的或不相连的含C1C5的直链或支链。
6、烷基；步骤1)中所用碱为六甲基二硅基胺基钾，所用溶剂为四氢呋喃，反应温度为025；步骤2)中所用溶剂为叔丁醇与水的混合物，比例为11，反应温度为025；步骤3)中所用碱为三乙胺，所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为025；步骤4)中所用氰化物为氰化钠，所用溶剂为DMSO，反应温度为3060；步骤5)中所用酸为盐酸或三氟乙酸，所用溶剂为乙醇，反应温度为6080。3.权利要求1或2所述方法制备的化合物R-CDE环(I)。4.权利要求3所述的化合物R-CDE环(I)在制备R-高喜树碱类化合物中的应用。权 利 要 求 书CN 102702214 A1/5页4一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法技术领域0001。
7、 本发明涉及有机化学技术领域，是合成光学纯高喜树碱(即R-高喜树碱)手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法，其为三酮类化合物(R)-5-乙基-5-羟基-4，5，8，9-四氢氧杂卓并3，4-f-中氮茚-3，7，11(1H)。背景技术0002 高喜树碱是近年来发展起来的新一代拓扑异构酶I抑制剂抗肿瘤药物，具有活性高、选择性强和毒性低的特点，先后有两个高喜树碱类衍生物diflomotecan和elomotecan进入临床研究。0003 高喜树碱及其衍生物的全合成主要有两条路线：0004 1、由环AB和环DE经过Mitsunobu反应和分子内的Heck反应缩合而成：0005 0006 2、由环A。
8、和环CDE经过Frilander缩合而成：0007 0008 高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419.)。采用路线1制备光学纯高喜树碱中间体的关键是获得光学纯的中间体R-DE环(II)，R-DE环(II)的制备方法已有报道，例如Lavergne等报道了以奎尼丁为拆分试剂获得光学纯的中间体酸，然后用DCC和TMSI关环获得光学纯DE环的合成方法(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419)。
9、；Curran等通过L-(+)-酒石酸乙酯催化的Sharpless不对称环氧化构建光学纯DE环的合成路线(D.P.Curran，et al.Tetrahedron，2002，58(32)：6329-6341)；Peters等以R-4-苯基噁唑烷酮为手性辅剂，利用不对称aldol缩合反应获得说 明 书CN 102702214 A2/5页5光学纯DE环的方法(R.Peters et al.J Org Chem，2006，71(20)：7583-7595.)。但这些方法存在许多不足之处，如关键步骤上用到有机钯和有机锡等昂贵试剂，AB环构建复杂不利于衍生化，合成收率低等，因此合成路线1难以付诸实施。0。
10、009 采用路线2制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)，R-CDE环(I)的结构如下：0010 0011 其中R1为氢或含C1C5的直链烷基。0012 但至今未见有关制备R-CDE环(I)的相关报道。发明内容0013 本发明的目的是提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：0014 0015 其中，R1为氢或含C1-C5的直链烷基，R2和R3为相连的或不相连的含C1-C5的直链或支链烷基。0016 具体步骤为：0017 1、将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化和氮气保护下，与三苯基膦溴代甲烷溶液经Wittg反应生成化合物(IV)。0018 说 明。
11、 书CN 102702214 A3/5页60019 所说的强碱选自氨基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠等，优选六甲基二硅基胺基钾。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯等有机溶剂中的一种或几种，优选四氢呋喃。反应温度为-1035，优选025。反应时间控制在26小时。0020 2、将化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，采用经典的Sharpless不对称双羟基化方法，在标准计量的AD-mix-催化下生成R-二醇化合物(V)。0021 0022 所说的溶剂为醇与水的混合物，所用醇选自乙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选为叔丁醇，醇与水的比例为0.5121，优选11。反应温度为-1035，优选025。。
12、反应时间控制在2472小时。0023 3、将R-二醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在碱催化下通过甲磺酰氯生成甲磺酸酯化合物(VI)。0024 0025 所说的碱选自二乙胺、吡啶、三乙胺、DMAP等有机碱，优选三乙胺。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯等有机溶剂中的一种或几种，优选二氯甲烷。反应温度为-1035，优选025。反应时间控制在0.53小时。0026 4、将甲磺酸酯化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，与氰化物反应生成腈(VII)，使得伯醇羟基转化为氰基。0027 0028 所说的氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化钙等，优选氰化钠。所说的溶剂选自DMF、四氢呋喃、DMSO等。
13、有机溶剂中的一种或几种，优选DMSO。反应温度为25100，优选3060。反应时间控制在412小时。0029 5、将腈(VII)溶解于溶剂配制成溶液，在酸性条件下水解生成酸，同时脱去酮羰基的保护基团，并环合生成R-CDE环(I)。0030 说 明 书CN 102702214 A4/5页70031 所说的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种或几种，优选盐酸、三氟乙酸。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙醇等有机溶剂中的一种或几种，优选乙醇。反应温度为30100，优选6080。反应时间控制在48小时。0032 本发明所采用的硅醚保护基团。
14、除了叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)外，还适用于三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等保护基团。0033 本发明中间体R-CDE环(I)可用于制备R-高喜树碱类化合物，例如通过Friedlander缩合反应获得光学纯高喜树碱类化合物(X)：0034 0035 其中R1为氢或含C1C5的直链烷基；0036 R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、OR8(R8表示氢或低级烷基)、硝基、氨基，或者R5和R6一起形成3或4元的链，或R6和R7一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH2、O，如亚甲二氧基或亚乙二氧基。0037 本发明的。
15、优点在于：1、提供了一条高收率、高纯度的R-CDE环(I)的制备方法；2、反应所需试剂都是常用试剂，价格便宜；3、分离简单；4、本发明为制备R-高喜树碱类化合物提供了一个关键的中间体。具体实施方式0038 现结合实施例对本发明作详细描述。0039 实施例1、制备化合物IV0040 在250mL的三颈瓶中加入5.44g三苯基膦溴代甲烷和30mLTHF，搅拌溶解，氮气置换，冰水浴冷却至0，加入15.2mL六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，室温反应30mins后，直接注入10mL含有2.00g化合物III的THF溶液，继续反应4h后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，水层用乙酸乙酯(100mL3。
16、)提取，有机相分别用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得1.89克固体化合物IV，收率95。化合物IV的m.p.72-73。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.057(s，6H)，0.85(s，9H)，0.96(t，3H)，2.32-2.36(m，4H)，3.92(t，2H)，4.02-4.15(m，4H)，4.42(s，2H)，5.02(s，1H)，5.18(s，1H)，6.16(s，1H)；MS(ESI)：392(M+H)。说 明 书CN 102702214 A5/5页80041 实施例2、制备R-CDE环(I)0042 1、制备化合物IV0043 方法同实施。
17、例1。0044 2、制备化合物V0045 向100mL三颈瓶中加入10.68g的AD-mix-和76.5mL的叔丁醇-水(11)，冷却至0，直接加入3.00g化合物IV，0下继续反应30h，然后加入8.5g的亚硫酸钠固体，升至室温搅拌30mins后，加入50mL的水，用乙酸乙酯(100mL3)提取，有机相分别用饱和食盐水、水洗剂，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得3.19克固体化合物V(ee99)，收率98。化合物V的D20+53.4(c 0.15，CH2Cl2)，m.p.110-111。1H-NMR(500-MHz，DMSO-d6)：0.071(s，3H)，0.086(s，3H)，0.71(t。
18、，3H)，0.86(s，9H)，1.70-1.92(d m，2H)，2.33(t，2H)，3.52-3.63(dm，2H)，3.90(t，2H)，4.05-4.14(m，4H，)，4.73-4.76(m，1H)，4.76-4.87(d d，2H)，4.98(s，1H)，6.48(s，1H)；MS(ESI)：426(M+H)。0046 3、制备化合物VII0047 向100mL茄型瓶中加入1.40g化合物V、0.93mL三乙胺和15mL二氯甲烷，室温下滴入0.5mL甲磺酰氯(MsCl)，继续反应30mins后，加入30mL水，用二氯甲烷提取，蒸去溶剂得甲磺酸酯中间体VI，直接用于下步反应。004。
19、8 将甲磺酸酯中间体VI溶解在15mL DMSO中，加入0.19g氰化钠固体，加热至50反应8h后，冷却至室温，加入20mL水，用二氯甲烷(50mL3)提取，有机相分别用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得1.43克固体化合物VII，(ee99)，收率98。化合物VII的D20+64.8(c 0.15，CH2Cl2)，m.p.97-99。1H-NMR(500-MHz，DMSO-d6)：0.089(s，3H)，0.090(s，3H)，0.75(t，3H)，0.96(s，9H)，1.70-1.92(d m，2H)，2.32(t，2H)，2.51-2.69(d d，2H)，3.91(。
20、t，2H)，4.05-4.14(m，4H)，4.78-4.89(d d，2H)，5.14(s，1H)，6.49(s，1H)；MS(ESI)：435(M+H)。0049 4、制备R-CDE环(I)0050 将0.50g化合物VII溶解在10mL的乙醇中，加入20mL的浓盐酸，加热至80反应5h，冷却，蒸去溶剂，残余物用色谱柱柱层析纯化(CH2Cl2CH3OH1002)，得0.24克类白色固体R-CDE环(I)，(ee99)，收率75。R-CDE环(I)的D20+65.4(c 0.6，CH2Cl2)，m.p.145-147。1H-NMR(DMSO，300MHz)：0.79(t，3H)，1.73(q。
21、，2H)，2.85(t，2H)，2.98-3.42(dd，2H)，4.09(t，2H)，5.30-5.48(dd，2H)，5.93(s，1H)，6.93(s，1H)；MS(ESI)：278(M+1)。0051 实施例3用R-CDE环(I)制备R-高喜树碱类化合物X0052 将0.10g邻氨基苯甲醛和0.10g光学纯R-CDE环(I)悬浮于100mL甲苯中，加热至100反应15mins后，加入0.1g对甲苯磺酸，继续反应1h，冷却过滤，以甲醇和丙酮洗涤得0.07克淡黄色固体化合物X，收率50。化合物X的D20+55(c 0.1，CHCl3/MeOH 41)，m.p.300。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.05-3.49(d d，2H)，5.26(s，2H)，5.38-5.54(d d，2H)，6.04(s，1H)，7.42(s，1H)，7.72(t，1H)，7.87(t，1H)，8.11-8.15(m，2H)，8.67(s，1H)；MS(ESI)：363(M+1)。说 明 书CN 102702214 A。