代谢型谷氨酸盐受体5调节剂Ⅱ.pdf

本发明涉及新的式(I)化合物、它们的制备方法、它们在治疗中的用途和包含新的式(I)化合物的药物组合物。

1.  式(I)的化合物

其中
R¹是甲基、卤素或氰基；
R²是氢或氟；
R³是氢、氟或C₁-C₃烷基；
R⁴是C₁-C₃烷基或环丙基；
X是
或
和Z是
或
其中
R⁵是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁶是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁷是C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁸是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁹是氢、氟或C₁-C₃烷基；
以及其可药用盐、水合物、异构型、互变异构体和/或对映体。

2.  按照权利要求1的化合物，其中R¹是卤素或氰基。

3.  按照权利要求2的化合物，其中R¹是氯。

4.  按照权利要求2的化合物，其中R¹是氰基。

5.  按照权利要求1-4的任一项的化合物，其中：R²是氢。

6.  按照权利要求1-5的任一项的化合物，其中：R³是氢或氟。

7.  按照权利要求1-6的任一项的化合物，其中：R⁴是C₁-C₂烷基。

8.  按照权利要求7的化合物，其中R⁴是甲基。

9.  按照权利要求1-8的任一项的化合物，其中：R⁵是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。

10.  按照权利要求1-9的任一项的化合物，其中：R⁶是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。

11.  按照权利要求1-10的任一项的化合物，其中：R⁷是C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。

12.  按照权利要求1-11的任一项的化合物，其中：R8是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。

13.  按照权利要求1-12的任一项的化合物，其中：R⁹是氢或氟。

14.  选自下列的化合物：
3-(5-{(R)-1-[5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-2-基}-四唑-2-基)-苄腈；
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-吡啶；
3-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-吡啶；
3-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶；
4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-吡啶；
3-(5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
3-{5-[1-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-2-基]-四唑-2-基}-苄腈；
3-(5-{(R)-1-[4-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-2-基}-四唑-2-基)-苄腈；
3-(5-{1-[5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-2-基}-四唑-2-基)-苄腈；
3-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；和
3-(5-{(S)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
以及其可药用盐、水合物、异构型、互变异构体和/或对映体。

15.  按照权利要求1-14的任一项的化合物，用于治疗。

16.  一种药物组合物，包含按照权利要求1-14的任一项的化合物作为活性组分以及药理学和药学可接受的载体。

17.  按照权利要求1-14的任一项的化合物或其药学可接受的盐或旋光异构体用于制备药物的用途，该药物用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛。

18.  按照权利要求1-14的任一项的化合物或其药学可接受的盐或旋光异构体用于制备治疗或预防胃食管的回流疾病的药物的用途。

19.  按照权利要求1-14的任一项的化合物或其药学可接受的盐或旋光异构体用于制备治疗或预防疼痛的药物的用途。

20.  按照权利要求1-14的任一项的化合物或其药学可接受的盐或旋光异构体用于制备治疗或预防焦虑的药物的用途。

21.  按照权利要求1-14的任一项的化合物或其药学可接受的盐或旋光异构体用于制备治疗或预防过敏性肠综合症(IBS)的药物的用途。

22.  抑制暂时性食管下端括约肌松弛的方法，其中给予需要这种抑制的患者有效量的按照权利要求1-14的任一项的化合物。

23.  治疗或预防胃食管回流疾病的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者有效量的按照权利要求1-14的任一项的化合物。

24.  治疗或预防疼痛的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者有效量的按照权利要求1-14的任一项的化合物。

25.  治疗或预防焦虑的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者有效量的按照权利要求1-14的任一项的化合物。

26.  治疗或预防过敏性肠综合症(IBS)的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者有效量的按照权利要求1-14的任一项的化合物。

27.  一种组合物，包含：(i)至少一种按照权利要求1-14的任一项的化合物，和(ii)至少一种酸分泌抑制剂。

28.  按照权利要求27的组合物，其中酸分泌抑制剂选自西眯替丁，雷尼替丁，奥美拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑，潘多拉唑钠，雷贝拉唑(rabeprazole)或莱米诺拉唑(Leminoprazole)。

29.  选自下列的化合物：
(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
3-((R)-3-哌啶-2-基-异噁唑-5-基)-苄腈；
(R)-2-[2-(3-溴-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[2-(3-溴-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
3-(3-哌啶-2-基-异噁唑-5-基)-苄腈；
3-((R)-3-哌啶-2-基-异噁唑-5-基)-苄腈；
3-((R)-5-哌啶-2-基-四唑-2-基)-苄腈；
3-(5-哌啶-2-基-2H-四唑-2-基)苄腈；
(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺；
2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺；
(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺；
2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺；
(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代亚胺酸(carboximidothioic acid)甲酯；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代亚胺酸(carboximidothioic acid)甲酯；
2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代亚胺酸(carboximidothioic acid)甲酯；
(R)-2-(肟基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
(2R)-2-[氯(肟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[氯(肟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶；
2-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-硫代甲酰胺；
2-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-硫代亚胺酸(carbimidothioate)甲酯；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；和
(R)-2-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。

代谢型谷氨酸盐受体5调节剂Ⅱ
发明领域
本发明涉及新的化合物、它们的治疗用途和包含所述新化合物的药物组合物。
发明背景
谷氨酸盐是温血动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经传递介质。通过与细胞表面受体结合并由此将其活化，谷氨酸盐对中心神经元产生影响。基于受体蛋白质的结构特点、受体将信号传感到细胞中的方法和药理学特性，这些受体分为两个主要类别：离子移变和代谢型谷氨酸盐受体。
代谢型谷氨酸盐受体(mGluRs)是G蛋白偶合的受体，其可以在与谷氨酸盐结合后使各种胞内第二信使系统活化。在完好的温血动物神经元中，mGluRs的活化可以引起一或多种下列反应：磷脂酶C的活化；提高磷酸肌醇(PI)水解；胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；提高或降低环腺苷酸单磷酸(cAMP)的形成；鸟苷酸环化酶的活化；提高环鸟苷酸单磷酸(cGMP)的形成；磷脂酶A2的活化；提高花生四烯酸释放；和提高或降低电压和配体门控离子通道的活性。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi andUgolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。
分子克隆已经鉴别了八个不同的mGluR亚型，称为mGluR1至mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR亚型的交替接合形式表达，出现进一步的受体差异性。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等人，BBRC199：1136(1994)，Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。
基于氨基酸序列同源性、受体所使用的第二信使系统和它们的药理学特征，代谢型谷氨酸盐受体亚型可以再分成三组：I组、II组和III组mGluRs。I组mGluR包括mGluR1、mGluR5和它们替代的接合变体。激动剂与这些受体的结合，导致磷脂酶C的活化和胞内钙的后续活动性。
神经病学、精神病学和疼痛病症
为了试图说明I组mGluRs的生理学作用，提出这些受体的活化可以引起神经元的激发。各种研究已经证明，当施加于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时，I组mGluR激动剂可以产生后突触的激发。有证据表明，这种激发是由于后突触mGluRs的直接活化，但还提出，出现突触前mGluRs的活化，可以增加神经传递介质释放。Baskys，TrendsPharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。
代谢型谷氨酸盐受体牵涉温血动物CNS中的许多正常过程。已经证明，为了诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制，需要mGluRs的活化。Bashir等人，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368：740(1994)，Aiba等人，Cell 79：365(1994)，Aiba等人，Cell 79：377(1994)。还证明了mGluR活化在伤害感受和镇痛中的作用，Meller等人，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi and Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。此外，已经提出，mGluR活化在各种其它正常过程中起到调节作用，包括突触传递、神经元的形成、凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅神经记忆、心搏动的中心控制、苏醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
进一步的，I组代谢型谷氨酸盐受体且特别是mGluR5在各种疾病生理过程和影响CNS病症中起到作用。这些包括中风、脑外伤、缺氧性和缺血性损伤、血糖过低症、癫痫、神经变性病症例如阿尔茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Cunningham等人，LifeSci.54：135(1994)，Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)，Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22：331(2001)，Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer Pain 98：1(2002)。在这些病症中，认为大部分病变归因于过量谷氨酸盐引起的CNS神经元的激发。因为，I组mGluRs通过后突触机理和提高突触前的谷氨酸盐释放，似乎可以增加谷氨酸盐介导的神经元的激发，它们的活化可能有助于该病变。相应地，I组mGluR受体的选择性拮抗剂可以有利于治疗，特别作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥剂。
在代谢型谷氨酸盐受体的神经生理学作用的说明中，最新进展通常并且尤其是I组已经确定这些受体在治疗急性和慢性神经学和精神病学的病症和慢性和急性疼痛病症的治疗中作为有希望的药物目标。
胃肠机能紊乱
食管下端括约肌(LES)有间歇性松驰的倾向。因此，源于胃的流体可以进入食道，这是由于此时暂时失去了机械性屏障，以下简称“回流”现象。
胃-食管回流疾病(GERD)是最普通的上胃肠道疾病。现行药物治疗目标在于降低胃酸分泌，或中和食道中的酸。已经认为，后回流的主要机理在于张力减退的食管下端括约肌。然而，例如，Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535，已经表明，大部分的回流急性发作在暂时的食管下端括约肌松弛(TLESRs)(即不是由吞服引起的松弛)期间出现。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。
人们认为，按照本发明的新化合物可有效用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)，并因此可以治疗胃-食管回流病症(GERD)。
众所周知，某些化合物可以对人心脏再极化产生不合需要的影响，这可以在心电图(ECG)上以QT间隔延长的形式观察到。在极端情况中，这种药物引起的QT间隔延长可以导致一种类型的心脏心律失常(称为Torsades de Pointes)(TdP；Vandenberg等人hERG K+ channels：friendand foe。Trends Pharmacol Sci 2001；22：240-246)，最终引起心室纤维性颤动和猝死。在这种综合症中，原始活动是利用这些化合物来抑制被延迟的整流性钾电流(IKr)的快速成分。化合物与通道蛋白质的形成孔的α亚单元结合，通道蛋白质携带这种由人类ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的电流亚单位。由于IKr在心脏活动电位的再极化过程中起关键作用，它的抑制可以减缓再极化，并且显示为QT间隔的延长。虽然QT间隔延长本身不涉及安全，但其具有心血管不利影响的危险，并且在少数人中，它可以导致TdP并恶化为心室纤维性颤动。
通常，本发明的化合物针对hERG编码的钾通道具有低活性。在这方面，针对hERG的体外低活性表现出体内低活性。
合乎需要的是，药物具有良好的代谢稳定性，以便提高药物效果。针对人类微粒体体外代谢的稳定性表现出针对体内代谢的稳定性。
因为生理学和疾病生理的有效性，还需要新的有效的mGluR激动剂和拮抗剂，其应该对于mGluR亚型显示出高选择性，尤其是I组受体亚型，最尤其是mGluR5。
本发明的目的是提供化合物，其对于代谢型谷氨酸盐受体(mGluRs)显示出活性，尤其是mGluR5受体。尤其是，按照本发明的化合物主要通过外围起作用，即具有通过血脑屏障的有限能力。
本发明的说明
本发明涉及式I的化合物：

其中
R¹是甲基、卤素或氰基；
R²是氢或氟；
R³是氢、氟或C₁-C₃烷基；
R⁴是C₁-C₃烷基或环丙基；
X是
或
和Z是
或
其中
R⁵是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁶是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁷是C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁸是氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基或卤素；
R⁹是氢、氟或C₁-C₃烷基；
以及其可药用盐、水合物、异构型、互变异构体和/或对映体。
在一个实施方案中，R¹是卤素或氰基。
在进一步的实施方案中，R¹是氯。在进一步的实施方案中，R¹是氰基。
在进一步的实施方案中，R²是氢。
在进一步的实施方案中，R³是氢或氟。
在进一步的实施方案中，R⁴是C₁-C₂烷基。
在进一步的实施方案中，R⁴是甲基。
在进一步的实施方案中，R⁵是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。
在进一步的实施方案中，R⁶是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。
在进一步的实施方案中，R⁷是C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。
在进一步的实施方案中，R⁸是氢、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基。
在进一步的实施方案中，R⁹是氢或氟。
另一个实施方案是药物组合物，其包含作为活性组分的治疗有效量的按照式I的化合物，与一或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体相组合。
其它实施方案，如下面所详述，涉及按照式I的化合物在治疗学、治疗mGluR5所介导病症、在制备用于治疗mGluR5所介导病症的药物中的用途。
还有其它实施方案涉及mGluR5所介导病症的治疗方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的按照式I的化合物。
在另一个实施方案中，提供了抑制mGluR5受体活化的方法，包括用有效量的按照式I的化合物来治疗含有所述受体的细胞。
本发明的化合物可有效用于治疗，尤其用于治疗神经学、精神病学、疼痛和胃肠病症。
本领域技术人员可以理解，本发明的某些化合物可以存在以溶剂化物例如水合物以及未溶剂化的形式。还应当进一步理解，本发明包括式I化合物的所有这种溶剂化物形式。
在本发明范围内还有式I化合物的盐。通常，本发明化合物的可药用盐是使用本领域熟知的标准方法获得的，例如，足够碱性的化合物例如烷基胺与合适酸例如HCl、乙酸或甲磺酸进行反应，得到具有生理学可接受的阴离子的盐。还可以如下制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐：在水介质中，用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇化物(例如乙醇盐或甲醇盐)，或合适碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)，处理具有合适酸性质子例如羧酸或酚的本发明化合物，而后利用常规纯化技术。另外，通过向例如中性胺中加入烷基化剂，可以制备季铵盐。
在本发明的一个实施方案中，可以将式I的化合物转变为其可药用盐或溶剂化物，尤其是，酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在式I的定义中使用的普通术语具有下列含义：
本文使用的卤素选自氯、氟、溴或碘。
C₁-C₃烷基是直链或支链烷基，具有1至3个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
C₁-C₃烷氧基是具有1至3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基。
C₁-C₃卤代烷氧基是具有1至3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基，其中至少一个碳原子被卤素原子取代。
所有的化学名称是使用被称为AutoNom accessed through ISIS draw的软件产生的。
在上面式I中，X可以以任何两种可能的方向存在。
药物组合物
可以将本发明化合物配制为常规药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用载体或赋形剂的组合。可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括但不局限于粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一或多种物质，其还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂或片剂崩解剂。固体载体还可以是密封物质。
在粉末中，载体是细分散的固体，其是与细分散的本发明化合物或活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要结合特性的载体以合适比例进行混合、并压缩为所需要的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点的石蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，并通过例如搅拌将活性组分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模型中，使其冷却和凝固。
合适载体包括但不局限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，乳糖，糖，果胶，糊精，淀粉，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，低熔点的石蜡，可可脂，等等。
术语组合物还包括活性组分与密封物质(作为提供胶囊的载体)的制剂，其中活性组分(用或不用其它载体)被载体包围，由此载体与其结合。类似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以用作适合口服的固体剂型。
液态组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，无菌水或活性化合物的水丙二醇溶液可以是适合肠胃外给药的液体药剂。液体组合物还可以在含水聚乙二醇溶液中配制。
口服水溶液可以如下制备：将活性组分溶解在水中，依照要求加入合适的色素、调味剂、稳定剂和增稠剂。口服的水悬浮液可以如下制备：将细分散的活性组分与粘稠物质例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐及药物制剂领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中。示范性的口服使用的组合物可以含有一或多种染料、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
根据给药模式，药物组合物包含大约0.05％w(重量百分比)至大约99％w或大约0.10％w至50％w的本发明化合物，所有的重量百分数基于组合物的总重量。
使用已知的准则，包括个体患者的年龄、重量和响应、和所治疗或所预防疾病范围内的解释，本领域普通技术人员可以确定本发明实践的治疗有效量。
医学用途
按照本发明化合物可有效用于治疗与mGluR5的激发活化有关的病症，并且用于抑制由mGluR5的激发活化所引起的神经元损伤。该化合物可以在哺乳动物(包括人)中用于产生mGluR5的抑制效果。
I组mGluR受体(包括mGluR5)可以在中枢和周围神经系统和在其它组织中高度表达。由此，人们期望，本发明的化合物适合用于治疗mGluR5介导的病症，例如急性和慢性神经学和精神病学的病症、胃肠机能紊乱和慢性和急性疼痛病症。
本发明涉及上文所定义的式I的化合物在治疗中的用途。
本发明涉及上文所定义的式I的化合物在治疗mGluR5所介导病症中的用途。
本发明涉及上文所定义的式I化合物在治疗下列疾病中的用途：阿尔海默氏疾病老年痴呆，AIDS引起的痴呆，帕金森疾病，肌萎缩侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，偏头痛，癫痫，精神分裂症，抑郁症，焦虑症，急性焦虑症，眼科病症例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼，耳神经性病症例如耳鸣，化疗引起的神经病，疱疹后神经痛和三叉神经痛，耐受、依赖、脆性X、孤独、智力迟钝、精神分裂和唐氏综合症。
本发明涉及上述式I的化合物在治疗与下列相关的疼痛中的用途：偏头痛，炎症性疼痛，神经性疼痛病症例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病，下腰痛，手术后疼痛和与各种病症有关的疼痛，病症包括癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛和痛风。
本发明涉及上文所定义的式I化合物在治疗中风、头外伤、缺氧性和缺血性损伤、血糖过低症、心血管疾病和癫痫中的用途。
本发明还涉及上文所定义的式I化合物在制备用于治疗mGluR I组受体所介导病症和上列任何病症的药物中的用途。
本发明的一个实施方案涉及按照式I化合物在治疗胃肠机能紊乱中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物用于制备药物的用途，该药物用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛，治疗GERD，预防胃食管回流，治疗反流，治疗哮喘，治疗喉炎，治疗肺疾病，处理发育停滞，治疗过敏性的肠疾病(IBS)和治疗机能性消化不良(FD)。
本发明的另一个实施方案涉及按照式I化合物在治疗膀胱活动过度或尿失禁中的用途。
措词“TLESR”(暂时性食管下端括约肌松弛)在本文中是按照下列定义的：Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610。
本文将措词“回流”定义为：流体能够从胃进入食道，这是由于此时暂时失去了机械性屏障。
措词“GERD”胃-食管回流疾病在本文中是按照下列定义的：vanHeerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Bailli ère’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774。
上面式I化合物可有效用于治疗或预防肥胖症或超重(例如促进失重和保持失重)，预防或逆转增重(例如药物引起的或中止吸烟之后的反弹)，调节食欲和/或饱胀感，进食障碍(例如暴饮暴食，厌食，贪食和强迫性进食)和(对于药物、烟草、醇、任何促进食欲的大量营养素或非必要的食品的)渴求。
本发明还提供了治疗患者mGluR5所介导病症和任何上列病症的方法，其中患者患有所述病症或处于所述病症的危险之中，该方法包括给予患者有效量的上文所定义的式I化合物。
治疗或预防具体病症所需要的剂量，有必要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度来变化。
在本说明书的上下文中，术语“治疗(therapy)”和“治疗(treatment)”包括防止或预防，除非有与此相反的具体指示。应该相应地解释术语“治疗的”和“治疗地”。
在该说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指一种化合物，其可以通过任何方法、部分或完全地阻断导致配体产生响应的转导途径。
除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸盐受体活性有关的任何病症和疾病。
本发明的一个实施方案是式I化合物与酸分泌抑制剂的混合物。按照本发明的“组合物”可以以“固定组合物”或“试剂盒组件组合物”的形式存在。“固定组合物”的定义是：在一个单元中存在(i)至少一种酸分泌抑制剂和(ii)至少一种式I化合物的组合物。“试剂盒组件组合物”的定义是：在一个以上单元中存在(i)至少一种酸分泌抑制剂和(ii)至少一种式I化合物的组合物。“试剂盒组件组合物”的组分可以同时、顺序或独立给药。酸分泌抑制剂与按照本发明所使用的式I化合物的摩尔比在1:100至100:1的范围内，例如1:50至50:1，或1:20至20:1，或1:10至10:1。两个药物可以以相同比例独立给药。酸分泌抑制剂的例子是H2阻断剂，例如西眯替丁、雷尼替丁；以及质子泵抑制剂，例如吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑，例如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、潘多拉唑钠、雷贝拉唑(rabeprazole)，或相关物质，例如莱米诺拉唑(Leminoprazole)。
非医学用途
除了它们在治疗药物中的用途之外，式I化合物以及这种化合物的盐和水合物，在体外和体内试验系统的开发和标准化中作为寻找新治疗剂部分而用作药理学工具，该系统在实验动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中用于评价mGluR相关活性的抑制剂的效果。
制备方法
本发明的另一个方面提供了制备式I化合物或其盐或水合物的方法。本文描述了制备本发明化合物的方法
贯穿这种方法的下列说明，应该理解，如果合适的话，可以以有机合成领域技术人员容易理解的方式，将合适的保护基加到各种反应物和中间体上，随后从其上除去。使用这种保护基的常规方法以及合适保护基的例子描述在例如下列中：“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)。还应该理解，一个基团或取代基通过化学手法转变为另一个基团或取代基，可以在合成最终产品的路径中、在任何中间体或最终产品上进行，其中转变的可能类型仅仅在转变过程中所使用条件或试剂的阶段，受分子所携带其它官能团的固有不相容性所限制。这种固有不相容性、和以合适顺序进行合适转型与合成步骤来规避它们的方法，有机合成领域的技术人员很容易理解。下面给出了转型的例子，并且应该理解，所描述的转型不仅仅限制于为了举例说明转型所使用的普通基团或取代基。在下列中给出了其它合适转型的参考和说明：“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合适反应的参考文献和说明描述在有机化学教科书中，例如，“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。纯化中间体和最终产品的技术包括例如正和反相柱或转板色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这对于本领域技术人员来说是很容易理解的。取代基和基团的定义如式I所定义，除非在定义不同的情况下。除非另作说明，术语“室温”和“环境温度”是指16和25℃之间的温度。
除非另有说明，术语“回流”是指相对于所使用的溶剂，温度为所指定溶剂的沸点或沸点以上的温度。
缩写
atm                   大气压
aq.                   含水
BINAP                 2，2＇-二(二苯基膦基)-1，1＇-联萘
Boc                   叔丁氧羰基
CDI                   N，N’-羰二咪唑
DCC                   N，N-二环己基碳二亚胺
DCM                   二氯甲烷
DBU                   二氮杂(1，3)二环[5.4.0]十一烷
DEA                   N，N-二异丙基乙胺
DIBAL-H               二异丁基氢化铝
DIC               N，N’-二异丙基碳酰二亚胺
DMAP              N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲亚砜
DPPF              二苯基膦基二茂铁
EA                乙酸乙酯
EDCI              N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N＇-乙基碳酰二亚胺盐
                  酸盐
EDC               1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
Et₂O              二乙醚
EtOAc             乙酸乙酯
EtOH              乙醇
EtI               碘乙烷
Et                乙基
Fmoc              9-芴甲氧羰基
h                 小时
HetAr             杂芳基
HOBt              N-羟基苯并三唑
HBTU              O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷
                  酸盐
HPLC              高效液相色谱
LAH               氢化铝锂
LCMS              HPLC质谱
MCPBA             间氯苯甲酸
MeCN              乙腈
MeOH              甲醇
min               分钟
MeI               碘甲烷
MeMgCl            氯化甲基镁
Me                甲基
n-BuLi            1-丁基锂
NaOAc             乙酸钠
NMR            核磁共振
NMP            N-甲基吡咯烷酮
nBuLi          1-丁基锂
o.n.           过夜
RT，rt，r.t.   室温
TEA            三乙胺
THF            四氢呋喃
nBu            正丁基
OMs            甲磺酸酯(Mesylate)或甲磺酸酯(methane
               sulfonate ester)
OTs            甲苯磺酸酯(Tosylate)、甲苯磺酸酯(toluene
               sulfonate)或4-甲苯磺酸酯
PCC            氯铬酸吡啶
PPTS           对甲苯磺酸吡啶
TBAF           四丁基氟化铵
pTsOH          对甲苯磺酸
SPE            固相提取(通常含有用于微色谱的硅胶)
sat.           饱和的
中间体的制备
提供于如下合成路径中的中间体，可有效用于式I化合物的进一步制备。其它起始原料是可商业购买的或可以通过文献描述的方法制备。如下所述的合成途径是可以使用的制备的非限制性例子。本领域技术人员能够理解，可以使用其它途径。
异噁唑的合成

反应路线1
式VI的醛可以用于制备异噁唑。可以使用本领域熟知的方法，将可商业购买的式II的酸衍生物(其中N-G¹中的G¹是保护基)进行N-保护，获得式III的化合物，其中G¹是保护基例如Boc或Fmoc。式III化合物中的酸部分可以转变成式IV的烷基酯，例如甲基或乙基酯，在溶剂例如甲苯中，在低温例如-78℃，使用弱还原剂例如DIBAL-H，烷基酯可以转化为式VI的醛。高温或更强的还原剂可以形成式V的伯醇，单独或与式VI的醛的混合物。使用本领域建立的方法，其它官能团例如式V化合物中的伯醇、式VII化合物中的腈和式VIII化合物中的Weinreb酰胺部分，可以转变成式VI的醛。另外，利用本领域已知的方法，式II的酸可以转变为式VII的腈，例如将酸转化为伯酰胺、而后脱水，得到腈。
在溶剂例如吡啶中，在0℃至室温之间的温度下，通过用羟胺处理，式VI的醛可以转变为式IX的肟。式X的异噁唑可以如下制备：使用试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)将式IX的肟氯化，而后用适当的R-取代的乙炔进行1，3-两端环加成，其中R可以是芳基、取代的芳基或屏蔽基团(例如烷基锡烷)(Steven，R.V.等人，J.Am.Chem.Soc.1986，108，1039)。随后，利用标准方法将异噁唑中间体X去保护，得到XI。

反应路线2
可以用这样的方式制备式X的异噁唑(其中R是屏蔽基团)，通过交叉耦合反应，屏蔽基团转变成所需要的R基团。例如，使用三烷基甲锡烷基乙炔可以产生三烷基甲锡烷基异噁唑，其可以进行例如Stille类型的交叉偶合反应，通过与合适的芳基卤进行偶合，引入芳基取代基。
[1，2，4]-噁二唑的合成

反应路线3
式III的羧酸可以用于制备相应的式XII的3-R取代的[1，2，4]噁二唑，通过酸部分的活化，合适R-取代的羟基脒的加成，形成酯，而后环化，得到噁二唑XIII。[参见Tetrahedron Lett.，2001，42，1495-98，TetrahedronLett.，2001，42，1441-43，和Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1869-74]。在碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如THF中，使用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯，可以将酸活化为混合酸酐。或者，可以使用活化酸的其它熟知方法，包括使用试剂例如EDCI、DCC、DIC或HBTU来原位活化酸(用或不用辅助试剂例如HOBt或DMAP)，在合适溶剂例如DMF、DCM、THF或MeCN中，在-20至100℃的温度下。通过在溶剂例如吡啶或DMF中加热，在微波照射下或使用催化剂例如TBAF，可以实现环化。R-取代的羟基脒可由腈，通过盐酸羟胺的加成(在碱例如NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的存在下产生游离羟胺)，在溶剂例如乙醇或甲醇等等中，在室温和100℃之间的温度下提供。

反应路线4
式XIIb的5-R取代的[1，2，4]噁二唑可以由式VII的腈、通过与[1，2，4]噁二唑连接的取代基的有效反转来制备。式VII的腈与上述羟胺反应，提供中间体羟基脒，并且使用上述式III化合物转化为式XII化合物的方法，使用含有R基团的酰化剂，可以转变为式XIIb的[1，2，4]噁二唑。
四唑的合成

反应路线5
式VII的腈可以用于制备相应的式XVIII的四唑，通过用叠氮化物例如NaN₃、LiN₃、三烷基叠氮化锡或三甲硅烷基叠氮化物处理，优选用催化剂例如二丁氧化锡或ZnBr₂，在溶剂例如DMF、水或甲苯中，在50至200℃温度下，通过常规加热或微波照射[参见J.Org.Chem.2001，7945-7950；J.Org.Chem.2000，7984-7989或J.Org.Chem.1993，4139-4141]。
在文献中已经报道了使用各种偶合参与者的5-取代的四唑的N2-芳基化。可以如下制备式XVIII的化合物(其中R是芳基)：使用例如式XV的硼酸[带有B(OH)₂部分]，或相应的式XVII的碘盐[带有I⁺-Ar部分]，或相应的三芳基双乙酸铋[带有Bi(OAc)₂Ar₂部分]，作为过渡金属介导的芳基化剂[参见Tetrahedron Lett.2002，6221-6223；TetrahedronLett.1998，2941-2944；Tetrahedron Lett.1999，2747-2748]。对于硼酸，在室温至100℃的温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF、二噁烷或THF中，使用化学当量数量的乙酸铜(II)和吡啶。对于碘盐，在50至100℃温度下，在溶剂例如t-BuOH中使用催化数量的Pd(II)化合物例如Pd(OAc)₂或Pd(0)配合物例如Pd(dba)₂或与催化数量的Cu(II)-羧化物例如苯基环丙基羧化铜(II)和二齿配位体例如BINAP或DPPF一起使用。对于三芳基双乙酸铋，在N，N，N＇，N＇-四甲基胍的存在下，在合适溶剂例如THF中，在40-60℃温度下加热，可以使用催化数量的乙酸铜。式XVI的碘盐可以例如如下获得：在二氯甲烷等等中，用高价碘取代的芳烃例如羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯或PhI(OAc)₂x2TfOH处理相应的硼酸[参见Tetrahedron Lett.2000，5393-5396]。三芳基双乙酸铋可以如下制备：在合适溶剂例如回流的THF中，用芳基溴化镁与三氯化铋，得到三芳基铋，然后使用氧化剂例如高硼酸钠(在乙酸中)将其氧化为双乙酸盐[Synth.Commun.1996，4569-75]。
氨基-三唑的合成

式I
反应路线6
可以对式XI、XIII、XVIII和XIX的去保护的胺进行硫脲形成、甲基化、三唑形成的顺序，提供式I的化合物，其中R¹和/或R²如式I所定义。式XX的硫脲可由沿用已久的方法得到，使用例如异硫氰酸酯R⁴SCN(示于方案6中的MeNCS)、或1，1-硫代羰基-二咪唑，在RNH₂的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇等等中，在室温和100℃之间的温度下，典型地在60℃进行。硫脲中间体的烷基化可以如下进行：在溶剂例如DMF、丙酮、CH₂Cl₂中，在室温或高温下，使用烷基化剂例如碘甲烷(示于反应路线6)或碘乙烷，得到式XXI的异硫脲。当使用碘代烷时，可以将产物分离为氢碘酸盐[参见Synth.Commun.1998，28，741-746]。式XXI的化合物可以与酰基肼或与肼反应，而后与酰化剂反应，形成中间体，通过在合适溶剂例如吡啶或DMF中、在0至150℃加热，可以将该中间体环化为式I的3-氨基三唑。
实施例
现在用下列非限制性实施例来解释本发明。
一般方法
所有的起始原料是可商业购买的或是先前文献中描述的。
在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录1H和¹³C NMR谱，分别在300、400和400MHz运行，使用TMS或残余溶剂信号作为参比，在作为溶剂的氘化氯仿中，除非另有陈述。所有化学位移是按δ度量以ppm报道的，并报道记录中出现的信号精细分裂(s：单峰，br s：宽的单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录管线液相色谱分离而后质谱检测的分析结果。质谱仪具有电喷雾离子源，以正和/或负离子模式操作。离子喷射电压是±3kV，且质谱仪在m/z100-700扫描，扫描时间0.8s。对于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1 X 50mm，3.5mm，使用在10mM乙酸铵(水溶液)中或在0.1％ TFA(水溶液)中的5％至100％乙腈线性梯度。
制备反相色谱法在Gilson自动制备HPLC上进行，其具有二极管阵列检测器，使用XTerra MS C8，19 X 300mm，7mm作为柱。
通过chromatotron进行的纯化是在旋转硅胶/石膏(Merck，60PF-254，含硫酸钙)覆盖的玻璃片上进行的，使用TC Research 7924Tchromatotron涂有1、2或4mm的涂层。产物的纯化还可在硅胶填充的玻璃柱中通过快速色谱法进行。
微波加热是在Smith Synthesizer单模式微波谐振腔中进行的，在2450MHz产生连续照射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。
实施例1.1：(R)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯

向(R)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(5.1g，22.2mmol)的DMF(60mL)溶液中加入K₂CO₃(12.3g，88.8mmol)和MeI(1.7mL，26.6mmol)。在室温下搅拌过夜之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水(6次)和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到标题产物(5.4g，99％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 4.82(m，1H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.95(m，1H)，2.21(m，1H)，2.45(m，14H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例2.1：(R)-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在-78℃，用40分钟，向实施例1.1的标题化合物(5.4g，22.1mmol)的甲苯(50mL)溶液中滴加入1.5M DIBAL的甲苯(33.8mL，50.7mmol)溶液。然后在-78℃用10分钟滴加入甲醇(120mL)。将反应混合物移到冰浴中，向其中加入10％wt枸橼酸(500mL)，而后额外搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯提取得到的混合物(2次)之后，用水和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到标题产物无色油(3.0g，64％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.61(s，1H)，4.60(m，1H)，4.96(m，1H)，2.91(m，1H)，2.19(m，1H)，1.49(m，14H)
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例3.1：(R)-2-(肟基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在冰浴中，向实施例2.1的标题化合物(3.0g，14.1mmol)的MeOH/水(30mL/30mL)溶液中加入Na₂CO₃(895mg，8.4mmol)和盐酸羟胺(1.2g，16.9mmol)。搅拌30分钟之后，将反应混合物加热至室温，额外搅拌4小时。将反应混合物浓缩至一半体积，而后用乙酸乙酯提取(2次)，用饱和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到标题产物无色油(3.1g，97％)。
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例4.1：(2R)-2-[氯(肟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在40℃，向实施例3.1的标题化合物(3.1g，13.7mmol)的DMF(30mL)溶液中分3份加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.0g，15.1mmol)。搅拌1小时之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，而后用水(3次)和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到标题产物(3.1g，85％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.79(bs，1H)，4.31(m，1H)，3.99(m，1H)，2.90(m，1H)，2.28(m，1H)，1.59(m，14H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例5.1：(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在0℃，向实施例4.1的标题化合物(500mg，1.9mmol)和3-乙炔基苄腈(532mg，4.2mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et₃N(0.530mL，3.8mmol)。30分钟之后，将反应混合物加热至室温，额外搅拌3天。浓缩反应混合物，而后用乙酸乙酯稀释。用水(3次)和盐水洗涤有机物，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用己烷至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物黄色油(194mg，29％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(m，1H)，8.00(m，1H)，7.74(m，1H)，7.63(t，1H)，6.44(s，1H)，5.54(m，1H)，4.11(m，1H)，2.81(m，1H)，2.29(m，1H)，1.66(m，5H)，1.51(s，9H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例5.4：2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。合成1，2，4-噁二唑-哌啶中间体的一般方法

将(R)-N-Boc-哌啶-2-羧酸(0.81g，3.5mmol)、EDCI(745mg，3.9mmol)、HOBT(0.52g，3.9mmol)和3-氯-N＇-羟基苯甲脒(亚胺酸酰胺)(0.66g，3.9mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下(RT)搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(2 x 30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩。然后将偕胺肟偶合的中间体接纳在DMF中，并加热到127℃。～2小时之后，通过TLC断定反应完成。然后将混合物冷却至室温，提取到100mL乙酸乙酯中，用水(3 x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到918mg标题化合物(72％产率)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.10(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.50(m，2H)，5.70(s br，1H)，4.12(m，1H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，2.06(m，1H)，1.58-1.72(m，4H)，1.52(s，9H)。
实施例6.1：3-((R)-3-哌啶-2-基-异噁唑-5-基)-苄腈

在0℃，向实施例5.1的标题化合物(194mg，0.56mmol)的DCM(2.1mL)溶液中加入TFA(1.1mL)。1小时之后，将反应混合物加热至室温，额外搅拌1小时。用饱和NaHCO₃稀释反应混合物，而后用DCM提取。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题产物(119mg，86％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(t，1H)，6.67(s，1H)，3.96(d，1H)，3.20(m，1H)，2.85(t，1H)，1.91(m，2H)，1.62(m，5H)
按类似的方式，合成下列化合物：

按照WO 2005/080386中的实施例73的方法合成下列化合物。
实施例7.1：(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基酰胺

在室温下，向实施例6.1的标题化合物(119mg，0.47mmol)的CHCl₃(3mL)溶液中加入CH₃NCS(0.037mL，0.54mmol)，而后搅拌过夜。浓缩反应混合物，用50％乙醚/己烷研磨残余物，过滤，干燥，得到标题产物(153mg，定量)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.05(s，1H)，8.00(d，1H)，7.73(d，1H)，7.61(t，1H)，6.88(m，1H)，6.60(s，1H)，5.92(m，1H)，4.00(m，1H)，3.20(m，4H)，2.38(m，1H)，2.04(m，1H)，1.79(m，2H)，1.59(m，2H).
按类似的方式，合成下列化合物：


实施例8.1：(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代亚胺酸甲酯

在室温下，向实施例7.3的标题化合物(153mg，0.47mmol)的THF(2mL)溶液中加入叔丁醇钠(45mg，0.47mmol)和CH₃I(0.044mL，0.70mmol)。搅拌反应混合物1小时之后，用水稀释反应混合物，而后用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到标题产物浅黄色固体(150mg，94％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60(t，1H)，6.51(s，1H)，5.46(m，1H)，3.86(m，1H)，3.27(s，3H)，3.04(m，1H)，2.36(m，4H)，1.96(m，1H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H).
按类似的方式，合成下列化合物：


实施例9.1：2-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将2-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.1g，10mmol)与叠氮化钠(0.715g，11mmol)和氯化铵(0.588g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中混合。在100℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温，用水稀释。使用乙酸乙酯提取产物。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯研磨粗品黄色油之后，得到白色固体标题产物(1.23g，48.6％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 5.63(br，1H)，4.02(m，1H)，2.76(td，1H)，2.43(m，1H)，1.96(m，2H)，1.8(m，2H)，1.55(m，2H)，1.49(s，9H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例10.1：(R)-2-[2-(3-溴-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将(R)-2-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.025g，4.046mmol)溶于叔丁醇(25mL)中。鼓入10分钟氩气，在90℃，将实施例13.2的标题化合物(2.34g，4.45mmol)、叔丁醇钠(428mg，4.45mmol)、BINAP(99.6mg，0.16mmol)、Pd₂(dba)₃(36.6mg，0.04mmol)、2-苯丙烷羧酸铜(30.8mg，0.08mmol)在叔丁醇(25mL)中搅拌12小时。在硅胶上浓缩反应混合物，用柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷＝10％∶90％，得到标题产物黄色油(1.11g，67％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.30(s，1H)，8.08(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(t，1H)，5.74(br，1H)，4.13(br，1H)，3.03(br，1H)，2.44(br，1H)，2.06(m，1H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.53(s，9H).
按类似的方式，合成下列化合物：


实施例11.1：(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在90℃，将实施例10.1的标题化合物(340mg，0.832mmol)、dppf(69.3mg，0.125mmol)、氰化锌(146.7mg，1.25mmol)、Pd₂(dba)₃(38mg，0.0416mmol)、乙酸锌(10.5mg，0.066mmol)和锌粉(4.31mg，0.066mmol)在DMF(10mL)和水(0.5mL)中搅拌3小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，浓缩，用柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷＝20％∶80％，得到标题产物(272mg，92％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.41(m，2H)，7.77(m，2H)，5.74(br，1H)，4.1(br，1H)，3.01(br，1H)，2.4(br，1H)，1.98(m，1H)，1.69(m，2H)，1.54(m，2H)，1.51(s，9H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例12.1：间氯苯基碘双乙酸化物

在30℃，将1-氯-3-碘苯(5.0g，21mmol)进行搅拌。向溶液中滴加入过乙酸(40％，8.35mL，50.3mmol)，搅拌反应12小时。将形成的白色固体过滤，用10％乙酸洗涤1次，用己烷洗涤3次，真空干燥，得到标题产物(27.5g，92％)白色固体。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.10(s，1H)，7.99(d，1H)，7.57(d，1H)，7.46(t，1H)，2.04(s，6H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例13.1：双(3-氯苯基)碘四氟硼酸盐

在-5℃，将三氟化硼二乙基醚合物(16.51g，116.3mmol)慢慢地加入到3-氯苯基硼酸(17.37g，111.0mmol)的DCM(170mL)溶液中，同时搅拌。15分钟之后，慢慢地加入实施例12.1的标题化合物(37.71g，105.8mmol)的DCM(150mL)溶液。在0℃搅拌反应1小时，加入四氟硼酸钠(225g，在300mL水中)，搅拌1小时。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用醚研磨，得到标题产物(31.6g，68％)浅棕色固体。
¹H NMR(300MHz，(CD₃)₂SO)：δ(ppm)8.50(s，2H)，8.26(dd，2H)，7.74(dd，2H)，7.60(t，2H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例14：3-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈

将3-碘代-苄腈(10.0g，43.7mmol)、三甲硅烷乙炔(5.57g，56.8mmol)、四三苯基膦钯(2.02g，1.75mmol)和碘化亚铜(1.0g，5.24mmol)在三乙胺(120mL)中搅拌12小时。浓缩反应，用柱色谱纯化，得到标题产物(9.35g，定量产率)棕色油。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.76(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.28(t，1H)，0.26(s，9H).
实施例15：3-乙炔基-苄腈

在室温下，将实施例14的标题化合物(9.35g，47.0mmol)和碳酸钾(32.0g，235.0mmol)在MeOH(120mL)中搅拌15分钟。在水和己烷之间分配反应物。用水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化反应混合物，得到标题产物(1.45g，56％)白色固体。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)3.21(s，1H)，7.49(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.78(t，1H).
实施例16.1：2-氯-6-甲氧基-异烟酸甲酯

向2-氯-6-甲氧基-异烟酸(16g，85.3mmol)的DMF(220mL)溶液中加入K₂CO₃(47g，341mmol)和MeI(6.37mL，102.3mmol)。搅拌过夜之后，过滤反应混合物，而后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(3次)和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱纯化，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物(15g，87％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.45(s，1H)，7.23(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例17.1：2-甲氧基-异烟酸甲酯

将实施例16.1的标题化合物(15g，75mmol)与Pd/C(7.4g，82mmol)在乙醇(350mL)中混合。将反应混合物吹扫并充满氢气，而后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤两次。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到浅黄色油产物(9.5g，75％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.29(d，1H)，7.41(d，1H)，7.32(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H).
按类似的方式，合成下列化合物：

实施例18.1：2-甲氧基-异烟酰肼

向实施例17.1的标题化合物(9.51mg，56.9mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入水合肼(3.45mL，71.2mmol)，而后在78℃加热过夜。冷却反应混合物，真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨，过滤，干燥，得到标题产物白色固体(6.69mg，70.3％)
¹H NMR(300MHz，(CD₃)₂SO)：δ 10.04(br，1H)，8.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.15(s，1H)，4.62(br，2H)，3.88(s，3H).
按类似的方式，合成下列化合物：

NB：烟酸酰肼和异烟酸酰肼是可商业购买的
实施例19.1：3-(5-{(R)-1-[5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-2-基}-四唑-2-基)-苄腈

将实施例18.1的标题化合物(122mg，0.73mmol)和实施例8.3的标题化合物(100mg，0.29mmol)在异丙醇(5mL)中混合，在95℃加热该混合物过夜。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，加入水(20mL)。分离有机相，用盐水(4次，25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上纯化粗品残余物，使用乙酸乙酯∶己烷＝60％∶40％然后甲醇∶己烷∶乙酸乙酯＝5％∶15％∶80％，得到标题产物黄色油(86mg，67％)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.36(m，2H)，8.27(d，1H)，7.75(d，1H)，7.67(t，1H)，7.22(d，1H)，6.99(s，1H)，5.13(m，1H)，3.95(s，3H)，3.72(s，3H)，3.52(m，1H)，3.28(m，1H)，2.29(m，1H)，2.14(m，1H)，1.92(m，4H).
按类似的方式，合成下列化合物：



实施例20：下列化合物是使用手性HPLC、由消旋化合物的分离获得的。
使用Chiralpak AD 250 x 20mm、粒径10μm进行手性分离。流动相MeCN:TEA 100/0.1，流速18mL/min，检测260nm，温度40℃。
按类似的方式，分离下列化合物：

生物学评价
在表达mGluR5D的细胞系中mGluR5拮抗作用的功能性评价
本发明化合物的特性可以使用药理学活性的标准试验加以分析。谷氨酸盐受体试验的例子在本领域为大家所熟知，如下列所述：Aramori等人，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)，Miller等人，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等人，J.Neurochemistry69：151(1997)。本文引入这些出版物所描述的方法作为参考。方便地，可以借助于测定胞内钙的活动性、在表达mGluR5的细胞中的[Ca²⁺]_i的试验(FLEPR)或测定肌醇磷酸转换的另一个试验(IP3)来研究本发明的化合物。
FLIPR试验
如WO97/05252所述，将表达人mGluR5d的细胞以每个孔100,000个细胞的密度播种在胶原涂渍的96孔平皿(带有黑色侧边)的清晰的底部，播种之后进行24小时实验。所有的试验在缓冲液中进行，缓冲液含有127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl₂、0.7mM NaH₂PO₄、2mMCaCl₂、0.422mg/ml NaHCO₃、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡糖和1mg/ml BSA片断IV(pH值7.4)。在96孔平皿中，将细胞培养物在上述缓冲液中培养60分钟，缓冲液含有4μM荧光钙指示剂fluo-3(MolecularProbes，Eugene，Oregon)的乙酰氧基甲基酯形式(在0.01％ pluronic acid中(一种专利非离子型表面活性剂多元醇-CAS号9003-11-6))。培养之后，除去fluo-3缓冲液，并用新的试验缓冲液替代。使用分别具有488nm和562nm的激发和发射波长的0.800W和0.4秒CCD摄像机快门速度的激光装置进行FLIPR实验。用存在于细胞平皿的每个孔中的160μl缓冲液来引发每个实验。从拮抗剂平皿加入40μl，而后从激动剂平皿加入50μl。加入拮抗剂和激动剂之间有90秒间隔。加入两个中的每一个之后，立即以1秒间隔获取50次荧光信号，而后以5秒间隔获取3个样品。以采样周期内的对于激动剂响应的峰值高度减去背景荧光之间的差的形式测定响应。使用线性最小二乘拟合程序来测定IC₅₀值。
IP3试验
对mGluR5d的其它功能试验描述在WO97/05252中，并且基于磷脂酰肌醇转换。受体活化激发磷脂酶C活性，并导致肌醇1，4，5-三磷酸盐(IP₃)的形成提高。
在含有1μCi/孔[3H]myo-肌醇的介质中，将稳定表达人类mGluR5d的GHEK播到24孔聚L-赖氨酸涂渍的平皿上，40 x 10⁴个细胞/孔。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次，在37℃、在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mMKCl，0.5mM MgCl₂，0.1％葡糖，20mM HEPES，pH值7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次，在含有10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预先培养10分钟。将一式两份的化合物在37℃培养15分钟，然后加入谷氨酸盐(80μM)或DHPG(30μM)，并额外培养30分钟。在冰上，通过加入0.5ml高氯酸(5％)来终止反应，在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml聚丙烯管中，使用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸盐。如下进行肌醇磷酸盐分离：首先用8ml 30mM甲酸铵洗脱丙三基磷酸酯基肌醇。接下来，用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱全部的肌醇磷酸盐，并收集在闪烁管中。然后将这些的洗脱液与8ml闪烁体混合，通过闪烁计数来测定引入的[3H]肌醇。将双份样品的dpm计数进行制图，使用线性最小二乘拟合程序进行IC₅₀值测定。
缩写
BSA               牛血清白蛋白
CCD               电荷偶合装置
CRC               浓度响应曲线
DHPG              3，5-二羟基苯基甘氨酸
DPM               每分钟衰变数
EDTA              乙二胺四乙酸
FLIPR             荧光成像板读数器
GHEK              含有GLAST的人胚肾
GLAST             谷氨酸盐/天冬氨酸盐转运体
HEPES             4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)
IP₃               肌醇三磷酸
通常，化合物在上面试验中是活性的，具有小于10000nM的IC₅₀值。在本发明的一方面，IC₅₀值小于1000nM。在本发明的进一步方面，IC₅₀值小于100nM。
在大鼠中测定脑与血浆的比例
在雌性Sprague Dawley大鼠中估算脑与血浆的比例。将化合物溶于水或其它合适的载体中。为了测定脑与血浆比例，将化合物以皮下或静脉内快速浓注或静脉内输液或口服形式进行给药。在给药之后的预定时间点，用心脏穿刺来获取血样。通过切开心脏来结束大鼠生命，立即保留脑。将血样收集在肝素化管中，在30分钟之内离心，以便从血细胞中分离血浆。将血浆转入96孔平皿中，并在-20℃储藏，直到分析为止。将脑分成一半，将每个半部分放置在预先涂有焦油的管中，在-20℃储藏，直到分析为止。在分析之前，将脑样品解冻，并将3ml/g脑组织的蒸馏水加入到管中。将脑样品在冰浴中进行超声处理，直到样品均化为止。将脑和血浆样品两者用乙腈沉淀。离心之后，用0.2％甲酸稀释上清液。分析在短的反相HPLC柱上进行，快速梯度洗脱和MSMS检测，使用三重四极仪器，带有电喷雾离子化和选择的反应监控(SRM)获取。液-液萃取可以用作供选择的样品提纯。加入合适缓冲液之后，通过摇动，将样品提取到有机溶剂中。将有机层的等分样品转入新管瓶中，在氮气流下蒸干。在将残余物重新构成之后，就可以将样品注射到HPLC柱上。
通常，按照本发明的化合物是限制在外周的，在大鼠中，脑中的药物与血浆中的药物比例<0.5。在一个实施方案中，比例小于0.15。
体外稳定性的测定
由Sprague-Dawley大鼠肝脏样品来制备大鼠肝微粒体。人肝微粒体既可以由人肝脏样品制备、也可以从BD Gentest获取。在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下，在0.1mol/L磷酸钾缓冲液(pH值7.4)中，将化合物在37℃培养，合计微粒体蛋白浓度是0.5mg/mL。化合物的起始浓度是1.0μmol/L。开始培养之后，将样品在5个时点进行分析，0、7、15、20和30分钟。通过加入3.5倍体积的乙腈，将所收集样品的酶活性立即终止。借助于LC-MS，测定残留在每一收集样品中的化合物的浓度。按照In[mGluR5抑制剂]对培养时间(分钟)的图的斜率，计算mGluR5抑制剂的消除速度常数(k)。然后，将消除速度常数用于计算mGluR5抑制剂的半衰期(T1/2)，随后以下列形式将半衰期用于计算在肝微粒体中的mGluR5抑制剂的内在清除率(CLint)：
CLint.＝(ln2 x 培养体积)/(T1/2 x 蛋白浓度)＝μl/min/mg
针对TLESR的化合物活性的筛选
使用两个性别的成年Labrador再现者(retrievers)，训练其用Pavlov套具系好，使其站立。形成粘膜至皮肤的食管造口，并在进行任何实验之前，使狗完全康复。
活动性测定
简言之，禁食大约17小时之后(自由供应水)，将多腔管管套/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)引入到食管造口中，测定胃、食管下端括约肌(LES)和食道压力。使用低顺应性测压充液泵(Dentsleeve，Adelaide，南澳大利亚)，用水充满组件。在口腔方向上通过充满空气的管，在LES之上3厘米处测定吞咽，锑电极监控pH值。扩增所有的信号，并以10Hz获取在个人电脑上。
当已经获得没有禁食胃/LES相III运动活性的基线测定时，将placebo(0.9％NaCl)或试验化合物静脉内(i.v.，0.5ml/kg)给药到前腿静脉中。i.v.给药之后十分钟，将营养餐(10％蛋白胨，5％D-葡萄糖，5％Intralipid，pH值3.0)通过组件的中央腔管灌输到胃中，100ml/min，最终体积是30ml/kg。输入营养餐之后，以500ml/min的速度输入空气，直到获得10±1mmHg的胃内压力为止。然后，在整个实验过程中保持此压力水平，使用输液泵来进一步注入空气或从胃中排出空气。从注入营养品开始至结束空气注入的实验时间是45分钟。已经验证，该方法是引起TLESRs的可靠方法。
TLESRs的定义是：食管下端托约肌压力(相对于胃内压力)以>1mmHg/s的速度降低。在咽部信号发出之前，松弛不应该在咽部信号≤2s之前出现，在这样的情况下，把松弛归类为吞咽引起的。LES和胃之间的压差应该小于2mmHg，完成松弛的时间比1s长。
样本结果示于下列表中：