伊曲康唑的合成方法和精制方法 技术领域：
本发明涉及伊曲康唑的合成方法，本发明还涉及伊曲康唑的精制方法。
背景技术：
伊曲康唑是三唑类抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole。
传统方法合成伊曲康唑是将磺酸酯、哌嗪唑酮和无机碱加入到溶媒中升温缩合。这样反应的转化率较低，杂质较多，导致反应收率低、产品质量不稳定。
在200710056778.4的中国专利申请中，用相转移催化剂在两相溶媒中实现缩合反应，先将磺酸酯溶解在甲苯等溶媒中，再加入无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂，然后加入哌嗪唑酮升温回流反应5～20小时，然后降温至40℃，分去水相，继续降温至20～30℃，过滤得伊曲康唑粗品。此方法的缺点是，两相体系的溶媒量大、反应速度慢，反应时间长，所需温度高。此外，该方法虽然得到的粗品收率为90％，但颜色较差。为达到药典规定的98％以上的纯度，需要经过多次精制，导致产率较低。
因此，需要建立一种新的合成伊曲康唑方法，提高磺酸酯和哌嗪唑酮缩合反应时转化率，并且减少副反应，提高伊曲康唑粗品收率。
另外，需要改进伊曲康唑粗品的精制方法，以提高终产物的总收率。
发明内容：
本发明的目的之一是建立一种新的伊曲康唑合成方法，解决现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。本发明的另一目的是找到一种操作方便、收率高的伊曲康唑精制方法。
本发明提供的伊曲康唑合成方法是：先将哌嗪唑酮、抗氧剂、无机碱在30～60℃反应20～40分钟，然后加入磺酸酯，在50～110℃反应0.5～3小时，得到伊曲康唑粗品。
所述哌嗪唑酮是2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-]-3H-1，2，4-三唑-]-3-酮。见下式。
所述磺酸酯是顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，3-二氧五环-4]-取代磺酸酯，其中取代磺酸酯选自甲基磺酸酯、苯基磺酸酯、对溴苯基磺酸酯、对甲苯基磺酸酯等。见下式，其中R代表甲基、苯基、对溴苯基或对甲苯基等。哌嗪唑酮与磺酸酯的摩尔比为1∶1.1～1.5；
所述抗氧剂选自水合肼及其盐、巯基乙醇或BHT，哌嗪唑酮与抗氧剂的摩尔比为1∶0.05～0.1；
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等，哌嗪唑酮与无机碱的摩尔比为1∶1.3～1.8；
第一步反应中可使用DMF、DMA、DMSO、HMPT等溶媒。反应结束后，可将反应液倾入碱水溶液，加入有机溶剂，分出有机层后，过滤，浓缩得粗品。碱水为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠地水溶液，浓度为5～10％；
本发明还提供了一种伊曲康唑粗品的精制方法，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。
所使用的混合溶剂如下表：
粗品精制用混合溶剂名称及比例
溶剂1∶溶剂2 可用的溶剂体积比 优选溶剂体积比 甲苯∶乙酸乙酯 1～3∶1 2∶1 二氯甲烷∶乙酸乙酯 1∶1～5 1∶3 四氢呋喃∶乙酸乙酯 3～7∶1 5∶1 二氯甲烷∶乙醇 1∶3～8 1∶5
本发明主要解决了现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。和现有技术相比有如下特点：
①采用均相体系，从而使反应速度大大加快，反应温度也大大降低；
②在反应介质中加入抗氧剂，有效的降低了副反应的发生，从而使精制变得容易；
③建立了混合溶剂对成品精制方法，使成品一次精制合格，有效解决了质量和收率两大问题。
【具体实施方式】
样品纯度测试条件
使用THEREMO BDS(4.6×100mm，5μm)色谱柱，以乙腈+27g/L四丁基硫酸钠溶液(2∶8～5∶5，V∶V)梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长225nm，柱温25℃，进样量10μl。
实施例1
在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氢氧化钠固体、0.15ml 80％水合肼和80mlDMF。搅拌升温至40℃反应40分钟，然后加入11.6g甲磺酸酯，并加热升温至60℃，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。
反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 10％氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10％氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。
然后加入100ml甲苯，升温搅拌溶解，加入50ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率90％，纯度99.2％，质量符合欧洲药典标准。
实施例2
在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、2.5g氢氧化钾、0.18ml巯基乙醇和80mlDMF。搅拌，油浴加热至60℃，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至100℃，反应1小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。
反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 5％氢氧化钾溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 5％氢氧化钾溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。
然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率87％，纯度99.5％，质量符合欧洲药典标准。
实施例3
在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.2g 65％氢化钠、0.17克盐酸肼和80ml DMSO。搅拌，油浴加热至40℃，在该温度下反应40分钟，然后加入13.5g对甲苯磺酸酯，并加热升温至60℃，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。
反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 10％碳酸钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10％碳酸钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。
然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率89％，纯度99.0％，质量符合欧洲药典标准。
实施例4
在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.7g氢化钠固体、0.08克盐酸肼和80ml DMSO。搅拌，油浴加热至60℃，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至80℃，反应0.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。
反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 5％氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 5％氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。
然后加入40ml二氯甲烷，升温搅拌溶解，加入120ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率91％，纯度99.2％，质量符合欧洲药典标准。
实施例5
在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氢氧化钠固体、0.56克BHT和80ml DMSO。搅拌，油浴加热至60℃，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至80℃，反应0.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。
反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入100ml 10％碳酸钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10％碳酸钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。
然后加入30ml二氯甲烷，升温搅拌溶解，加入150ml乙醇，慢慢冷却析出固体，收率88％，纯度99.1％，质量符合欧洲药典标准。