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1、10申请公布号CN104306346A43申请公布日20150128CN104306346A21申请号201410472696822申请日20140911A61K9/22200601A61K31/496200601A61K47/38200601A61K47/1220060171申请人丽珠医药集团股份有限公司地址519000广东省珠海市金湾区红旗镇联港工业区双林片区创业北路38号行政研发楼72发明人马小玲周禹孔祥生谭伟54发明名称一种布南色林的缓释制剂及其制备方法57摘要本发明涉及一种布南色林缓释制剂及其制备方法，该布南色林片剂由缓释组份制成的缓释颗粒和普通组分按处方比例混合制备而成，所述缓释组。
2、分与普通组分质量比为75258020；其缓释组分按质量百分比计主要包括800120布南色林、150200羟丙甲纤维素、150250羧甲基纤维素钠等，普通组分按质量百分比计主要包括800120布南色林、300500乳糖等；本发明制备的片剂能减少服药次数、维持血药浓度平稳、降低副作用。51INTCL权利要求书2页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书10页10申请公布号CN104306346ACN104306346A1/2页21一种布南色林片剂，由缓释组份制成的缓释颗粒和普通组分按处方比例混合制备而成，所述缓释组分与普通组分质量比为75258020，其处方。
3、如下A缓释组分处方为B普通组分处方为2根据权利要求1所述的布南色林片剂，由缓释组份制成的缓释颗粒和普通颗粒组分按处方比例混合制备而成，所述缓释组分中的布南色林与普通布南色林组分中布南色林质量比为7822。3根据权利要求2所述的布南色林片剂，其特征在于A缓释组分处方为B普通组分处方为权利要求书CN104306346A2/2页34据权利要求3所述的布南色林片剂，其特征在于制备方法如下按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，加适量水制备软材；按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布。
4、南色林为、乳糖为、17淀粉浆、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为，加入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成片，即得布南色林缓释制剂。权利要求书CN104306346A1/10页4一种布南色林的缓释制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物及其制备方法，特别是涉及一种布南色林口服缓释制剂及其制备方法。背景技术0002精神分裂症是一种严重的、致残性的精神疾病。1953年，第一个抗精神分裂症的药物氯丙嗪在临床上应用以来，至今已经经历了50多年。目前在市场上常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类前者代表药物为氯丙嗪、氟哌啶醇，主要是阻断多巴胺受体，对精神分裂症的阳性症状有较。
5、好疗效。但同时锥体外系反应ESP常见，而对阴性症状疗效较差；后者代表药物有利培酮、奥氮平、奎硫平和齐拉西酮等，新一代非典型抗精神病药在改善精神分裂症的阳性、阴性症状以及安全性、耐受性、锥体外系综合症EPS发生率等方面，明显优于传统抗精神病药物。目前，全球抗精神分裂药物市场主要以非典型抗精神分裂药为主，传统抗精神分裂药将逐渐被非典型类所替代。0003布南色林BLONANSERIN由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市。本品为高度选择性的5HT2受体和D2受体拮抗药，对D1和肾上腺素1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小，临床主要用于治疗非典型性精神病，锥体外系的副作用反应较少。
6、，且具有特别的作用。布南色林与氟哌啶醇进行的8周双盲临床比较试验，有263例精神分裂症患者参加。824MG/D布南色林至少与412MG/D氟哌啶醇一样有效，均可提高最终全面改善级数FGIR得分两药物对患者至少中等程度改善率分别为612和513，锥体外系不良反应发生率较少分别为527和754。本品上市制剂包括2MG、4MG片剂和2散剂，其成人标准剂量为4MG，每日2次，饭后服用。0004然而，普通片剂、散剂常常需要一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度一下，以致不能呈现疗效。缓释制剂则可以比较持久地释放药物，。
7、减少给药次数，减低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。因此，有必要开发布南色林的缓释片剂，以供临床需求。发明内容0005本发明提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、降低副作用一种布南色林口服制剂，特别的一种布南色林缓释片剂及其制备方法。0006本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为一种布南色林口服制剂，该口服制剂为由缓释布南色林组分制成的缓释微丸和普通颗粒组分按处方比例混合制备而成；0007上述布南色林口服制剂组分中布南色林与普通布南色林组分中布南色林质量比为75258020；优选地，组分中布南色林与普通布南色林组分中布南色林质量比为7822。
8、。0008上述缓释布南色林组分按质量百分比计，布南色林为800120、羟丙甲基纤说明书CN104306346A2/10页5维素150200、羧甲基纤维素钠150250、乳糖200300、糖粉100150、17淀粉浆500100、硬脂酸镁050200、磷酸氢钙3050。0009优选地，上述缓释布南色林组分按质量百分比计，布南色林为100、羟丙甲基纤维素150、羧甲基纤维素钠188、乳糖280、糖粉150、17淀粉浆800、磷酸氢钙400、硬脂酸镁100。0010上述普通颗粒布南色林组分按质量百分比计，布南色林为800120、乳糖为300500、17淀粉浆200300、甘露醇100150、聚维酮1。
9、520、羧甲基淀粉钠20080、硬脂酸镁为050150。0011上述普通颗粒布南色林组分按质量百分比计，布南色林为100、乳糖为450、17淀粉浆250、甘露醇120、聚维酮180、羧甲基淀粉钠520、硬脂酸镁为100。0012上述的布南色林缓释制剂，缓释微丸的直径为200M800M，优选缓释微丸的直径为300M700M，更优选缓释微丸的直径为400M600M；普通颗粒布南色林组分中至少65的粉末混合物粒度为100M300M，优选至少80的粉末混合物粒度为100M300M。0013本发明还提供了一种布南色林缓释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤00141、按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布。
10、南色林为100、羟丙甲基纤维素150、羧甲基纤维素钠188、乳糖280、糖粉150、17淀粉浆800，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙400、硬脂酸镁100，继续混合均匀，加适量水制备软材；00152、按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布南色林为100、乳糖为450、17淀粉浆250、甘露醇120、聚维酮180、羧甲基淀粉钠520、硬脂酸镁为100，加入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成片，即得布南色林缓释制剂。0016在对布南色林药物的研发过程中，发明人发现，普通的布南色林片剂在人体内释放太快，血液浓度波动较大，达不到良好的临床治疗效果。按照常规的缓释剂制备方法，对多种不同的缓释材料聚甲。
11、基丙烯酸酯、羟丙甲纤维素、卡波姆等进行组合尝试，将布南色林片剂制备成常规的缓释片剂。然而发现，缓释片剂仍然难以达不到治疗释放速率的要求。这主要是与布南色林药物本身的物理与化学性质相关，例如布南色林的难溶性质。0017为了达到治疗释放速率的要求，尝试将布南色林的缓释颗粒、普通颗粒混合、并制成片剂。经过对缓释材料和其他辅料、以及缓释材料之间的配比的综合筛选，确定符合要求的处方。同时，经过长期稳定性的考察，最终确定出布南色林缓释片剂的最优处方。0018与现有技术相比，本发明的布南色林缓释制剂为由缓释布南色林组分制成的缓释微丸和普通颗粒布南色林组分按处方比例混合压制而成的片剂，在PH55的醋酸盐缓冲液。
12、中，2小时内释放量为2535；6小时释放量为5565；8小时释放量达70以上。由于口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持人体内的有效血药浓度，因此具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点；且由于材料的选用，使得药品价格低廉，利于普通病人服用。具体实施方式0019下面结合实施例对本发明做进一步说明。本发明释放度实验要求为在PH55的说明书CN104306346A3/10页6醋酸盐缓冲液中，2小时内累计释放量为2535；6小时累计释放量为5565；8小时累计释放量达70以上。0020实施例100211缓释布南色林微丸处方002200232普通布南色林微丸处方00240。
13、025制备片剂混合处方量0026组分名称用量G缓释布南色林微丸7800普通布南色林微丸2200共计100000027压制成280片。0028按以上处方具体制备方法00291、按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，加适量水制备软材；00302、按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布南色林为、乳糖为、17淀粉浆、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为，加入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成说明书CN104306346A4/10页7片，即得布南色林缓释制剂。0031采用中国药。
14、典2010年版二部附录XC第一法，以PH55醋酸盐缓冲液1000ML为溶出介质，转速为100R/MIN，测定释放度，结果如下0032时间H246812累计释放量2814626458589970033本发明的缓释制剂为多单元制剂，在PH55的醋酸盐缓冲液中，2小时内的累计释放量为281，6小时累计释放量为645；8小时累计释放量达858，符合释放度实验要求。该缓释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，实现分割服用。0034实施例20035按照实施例1缓释组分处方及普通组分处。
15、方制备，制备片剂混合处方量0036组分名称用量G缓释布南色林微丸7500普通布南色林微丸2500共计100000037压制成280片。0038按以上处方具体制备方法00391、按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，加适量水制备软材；00402、按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布南色林为、乳糖为、17淀粉浆、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为，加入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成片，即得布南色林缓释制剂。0041实施例30042按照实施例1缓释组分处方及普通组分。
16、处方制备，制备片剂混合处方量0043组分名称用量G缓释布南色林微丸8000普通布南色林微丸2000共计10000说明书CN104306346A5/10页80044压制成280片。0045按以上处方具体制备方法00461、按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，加适量水制备软材；00472、按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布南色林为、乳糖为、17淀粉浆、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为，加入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成片，即得布南色林缓释制剂。0048实施例。
17、400491缓释布南色林微丸处方005000512普通布南色林微丸处方00520053制备片剂混合处方量0054组分名称用量G缓释布南色林微丸7800普通布南色林微丸2200共计100000055压制成280片。说明书CN104306346A6/10页90056按以上处方具体制备方法00571、按缓释布南色林组分质量百分比计，称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，加适量水制备软材；00582、按普通颗粒布南色林组分质量百分比计，称取布南色林为、乳糖为、17淀粉浆、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为，加。
18、入布南色林缓释颗粒，混合均匀，压制成片，即得布南色林缓释制剂。0059实施例5布南色林缓释单片0060处方006100620063压制成200片。0064按以上处方具体制备方法称取布南色林、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糖粉、17淀粉浆，充分混匀，再加入处方量磷酸氢钙、硬脂酸镁，继续混合均匀，制粒，压片即得。0065实施例6布南色林普通单片0066处方00670068压制成50片。0069按以上处方具体制备方法按照处方称取布南色林、淀粉、聚维酮、低取代羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得布南色林缓释制剂。0070实施例70071以下通过试验来验证本发明的有益效果说明书CN10。
19、4306346A7/10页100072试验验证布南色林口服制剂实施例1与实施例5和6体外释放度对比。0073采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以PH55醋酸盐缓冲液1000ML为溶出介质，转速为100R/MIN，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪进行测定，分别测定各制剂的体外释放度。结果见如下的表格。0074时间H246812实施例1累计释放量281462645858997实施例5累计释放量145265402643668实施例6累计释放量5038018989919960075结果表明本发明实施例1制备的制剂在2小时内的累计释放量为281，6小时累计释放量为645，8小时累计释放量为8。
20、58，符合释放度实验要求；而实施例5制备的制剂在体外释放速度过于缓慢，6小时累计释放量不到55，实施例6制备的制剂则释放速度过快，4小时累计释放量已超过70且释放也不平稳；实施例5和实施例6均不符合释放度实验要求。0076实施例80077以下通过实验来举例验证本发明布南色林缓释颗粒、布南色林普通片剂处方的摸索过程。0078处方LZ11缓释布南色林微丸处方007900802普通布南色林微丸处方00810082处方LZ21缓释布南色林微丸处方0083说明书CN104306346A108/10页1100842普通布南色林微丸处方00850086处方LZ300871缓释布南色林微丸处方00880089。
21、00902普通布南色林微丸处方00910092处方LZ4羟丙甲纤维素用量羧甲基纤维素钠用量1100931缓释布南色林微丸处方0094说明书CN104306346A119/10页1200952普通布南色林微丸处方00960097处方LZ5羟丙甲纤维素用量羧甲基纤维素钠用量1200981缓释布南色林微丸处方0099010001012普通布南色林微丸处方0102说明书CN104306346A1210/10页130103以上处方均按照实施例1的制备方法制备成缓释片剂。0104缓释剂A按照实施例1制备的布南色林制剂；0105缓释剂B按照处方LZ1制备的布南色林制剂；0106缓释剂C按照处方LZ2制备的布。
22、南色林制剂；0107缓释剂D按照处方LZ3制备的布南色林制剂；0108缓释剂E按照处方LZ4制备的布南色林制剂；0109缓释剂F按照处方LZ5制备的布南色林制剂；0110实验方法0111采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以PH55醋酸盐缓冲液1000ML为溶出介质，转速为100R/MIN，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪进行测定，分别测定布各缓释制剂的体外释放度。结果见如下的表格。0112时间H246812缓释剂A累计释放量281462645858997缓释剂B累计释放量201905987990993缓释剂C累计释放量144300462501623缓释剂D累计释放量15324529。
23、6332352缓释剂E累计释放量201452558601624缓释剂F累计释放量2623934675525890113结果表明本发明缓释制剂A实施例1制备的制剂在2小时内的累计释放量为281，6小时累计释放量为645，8小时累计释放量为858，符合释放度实验要求；而缓释制剂B在体外释放速度过快，4小时累计释放量为905，累计释放量超过70；缓释制剂C、D6小时累计释放量分别为501、332，累计释放量不到55；缓释剂E、缓释剂F8小时累计释放量分别为624、589，累计释放量不到70；从以上实验结果可见，缓释制剂B、C、D、E、F在体外的释放速率均不符合要求。说明书CN104306346A13。