一种制备5取代苄基2,4二氨基嘧啶及其衍生物的方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201410808726.8

申请日:

2014.12.23

公开号:

CN104803924A

公开日:

2015.07.29

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 239/49申请日:20141223|||公开

IPC分类号:

C07D239/49

主分类号:

C07D239/49

申请人:

镇江威特药业有限责任公司

发明人:

黄文江; 袁海卿

地址:

212132江苏省镇江市新区华阳路268号

优先权:

专利代理机构:

南京天华专利代理有限责任公司32218

代理人:

徐冬涛; 吕鹏涛

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内容摘要

本发明公开了一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法,具体可用于制备奥美普林、二甲氧苄胺嘧啶、巴喹普林等。本发明以5-羟甲基尿嘧啶为原料,经过亲电取代反应、氯化、氨基化及水解步骤制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物。该方法可用于制备多种5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类的分子,避免了高压反应步骤,安全性高,适合工业化生产。

权利要求书

1.  一种5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的制备方法,其特征在于先将尿嘧啶与多聚甲醛进行羟甲基化反应,得到5-羟甲基尿嘧啶,然后与取代芳香化合物进行芳环亲电取代反应,合成化合物I,再在三氯氧磷作用下进行氯化,得到化合物II,化合物II与有机胺或有机胺盐反应,生成化合物III,最后进行水解反应,得到得化合物IV;

其中,(R)n-Ar-为取代芳香基团,Ar为芳香基团,R选自C1~4烷基、C1~4烷氧基或C1~4烷基胺基,n为1~5的整数;X和Y分别独立地为氢或离去基团且X和Y不同时为氢,或者X和Y相连构成环状离去基团。

2.
  根据权利要求1所述的方法,其特征在于Ar为苯基或喹啉基;R选自C1~4烷基或C1~4烷氧基,n为1~5的整数。

3.
  根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于X和Y分别独立地为氢、羰基、苯基羰基、砜基或苯基砜基,或者X和Y相连构成含有苯基的稠环基团;Ar为苯基;R选自甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或二甲氨基;n为1~5的整数。

4.
  根据权利要求1或3所述的制备方法,其特征在于反应式中X-N-Y中的X和Y相连构成基团。

5.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于在制备式VI化合物的反应中,尿嘧啶 和多聚甲醛在水中及氢氧化钾或氢氧化钠作用下于30~90℃下进行反应。

6.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于在制备式I化合物的反应中,所述取代芳香化合物为(R)n-Ar,反应温度为60~150℃,反应在浓盐酸和冰乙酸的作用下进行。

7.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于在制备式II化合物的反应中,化合物I与三氯氧磷在100-140℃下进行反应。

8.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于在制备式III化合物的反应中,化合物II与有机胺或有机胺盐在140~230℃下反应;其中所述有机胺或有机胺盐可选自邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠、糖精钾、糖精钠、乌洛托品、尿素、甲酰胺、乙酰胺或邻磺酰苯甲酰亚胺钾,反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。

9.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述水解反应为酸水解、碱水解或肼解法。

10.
  根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述取代芳香化合物为3,4-二甲氧基甲苯,化合物IV为奥美普林。

说明书

一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种用于合成5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法。
背景技术
基于2,4-二氨基嘧啶的有机化合物具有多种重要和潜在的生物活性。例如普林类的抗菌增效剂(如奥美普林,甲氧苄啶,阿地普林,乙胺嘧啶等)抑制细菌和原生动物的二氢叶酸还原酶远比在哺乳动物细胞中更为有效。这些药物单独使用时,其抗菌效用并不特别明显,而且细菌的抗药性快速发展。然而,当这些药物与磺胺类药物联合使用时,对微生物系统的二氢喋呤合成酶和二氢叶酸还原酶产生连续的抑制作用,因而具有高效的抑菌与杀菌作用。这种磺胺增效制剂的例子包括甲氧苄啶/磺胺,甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(复方新诺明),以及奥美普林/磺胺等等。而且,由于药物联合使用的剂量远远小于单独使用的剂量即可达到同样的抗菌效果,因此也可以显著减少或延缓细菌抗药性的产生和发展。近年来,2,4-二氨基嘧啶类化合物还被发现对P2X族嘌呤受体具有强烈的拮抗作用,可以用于疼痛的治疗(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)1628–1631)。
奥美普林,又称邻里氧普林,英文名称为Ormetoprim,化学名为2,4-二氨基-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)嘧啶,CAS号为6981-18-6,分子式C14H18N4O2,分子量274.32。奥美普林是二氨基嘧啶类的抗菌增效剂,它是一种合成的广谱抑菌药物,其抗菌谱与磺胺药相似,作用机制系抑制细菌的二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能呢个还原为四氢叶酸,从而阻碍细菌蛋白质和核酸的生物合成。当其与磺胺药合用时,可分别阻断细菌叶酸代谢的两个不同环节(双重阻断作用),使磺胺药的抗菌范围扩大,抗菌作用增强数倍至数十倍,还可以延缓细菌产生耐药性。

发明内容
本发明的目的是提出了一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法。该方法操作简单、成本低,可以用于奥美普林(Ormetoprim)等含有5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类结构的药物的工业化生产,避免了高压反应步骤,安全性高,适合工业化生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的制备方法,包括如下步骤:先将尿嘧啶与多聚甲醛进行羟甲基化反应,得到5-羟甲基尿嘧啶,然后与取代芳香化合物进行芳环亲电取代反应,合成化合物I,再在三氯氧磷作用下进行氯化,得到化合物II,化合物II与有机胺或有机胺盐反应,生成化合物III,最后进行水解反应,得到得化合物IV;

其中,(R)n-Ar-为取代芳香基团,Ar为芳香基团,R选自C1~4烷基、C1~4烷氧基或C1~4烷基胺基,n为1~5的整数;X和Y分别独立地为氢或离去基团且X和Y不同时为氢,或者X和Y相连构成环状离去基团。
在一种优选方案中,Ar为具有或不具有取代基的苯基或喹啉基。进一步的,Ar为苯基。
在一种优选方案中,R选自C1~4烷基或C1~4烷氧基,n为1~5的整数。
在另一种优选方案中,R选自甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或二甲氨基;n为1~5的整数。进一步的,n为1~3的整数。
在一种优选方案中,X和Y分别独立地为氢、羰基、苯基羰基、砜基或苯基砜基,或者X和Y相连构成含有苯基的稠环基团。
在另一种优选方案中,反应式中X-N-Y中的X和Y相连构成基团。
在制备式VI化合物的反应(羟甲基化反应)中,尿嘧啶和多聚甲醛在水中及氢氧化钾或氢氧化钠作用下于30~90℃下进行反应。优选反应温度是50~52℃;其中所述的反应时间为10~24小时,优选反应时间是20~24小时。一种具体操作包括:将尿嘧啶和多聚甲醛溶于水,在30~90℃下搅拌反应10~24小时,减压浓缩水溶液体积至原来的1/3,加入等量的丙酮静置重结晶,抽滤,洗涤,真空干燥后得产物。
在制备式I化合物的反应(芳环亲电取代反应)中,所述取代芳香化合物为(R)n-Ar,反应温度为60~150℃,反应在浓盐酸和冰乙酸的作用下进行。在一种方案中,适当的取代芳香化合物优选为3,4-二甲氧基甲苯、1,2-二甲氧基苯、1,2,3-三甲氧基苯、1,6-二甲氧基-N,N-二甲基苯胺、8-二甲氨基-7-甲基喹啉等。
在制备式II化合物的反应(氯化)中,化合物I与三氯氧磷在100-140℃下进行反应。
在制备式III化合物的反应(氨基化)中,化合物II与有机胺或有机胺盐在140~230℃下反应;在一种方案中,有机胺或有机胺盐可选自邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠、糖精钾、糖精钠、乌洛托品、尿素、甲酰胺、乙酰胺或邻磺酰苯甲酰亚胺钾,反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在制备化合物IV的反应(水解)中,水解反应可以为酸水解、碱水解或肼解法,如采用水合肼水解或氢氧化钠水解等。
本发明的方法可以用于制备奥美普林(Ormetoprim)、二甲氧苄胺嘧啶(Diaveridine)、巴喹普林(Baquiloprim)等。特别是制备奥美普林,取代芳香化合物可以为3,4-二甲氧基甲苯,而化合物IV为奥美普林。
以下以Ar为苯基为例,对本发明的过程做进一步说明。
一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法,该方法以5-羟甲基尿嘧啶为原料,依次包括以下步骤:
步骤一:羟甲基化反应。将尿嘧啶和多聚甲醛溶于水,在30~90℃下搅拌反应10~24 小时,减压浓缩水溶液体积至原来的1/3,加入等量的丙酮静置重结晶,抽滤,洗涤,真空干燥后得产物;其中所述的反应温度是30~90℃,优选温度是50~52℃;其中所述的反应时间为10~24小时,优选反应时间是20~24小时。
步骤二:芳环亲电取代反应。将5-羟甲基尿嘧啶与适当的芳香环化合物在酸的水溶液中反应,生成中间体I。

其中,R为芳香环化合物(如苯等)的适当取代基,分别并独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、胺基等,其数量n=1~5。该适当取代的芳香环化合物优选为3,4-二甲氧基甲苯、1,2-二甲氧基苯、1,2,3-三甲氧基苯、1,6-二甲氧基-N,N-二甲基苯胺、8-二甲氨基-7-甲基喹啉等。
步骤三:氯化。中间体I在三氯氧磷作用下,生成中间体II。

步骤四:氨基化。中间体II与氨的替代物反应,生成产物III。

其中,X和Y分别并独立地选自羰基、砜基或氢;R1和R2分别并独立地选自氢、C1-3的烷基、或者R1和R2以化学键相连形成含有与其相连的X-N-Y的5~6元环,该5~6元环可以任意取代,例如与苯形成稠环化合物基团,如邻苯二甲酰亚胺基或邻磺酰苯甲酰亚胺基等。
步骤五:水解。产物III水解生成产物IV。

其中水解可为酸水解、碱水解和肼解法制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶。
而2,4-二氨基-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)嘧啶,即奥美普林(Ormetoprim),是以3,4-二甲氧基甲苯为中间体用上述方法制备,中间体3,4-二甲氧基甲苯的制备步骤如下:
步骤a:酯化反应。将对甲酚和过量的乙酸酐加到氢氧化钾溶液中,充分搅拌后,将混合物加热到130~180℃回流4小时后升温至200℃蒸出生成的乙酸和多余的乙酸酐,得透明液体为产物;其中所述的反应温度130~180℃,优选反应温度为146℃;
步骤b:Fries重排反应。将对乙酰氧基甲苯加入到烧瓶中,升温至110℃,向内缓慢加入无水三氯化铝,加完后升温至165℃,维持该温度搅拌1小时后滴加4mol/L的盐酸溶液,降温维持70~95℃搅拌1小时,再降温至室温搅拌3小时,后处理后得产物;其中降温搅拌的反应温度为70~95℃,优选温度为83~87℃;
步骤c:Dakin氧化反应。取2-乙酰基对甲酚加到烧瓶中,加二氧六环和水的混合液作溶剂,在0~10℃下边搅拌边滴入30%的过氧化氢,维持该温度下再滴加氢氧化钠溶液,充入氮气保护后维持该温度搅拌3小时,用盐酸溶液调节pH至5~6之间进行后处理,得产品;其中所述滴加30%的过氧化氢的温度为0~10℃,优选温度为0~5℃。
步骤d:甲氧基化反应。将4-甲基儿茶酚加入到烧瓶中,加入甲苯和水的混合液作溶剂,在30℃时先滴加氢氧化钠溶液搅拌2分钟后滴加硫酸二甲酯,滴加全部完成后搅拌1.5小时进行后处理得最终产品3,4-二甲氧基甲苯。
在一种方案中,奥美普林的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)羟甲基化反应:尿嘧啶与多聚甲醛在氢氧化钾溶液中,在50℃的温度下搅拌反应,20小时后蒸出大部分溶剂,重结晶,过滤,真空干燥后得产物;
(2)芳环亲电取代反应:在浓盐酸和冰乙酸的条件下,上一步产物与3,4-二甲氧基甲苯于100℃下搅拌8小时,接着减压蒸馏蒸出大部分溶剂,加入水后用稀碱溶液调节pH至中性,结晶后经过洗涤、干燥等后处理步骤得到化合物;
(3)卤代反应:将上述化合物与三氯氧磷于120℃的温度下搅拌回流4小时,减压蒸馏 除去大部分溶剂,浓缩至原体积的1/4,冷却至室温,用稀碱调节pH弱酸性至中性,萃取、干燥和柱层析纯化后,得到化合物。
(4)氨化:将上述化合物与邻苯二甲酰亚胺钾在N,N-二甲基甲酰胺中高温进行反应8~20小时,得到的化合物再进行水解反应,后处理和柱层析纯化后得到白色或类白色的奥美普林晶体;其中所述的反应时间为8~20小时,优选12小时;其中所述的化合物与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1﹕1~4,优选1﹕2.5。
(5)水解:酸水解、碱水解或肼解法。
奥美普林的合成路线以Ar为苯,取代芳香化合物为邻苯二甲酰亚胺钾为例,具体如下:

中间体3,4-二甲氧基甲苯的反应式如下:

本发明的有益效果:相比较传统的制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶(如奥美普林)的方法,本发明的反应条件较为安全都是在常压下反应的,并且总收率有了提高,且原料简单易得,大大降低了的生产成本,能增加企业的经济效益,而且可以制备很多5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶衍生物,提供了一种制备该类新物质的有效方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述,但本发明不局限于这些实施例。
实施例1:3,4-二甲氧基甲苯的制备:
(1)将对甲酚(25.1g,0.232mol)与过量乙酸酐(29g,0.284mol)在146℃下回流搅拌反应4小时,后加热升温至200℃蒸出生成的醋酸及多余的乙酸酐即得产物对乙酰氧基甲苯34.17g;
将36g对乙酰氧基甲苯加入到四口烧瓶中,加热升温至110℃向内加无水三氯化铝(36.77g,0.28mol),加完后升温至165℃,维持该温度下搅拌1小时后滴加119mL的4mol/L的盐酸溶液,维持80-90℃下搅拌1小时,再降至室温搅拌3小时。甲苯(12.5mL*6)萃取六次后蒸除溶剂,真空干燥后得产物2-乙酰基对甲酚35.85g;
将103.1g的2-乙酰基对甲酚溶于410.04g的1,4-二氧六环和410.04g水搅拌,先在0~10℃内滴加87.4g的30%过氧化氢,再滴加102.39g的4mol/L氢氧化钠溶液,滴加结束后充入氮气进行保护,维持在0-10℃下反应3小时,盐酸溶液调节pH至5~6之间,甲苯(37.5mL*6)萃取六次后蒸除溶剂,真空干燥后得产物4-甲基儿茶酚118.1g的液体;
将30.85g的4-甲基儿茶酚溶于32.32mL甲苯和16.16mL水的混合液中,温度维持在30℃进行搅拌,先滴加44.8g的4mol/L氢氧化钠溶液2分钟后再开始滴加45.16g,的硫酸二甲酯,全部滴完后搅拌1.5小时后进行甲苯(30mL*4)萃取四次,旋转蒸发后在(104℃,1.6mmHg)下精馏得产品3,4-二甲氧基甲苯62.8g。
(2)将对甲酚(75.3g,0.696mol)与过量乙酸酐(87g,0.852mol)在146℃下回流搅拌反应4小时,后加热升温至200℃蒸出生成的醋酸及多余的乙酸酐即得产物对乙酰氧基甲苯101.5g;
将35.84g对乙酰氧基甲苯加入到四口烧瓶中,加热升温至110℃向内加无水三氯化铝(36.77g,0.28mol),加完后升温至165℃,维持该温度下搅拌1小时后滴加119mL的4mol/L的盐酸溶液,维持80-90℃下搅拌1小时后降温,室温搅拌3小时。甲苯(12.5mL*6)萃取六次后蒸除溶剂,真空干燥后得产物2-乙酰基对甲酚34.42g;
将110g的2-乙酰基对甲酚溶于410.04g的1,4-二氧六环和410.04g水搅拌,先在0-10℃内滴加87.03g的30%过氧化氢,再滴加102.39g的4mol/L氢氧化钠溶液,滴加结束后充入氮气进行保护,维持在0-10℃下反应3小时,盐酸溶液调节pH至5~6之间,甲苯(50mL*6)萃取六次后蒸除溶剂,真空干燥后得产物4-甲基儿茶酚108.6g液体;
将65.6g的4-甲基儿茶酚溶于96.96mL甲苯和48.48mL水的混合液中,温度维持在30℃进行搅拌,先滴加134.4g的4mol/L氢氧化钠溶液2分钟后再开始滴加硫酸二甲酯(135.48g,1.075mol),全部滴完后搅拌1.5小时后进行后处理得产品3,4-二甲氧基甲苯62.8g。
实施例2奥美普林的制备方法:
(1)将尿嘧啶(9.0g,80.3mmol),多聚甲醛(3.0g,100mmol)溶于100mL的0.5mol/L的氢氧化钾溶液搅拌半小时后,于50℃水浴搅拌约20小时,薄层分析显示原料完全消失。用旋转蒸发仪除去大部分的水,使得烧瓶内体积大约为原来的1/3,后加入等量的丙酮于0~5℃重结晶3小时,抽滤,洗涤,抽干,真空干燥,称重。产品5-羟甲基尿嘧啶为白色固体11.01g;
在反应瓶中加入5-羟甲基尿嘧啶(1.42g,10mmol),3,4-二甲氧基甲苯(1.52g,10mmol),冰乙酸(30mL),浓盐酸(300μL)。于100℃下加热搅拌8小时,减压蒸馏蒸干后加入水,稀碱溶液调节pH至中性,有白色结晶析出,抽滤,水洗,真空干燥,称重,产品为白色固体2.43g;
将1.62g上述产物与20mL三氯氧磷于120℃的温度下搅拌回流4小时,减压蒸馏除去大部分溶剂,浓缩至原体积的1/4,冷却至室温,缓慢滴加冰水,再用稀碱调节pH弱酸性至中性,用乙酸乙酯(20mL*4)萃取四次,旋转蒸发蒸除溶剂、干燥和柱层析纯化后,得到化合物1.55g;
将1.83g上述产物与4.63g邻苯二甲酰亚胺钾在40mL的N,N-二甲基甲酰胺中高温 (190~200℃,可加压)进行反应12小时,蒸出溶剂后加水用二氯甲烷(25mL*4)萃取四次,蒸除溶剂后进行下一步投料再进行肼解反应,后处理和柱层析纯化后得到白色或类白色的奥美普林晶体1.89g。
(2)将尿嘧啶(13.5g,100mmol),多聚甲醛(4.5g,120mmol)溶于150mL的0.5mol/L氢氧化钾溶液搅拌半小时后,于52℃水浴搅拌约20小时,薄层分析显示原料完全消失。用旋转蒸发仪除去大部分的水,使得烧瓶内体积大约为原来的1/3,后加入等量的丙酮于0~5℃重结晶3小时,抽滤,洗涤,抽干,真空干燥,称重。产品为白色固体16.26g;
在反应瓶中加入5-羟甲基尿嘧啶(4.26g,30mmol),3,4-二甲氧基甲苯(4.56g,30mmol),冰乙酸(91.3mL),浓盐酸(915μL)。于100℃下加热搅拌8小时,减压蒸馏蒸干后加入水,稀碱溶液调节pH至中性,有白色结晶析出,抽滤,水洗,真空干燥,称重,产品为白色固体7.05g;
将4.86g上述产品与三氯氧磷60mL于120℃的温度下搅拌回流4小时,减压蒸馏除去大部分溶剂,浓缩至原体积的1/4,冷却至室温,用稀碱调节pH弱酸性至中性,用乙酸乙酯(30mL*4)萃取四次后蒸除溶剂和柱层析纯化后,得到化合物5.44g;
将1.83g上述产物与7.45g邻苯二甲酰亚胺钾在45mL的N,N-二甲基甲酰胺中高温(190~200℃,可加压)进行反应12小时,蒸出溶剂后加水用二氯甲烷(30mL*4)萃取四次,蒸除溶剂后进行下一步投料再进行水解反应,后处理和柱层析纯化后得到白色或类白色的奥美普林晶体1.23g。
实施例3水解制备奥美普林的方法
(1)取上一步氨化产物2.96g,水合肼10.02g加入到四口烧瓶中,加入约40mL无水甲醇,在油浴中进行加热回流,反应3.5小时。反应结束后,在烧瓶中加入2mL浓盐酸,而后用漏斗过滤除去白色固体,在得到的滤液中加入氢氧化钠溶液将pH调为弱碱性,然后将滤液转移至分液漏斗中,再加入二氯甲烷进行萃取(25mL×4)四次,合并有机层后用20mL饱和食盐水洗涤一次,收集有机层后,用无水硫酸钠进行干燥,过滤后蒸除溶剂。柱层析纯化后得到白色或类白色的奥美普林晶体0.823g。
(2)取上一步氨化产物3.70g,20mL30%的氢氧化钠溶液反应,在油浴中进行加热回流,反应3.5小时。反应结束后,用盐酸溶液调节pH至弱碱性,然后将滤液转移至分液漏斗中,再加入二氯甲烷进行萃取(25mL×4)四次,合并有机层后用30mL饱和食盐水洗涤一次,收集有机层后,用无水硫酸钠进行干燥,过滤后蒸除溶剂。柱层析纯化后得到白色或类白色的奥美普林晶体1.06g。

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本发明公开了一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法,具体可用于制备奥美普林、二甲氧苄胺嘧啶、巴喹普林等。本发明以5-羟甲基尿嘧啶为原料,经过亲电取代反应、氯化、氨基化及水解步骤制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物。该方法可用于制备多种5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类的分子,避免了高压反应步骤,安全性高,适合工业化生产。。

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