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1、10申请公布号CN104147048A43申请公布日20141119CN104147048A21申请号201410420111822申请日20140825A61K35/14200601A61K35/28200601A61K39/39200601A61K9/107200601A61K47/34200601A61K47/44200601A61K47/12200601A61P31/04200601A61K31/54620060171申请人山东省健牧生物药业有限公司地址250100山东省济南市桑园路46号72发明人黄迪海刘霞秦卓明张再辉徐秀荣杨波盛晓丹74专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代。
2、理人张菡54发明名称一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法57摘要本发明涉及一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法，属于兽药制备技术领域。本发明的头孢喹肟转移因子乳剂，由硫酸头孢喹肟、转移因子溶液、白油、硬脂酸铝、司盘80和1吐温80组成。本发明的头孢喹肟转移因子乳剂是油包水型乳剂，是一种新剂型；可以按任意比例与油性疫苗混合使用，缓解免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗体滴度和均匀度、降低免疫应激反应。另外，该乳剂的稳定性好，放置612个月不会出现分层现象；流动性好，能按任意比例与油性疫苗混合使用。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5。
3、页10申请公布号CN104147048ACN104147048A1/1页21一种头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，由硫酸头孢喹肟50100份、转移因子溶液300份、白油600份、硬脂酸铝612份、3050份司盘80和10份吐温80组成；所述转移因子溶液中的多肽含量1MG/ML；所述白油为注射级白油，其密度为0925G/ML；所述份为重量份。2根据权利要求1所述头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，司盘80和吐温80的比例为351，硬脂酸铝与白油的比例为12100。3根据权利要求2所述头孢喹肟转移因子乳剂，其特征在于，司盘80和吐温80的重量比例为41。4一种权利要求1、2或3所述头孢喹肟转移因子乳。
4、剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤（1）将硬脂酸铝用白油溶解后加入司盘80和硫酸头孢喹肟粉末，然后置于胶体磨中分散均匀作为油相；（2）向转移因子溶液中加入吐温80，溶解后作为水相；（3）将油相和水相按231的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得产品。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）采用下述方式实现；将白油加热至120150后加入硬脂酸铝溶解，冷却至50以下之后再加入司盘80和硫酸头孢喹肟粉末。6根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中油相和水相的温度均控制为1015。7根据权利要求4所述的制备方法，其特征在。
5、于，油相和水相的比例为21，此时硬脂酸铝用量为白油的1WT；或者，油相和水相的比例为31，此时硬脂酸铝用量为白油的2WT。8上根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）乳化过程中，胶体磨使用冷却调控，使液体温度不超过50。权利要求书CN104147048A1/5页3一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种头孢喹肟转移因子乳剂及其制备方法，属于兽药制备技术领域。背景技术0002近年来，我国养鸡业不断向规模化发展，养殖水平不断提高，但是，动物疫病防控压力仍然很大。疫苗预防效果不佳，免疫抑制性疾病多发，细菌耐药性增强，部分疾病病因复杂多样、混合感染等难题，造成了养。
6、殖成本高、收入低、风险大的现状，而且对人类健康也造成了一定的影响。0003硫酸头孢喹肟CEFQUINOMESULFATE是动物专用第四代头孢菌素类抗生素，分子式C23H24N6O5S2H2SO4，分子量62660。化学名称为6R,7R7Z22氨基4噻唑基2甲氧亚胺基乙酰氨基35,6,7,8四氢喹啉甲基8氧代5硫杂1氮杂双环420辛2烯2羧酸硫酸盐，化学文摘（CA）登录号是84957302。其抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示良好的抗菌活性，尤其对内酰胺酶高度稳定。目前已被欧盟批准用于动物的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎的临床治疗。0004转移因子TF，又称传输因子，由具有细胞。
7、性免疫功能的淋巴细胞产生。它们运送父淋巴细胞的抗原特异细胞性免疫（迟发性过敏反应）到未暴露或原生的淋巴细胞。传输因子是免疫系统用来标记受感染的细胞用的，被标记的细胞会受到T细胞攻击。它能够特异地将供体的细胞免疫信息转移给受体，从而增强受体的免疫功能。0005从免疫学上，转移因子TF可分为特异性转移因子和非特异性转移因子两大类。特异性转移因子是采用某种特定病原感染或免疫人群、动物后在提取含该抗原特异性的转移因子。非特异性转移因子是指用自然人群或动物白细胞提取的的具有多种免疫活性的转移因子，可非特异性调节机体的免疫机能，从而提高机体的抵抗力或疫苗的免疫效果。0006转移因子溶液，可能来源于血液或脾。
8、脏，转移因子溶液是指来源于动物脾脏经过加工制成。发明内容0007为了同时实现免疫和防控细菌性疾病的目的，发明人试图将转移因子溶液和硫酸头孢喹肟混合。但是，硫酸头孢喹肟既难与有机溶剂混溶也难与水混溶，所以，目前硫酸头孢喹肟的液态剂型多为混悬液（硫酸头孢喹肟固体颗粒分散于分散媒中，颗粒与分散媒之间有相界面）。而转移因子溶液为水溶性制剂，所以，二者难以混溶。虽然加入特定表面活性剂之后，二者混合之后暂时均匀，但是不稳定（放置12小时之后即会出现分层现象），更无法以按任意比例与油性疫苗混合使用。为此，本发明通过进一步研究实验制备出了硫酸头孢喹肟和转移因子溶液的油包水型乳剂；而且该乳剂存在稳定性好（放置6。
9、12月不会出现分层现象）、流动性好等优点。0008本发明提供了上述油包水型乳剂的制备方法，及采用该方法制备的头孢喹肟转移因子乳剂。说明书CN104147048A2/5页40009本发明的技术方案一种头孢喹肟转移因子乳剂，由硫酸头孢喹肟50100份、转移因子溶液300份、白油600份、硬脂酸铝612份、3050份司盘80和10份吐温80组成；所述转移因子溶液中的多肽含量1MG/ML；所述白油为注射级白油，其密度为0925G/ML；所述份为重量份。0010上述头孢喹肟转移因子乳剂，呈乳白色至淡黄色。0011上述头孢喹肟转移因子乳剂中，司盘80和吐温80的用量比例、硬脂酸铝与白油的比例，是决定能获得。
10、乳剂及乳剂稳定性的关键因素。所以，为了获得稳定性的乳型；本发明将司盘80和吐温80的用量控制为351、将硬脂酸铝与白油的比例控制为12100。在此条件下，所制备的剂型为乳剂（类似于牛奶的状态）而不是混悬液；而且该乳剂的稳定性好，放置612个月不会出现分层现象。0012上述头孢喹肟转移因子乳剂，优选的，司盘80和吐温80的重量比例为41。此时，乳剂的稳定性最好。0013本发明的头孢喹肟转移因子乳剂的制备过程中，如果直接将硫酸头孢喹肟粉末、转移因子溶液、白油、硬脂酸铝、司盘80和吐温80混合，或者选择其他表面活性剂代替硬脂酸铝、司盘80和吐温80均无法获得本发明的剂型。所以，本发明通过控制注射级白。
11、油、硬脂酸铝、司盘80和硫酸头孢喹肟粉末的混合方法及选用特定表面活性剂，从而制备出了油包水型（W/O）乳剂产品；该产品可以按任意比例与油性疫苗混合使用。0014本发明的头孢喹肟转移因子乳剂，每10ML用于成鸡250羽、雏鸡500羽。0015一种上述头孢喹肟转移因子乳剂的制备方法，包括如下步骤（1）将硬脂酸铝用白油溶解后加入司盘80和硫酸头孢喹肟粉末，然后置于胶体磨中分散均匀作为油相；（2）向转移因子溶液中加入吐温80，溶解后作为水相；（3）将油相和水相按231的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得产品。0016上述制备方法，步骤（1）优选采用下述。
12、方式实现；将白油加热至120150后加入硬脂酸铝溶解，冷却至50以下之后再加入司盘80和硫酸头孢喹肟粉末。将白油加热至120150，一方面能杀灭油中的微生物，另一方面能使硬脂酸铝快速、完全溶解。0017上述制备方法，为了防止转移因子生物活性下降，优选的，步骤（3）中油相和水相的温度均控制为1015。0018上述制备方法，优选的，油相和水相的比例优选为21，此时硬脂酸铝用量为白油的1WT；或者，油相和水相的比例优选为31，此时硬脂酸铝用量为白油的2WT。在此比例条件下，所获得的乳剂的稳定性更好。0019上述制备方法，步骤（3）乳化过程中，为保持转移因子生物活性，胶体磨应使用冷却调控，使液体温度不。
13、超过50。0020所谓白油，通常是指白色矿物油。它是经过特殊的深度精制后的矿物油。白油的分子量通常都在250450范围之内，无色、无味、化学惰性、光安定性能好，基本组成为饱和烃结构，芳香烃、含氮、氧、硫等物质近似于零。注射级白油是指能够用于注射的白油。本说明书CN104147048A3/5页5发明的实施例中所用的白油是美国进口药用白油。0021有益效果1、将硫酸头孢喹肟和转移因子配伍，可以替代养鸡过程中的细菌性疾病常规用药，免疫和防控细菌性疾病同时实现；2、制备出了油包水型乳剂，是一种新剂型；可以按任意比例与油性疫苗混合使用，缓解免疫抑制、提高疫苗免疫后的抗体滴度和均匀度、降低免疫应激反应；3。
14、、所制备的产品稳定性好，流动性好；4、本发明的方法工艺简单、易于操作。具体实施方式0022实施例1（1）将600G注射级白油（密度为0925G/ML）加热至120150，然后加入12G硬脂酸铝溶解，冷却至室温后加入40G司盘80和50G硫酸头孢喹肟粉末，搅拌分散，置于胶体磨中2900R/MIN3MIN，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液,再冷却至1015，作为油相；（2）向300G转移因子溶液（多肽含量为1MG/ML）中加入10G吐温80，溶解后冷却至1015，作为水相；（3）将油相和水相按31的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得乳白色至淡黄。
15、色的均匀乳剂（类似于牛奶的状态）产品。0023产品放置12个月后没有出现分层；实施例2（1）将600G注射级白油（密度为0925G/ML）加热至120150，然后加入12G硬脂酸铝溶解，冷却至室温后加入40G司盘80和100G硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨中2900R/MIN3MIN，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液,再冷却至1015，作为油相；（2）向300G转移因子溶液（多肽含量为1MG/ML）中加入10G吐温80，溶解后冷却至1015，作为水相；（3）将油相和水相按31的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂。
16、（类似于牛奶的状态）产品。产品放置12个月后没有出现分层；实施例3（1）将600G注射级白油（密度为0925G/ML）加热至120150，然后加入12G硬脂酸铝溶解，冷却至室温后加入30G司盘80和100G硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨中2900R/MIN3MIN，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液,再冷却至1015，作为油相；（2）向300G转移因子溶液（多肽含量为1MG/ML）中加入10G吐温80，溶解后冷却至1015，作为水相；（3）将油相和水相按31的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得乳白色至淡黄色的均匀乳剂（类似于牛奶的状态）。
17、产品。说明书CN104147048A4/5页60024产品放置6个月后没有出现分层；实施例4（1）将600G注射级白油（密度为0925G/ML）加热至120150，然后加入12G硬脂酸铝溶解，冷却至室温后加入50G司盘80和100G硫酸头孢喹肟粉末，拌分散，置于胶体磨中2900R/MIN3MIN，使分散均匀，得到均匀的混悬状的混合液,再冷却至1015，作为油相；（2）向300G转移因子溶液（多肽含量为1MG/ML）中加入10G吐温80，溶解后冷却至1015，作为水相；（3）将油相和水相按31的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，即得乳白色至淡黄色的均。
18、匀乳剂（类似于牛奶的状态）产品。0025产品放置8个月后没有出现分层；对比例1115表1（A、B分别选择一种常用的乳化剂，但是采用该乳化剂无法获得本发明的剂型）对比例11对比例12对比例13对比例14对比例15A平平加O5脂肪醇环氧乙烷缩合物（MOA4）烷基酚与环氧乙烷缩合物（TX5）聚乙二醇400单硬脂酸酯（PEG400MS）大豆卵磷脂B聚乙二醇600（PEG600）聚氧乙烯氢化蓖麻油（40）平平加O30烷基酚聚氧乙烯醚（SOPE10）聚氧乙烯氢化蓖麻油（40）按照表1选择乳化剂；然后完全按照实施例1的操作步骤、条件进行；其结果如表2；表2对比例11对比例12对比例13对比例14对比例15步。
19、骤（1）所得混合液的状态类白色悬浊液淡黄色乳状液体类白色乳状液体淡黄色乳状液体淡黄色乳状液体产品剂型混悬液乳剂乳剂乳剂乳剂分层时间1小时3小时2小时24小时48小时对比例1115所获得的产品的剂型均与本发发明的不同；对比例1115所获得的产品均无法以按任意比例与油性疫苗混合使用。0026对比例2（1）向600G注射级白油（密度为0925G/ML）中加入12G硬脂酸铝、40G司盘80和50G硫酸头孢喹肟粉末，搅拌，油溶液中有不溶的块状物，碾碎后内有白色粉末；说明书CN104147048A5/5页7（2）向300G转移因子溶液（多肽含量为1MG/ML）中加入10G吐温80，溶解后冷却至1015，作。
20、为水相；（3）将油相和水相按31的比例置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，所得液体为乳白色至淡黄色的均匀乳剂（类似于牛奶的状态）产品。0027该产品放置4小时后，即出现沉淀和分层现象，24小时后沉淀和分层十分明显，沉淀物可能是不溶解的硬脂酸铝，分层是指水相在下，油相在上，产品不能以按任意比例与油性疫苗混合使用。0028对比例3将白油、12G硬脂酸铝、40G司盘80、50G硫酸头孢喹肟粉末、300G转移因子溶液和10G吐温80直接混合，然后置于胶体磨中，2900R/MIN乳化6MIN，冷却至室温，再次乳化4MIN，获得乳白色至淡黄色的均匀乳剂（类似于牛奶的状态）产品。0029该产品放置1小时后，即出现沉淀和分层现象，8小时后沉淀和分层十分明显，上层有漂浮物，是分散不均匀的头孢喹肟和不能溶解的硬脂酸铝，液体底部有少量沉淀物，可能是不溶解的硬脂酸铝。分层是指水相在下，油相在上，因液体中的油和水分离，产品不能以按任意比例与油性疫苗混合使用，混合后仍会出现分层现象，导致用药剂量不准确。说明书CN104147048A。