用于治疗眼病的组合物、制剂和方法.pdf

本文公开了对于Tie-2的活化和HPTP-β的抑制有效的化合物。该化合物可提供针对与血管发生相关的病况例如眼病况的有效疗法。公开了用于提高的溶解度的制剂。还公开了使用抗体的联合疗法和PK/PD数据。

1.一种治疗有需要的受试者的病况的方法，该方法包括向该受
试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐，
以及与在不存在该药剂时的溶解度相比提高该激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐的溶解度的药剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或其
药学上可接受的盐结合HPTP-β。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或其
药学上可接受的盐抑制HPTP-β。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或其
药学上可接受的盐是磷酸盐模拟物。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物包含
氨基酸骨架。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物包含
氨基磺酸。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的化
合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含聚合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的化
合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含聚乙二醇部分。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的化
合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含环糊精部分。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含2-羟基丙基-β-
环糊精部分。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含磺丁基醚-β-环
糊精部分。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐以及所述提高所述激活Tie-2的化合物或其药学
上可接受的盐的水溶解度的药剂通过非共价相互作用保持在复合物
中。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含表面活性剂部
分。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂使水溶解度在5℃、环
境温度和50℃中的每一个温度下提高至少10％。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂使水溶解度提高至少
25％。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂使水溶解度提高至少
50％。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是约0.1mg
至约100mg。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是约0.5mg
至约30mg。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐以及所述提高所述激活Tie-2的化合物或其药学
上可接受的盐的水溶解度的药剂在单位剂型中共同施用。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述单位剂型经皮下施用。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述单位剂型向眼睛施用。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是眼病况。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是糖尿病黄斑水肿。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是糖尿病视网膜病
变。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是黄斑变性。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是血管渗漏。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是癌症。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的视敏度改善至
少5个字母。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是
下式的化合物：
其中：
芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代
的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、
酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、尿烷键、砜键，其中任一
个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳
基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未
取代的，或
其中：
-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代
的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、尿烷键
或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成
取代的或未取代的环；
-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或
与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；
-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或
与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；
-R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的
任一个一起形成取代的或未取代的环；
-R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的
任一个形成取代的或未取代的环；且
-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，
或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子。
31.如权利要求30所述的方法，其中：
-芳基¹为取代的或未取代的苯基；
-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且
-X为亚烷基。
32.如权利要求31所述的方法，其中：
-芳基¹为取代的苯基；
-芳基²为取代的杂芳基；且
-X为亚甲基。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是
下式的化合物：
其中
-芳基¹为对位取代的苯基；
-芳基²为取代的杂芳基；
-X为亚甲基；
-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代
的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、尿烷键
或磺酰胺键，或化学键；
-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；
-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；
-R^c为H或取代的或未取代的烷基；且
-R^d为H或取代的或未取代的烷基。
34.如权利要求33所述的方法，其中：
-芳基¹为对位取代的苯基；
-芳基²为取代的噻唑部分；
-X为亚甲基；
-L²与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；
-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；
-R^c为H；且
-R^d为H。
35.如权利要求34所述的方法，其中芳基²为：
其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧
基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、
碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫
代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基
烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且
-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基
基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、
碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫
代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基
烷基，其中任一个是取代的或未取代的。
36.如权利要求35所述的方法，其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取
代的或未取代的；且
-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取
代的或未取代的。
37.如权利要求35所述的方法，其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个
是取代的或未取代的；且
-R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未
取代的。
38.如权利要求35所述的方法，其中：
-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；
-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；
-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；
-R^e为H；且
-R^f为杂芳基。
39.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是：

40.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是：

41.如权利要求35所述的方法，其中：
-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；
-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；
-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；
-R^e为H；且
-R^f为烷基。
42.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是：

43.如权利要求32所述的方法，其中所述化合物是：

44.如权利要求34所述的方法，其中芳基²是：
其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧
基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、
碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫
代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基
烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且
-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基
基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、
碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫
代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基
烷基，其中任一个是取代的或未取代的。
45.如权利要求44所述的方法，其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取
代的或未取代的；且
-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取
代的或未取代的。
46.如权利要求44所述的方法，其中：
-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个
是取代的或未取代的；且
-R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未
取代的。
47.如权利要求44所述的方法，其中：
-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；
-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；
-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；
-R^e为H；且
-R^f为杂芳基。
48.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是：

49.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是：

50.如权利要求40所述的方法，其中所述提高所述激活Tie-2的
化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂包含2-羟基丙基-β-
环糊精部分。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述病况是糖尿病黄斑水
肿。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐在所述受试者中的血浆浓度在施用后约0.25小
时不大于500ng/mL。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐在所述受试者中的血浆浓度在施用后约0.25小
时为约50ng/mL至约350ng/mL；在施用后约1小时为约30ng/mL
至约350ng/mL；在施用后约2小时为约10ng/mL至约200ng/mL；
且在施用后约4小时为约0ng/mL至约50ng/mL。
54.如权利要求51所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物或
其药学上可接受的盐在所述受试者中的血浆浓度：
a)对于约5mg剂量的施用，在施用后约0.25小时为约50
ng/mL至约100ng/mL；在施用后约1小时为约30ng/mL至约80ng/mL；
在施用后约2小时为约10ng/mL至约50ng/mL；且在施用后约4小
时为约0ng/mL至约30ng/mL；
b)对于约15mg剂量的施用，在施用后约0.25小时为约120
ng/mL至约180ng/mL；约70ng/mL至约130ng/mL在施用后约1小
时；在施用后约2小时为约20ng/mL至约70ng/mL；且在施用后约4
小时为约0ng/mL至约40ng/mL；
c)对于约22.5mg剂量的施用，在施用后约0.25小时为约190
ng/mL至约250ng/mL；在施用后约1小时为约170ng/mL至约240
ng/mL；在施用后约2小时为约70ng/mL至约120ng/mL；且在施用
后约4小时为约10ng/mL至约60ng/mL；且
d)对于约30mg剂量的施用，在施用后约0.25小时为约250
ng/mL至约330ng/mL；在施用后约1小时为约270ng/mL至约330
ng/mL；在施用后约2小时为约130ng/mL至约180ng/mL；且在施用
后约4小时为约25ng/mL至约75ng/mL。

用于治疗眼病的组合物、制剂和方法

交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,868、
2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,679、2013年9月25
日提交的美国临时申请号61/882,056、2013年9月25提交的美国临
时申请号61/882,048和2014年1月31日提交的美国临时申请号
61/934,570的权益，其中每一个均通过引用而整体并入本文。

技术领域

本文公开了用于治疗眼病，尤其是糖尿病黄斑水肿、与年龄相关
的黄斑变性(湿型)、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、视网膜
静脉闭塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱发的水肿、手术诱发的新血
管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血、葡萄膜炎等的组合物、制剂和方法。
这些疾病或病况的特征在于眼血管系统的变化，无论该变化是进行性
的还是非进行性的，无论是急性疾病或病况还是慢性疾病或病况的结
果。

援引并入

本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均在此通过引用
而整体而并入，如同每一个单独通过引用而并入。

背景技术

眼睛包括若干在结构和功能上不同的血管床，它们提供维持视力
的关键眼组件。这些包括视网膜和脉络膜血管系统(它们分别提供视
网膜的内部分及外部分)以及位于角膜外周的缘血管系统。损害这些
血管床的正常结构或功能的损伤和疾病是造成视觉缺损和失明的主
要原因。例如，糖尿病视网膜病变是最常见的影响视网膜血管系统的
疾病，而且是造成美国劳动年龄人口中视力丧失的主要原因。继发于
损伤或疾病的角膜的血管形成是又一类眼血管疾病，它们能导致严重
的视力缺损。

附图说明

图1描绘了两个三期研究的结果，该研究用以确定在糖尿病黄斑
水肿患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。

图2描绘了一项研究的结果，其中4名患者接受了持续28天、
每天两次5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺
基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的皮下注射，随后
根据研究人员的判断通过玻璃体内注射用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或
阿柏西普(2mg)治疗一只或两只眼(共计7天)。

图3描绘了三期研究的结果，该研究用以确定在糖尿病黄斑水肿
患者中玻璃体内注射雷珠单抗的效果。

图4描绘了研究的增加的视敏度，其中4名患者接受了持续28
天、每天两次5mg的4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺
基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的皮下注射，随后
通过玻璃体内注射用雷珠单抗(0.3或0.5mg)或阿柏西普(2mg)进行治
疗。

图5描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中心凹厚度随时间的
变化。

图6描绘了在用药物/抗体组合治疗的眼中，中心凹厚度随时间的
变化。

图7是在6周龄的C57BL/6小鼠中进行的体内实验的图示。

图8A示出了对于图7的实验，用FITC标记的Griffonia
simplicifolia(GSA)染色的对照样品中明显的脉络膜新血管形成的程
度。

图8B代表用阿柏西普治疗、用FITC标记的Griffoniasimplicifolia
(GSA)染色的动物脉络膜组织中新血管形成的程度。

图8C代表用Tie-2信号增强子治疗的组织、用FITC标记的
Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的组织中新血管形成的程度。

图8D代表在接受阿柏西普和4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基氨基)-3-
苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的联合
治疗、用FITC标记的Griffoniasimplicifolia(GSA)染色的组织中存在
的新血管形成的程度。

图9显示在第14天给药前(0)、第一个剂量后15分钟、1小时、
2小时、3小时和4小时，4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙
酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸的血浆浓度。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的病况
的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合
物或其药学上可接受的盐，以及与在不存在该药剂时的溶解度相比提
高该激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐的溶解度的药剂。

在一些实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的病况
的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的激活Tie-2的化合
物或其药学上可接受的盐，其中所述施用提供约25ng/mL至约500
ng/mL的所述激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐在所述受试
者中的血浆浓度。

在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含：a)
激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐；和b)提高所述激活Tie-2
的化合物或其药学上可接受的盐的水溶解度的药剂。

在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含a)Tie-2
激活剂或其药学上可接受的盐；和b)抗体。

在一些实施方案中，本发明提供一种药剂盒，其包含：a)Tie-2
激活剂或其药学上可接受的盐；b)抗体；和c)关于该药剂盒在治疗病
况中的应用的书面说明书。

在一些实施方案中，本发明提供一种治疗病况的方法，该方法包
括向有需要的受试者施用：a)治疗有效量的Tie-2激活剂或其药学上
可接受的盐；和b)治疗有效量的抗体。

在一些实施方案中，本发明提供一种复合物，其包含：a)Tie-2
激活剂或其药学上可接受的盐；和b)包含通道的分子，其中该激活
Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐通过非共价相互作用保持在该
分子的通道中。

在一些实施方案中，本发明提供一种治疗病况的方法，该方法包
括向有需要的受试者施用治疗有效量的复合物，该复合物包含：a)
Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐；和b)包含通道的分子，其中该
激活Tie-2的化合物或其药学上可接受的盐通过非共价相互作用保持
在该分子的通道中。

具体实施方式

本文提供了治疗以血管不稳定性、血管渗漏和新血管形成为特征
的眼部病症的化合物和方法。HPTP-β是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)
的受体样家族的成员。HPTP-β是一种主要在内皮细胞中发现的跨膜
蛋白质，其表现出与细胞粘附分子(CAM)的结构和功能相似性。
HPTP-β在受体样PTPase中是独特的，因为它含有单催化域。HPTP-β
的主要功能之一是负向地调节Tie-2。

Tie-2是几乎仅在内皮细胞中发现的受体酪氨酸激酶。Tie-2磷酸
化的主要调节剂是血管生成素-1(Ang-1)和血管生成素-2(Ang-2)。在
血管生成素-1与Tie-2结合后，Tie-2受体磷酸化的水平升高。Tie-2
受体磷酸化的持续时间由HPTP-β调节，HPTP-β切去磷酸部分。Tie-2
受体磷酸化帮助维持内皮细胞接近性；因此，Tie-2受体磷酸化的持
续时间是内皮细胞接近性的重要的决定因素。例如，当发生严重的炎
症时，毛细血管内皮细胞分开，允许蛋白质进入细胞间隙。毛细血管
内皮细胞的分开及随后蛋白质在细胞间隙中的渗漏被称为血管渗漏，
并且可导致危险的低血压(血压降低)、水肿、血浓缩和低白蛋白血症。
HPTP-β的抑制导致升高的水平和Tie-2受体磷酸化，这是能够维持或
恢复毛细血管内皮细胞接近性的过程。

本公开内容涉及用于治疗病况，如眼病，例如其中存在新血管形
成和血管渗漏的疾病的组合物和方法。这些疾病有时被表征为其中在
与眼睛关联的血管中存在升高的血管生成反应的疾病。本公开内容提
供人蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)抑制剂，其提供血管稳定化。

人蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)抑制剂

本文公开的化合物作为Tie-2激活剂可能是有效的。该化合物可
以通过例如结合或抑制HPTB-β而实现活性。这样的化合物例如通过
模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制而可以结合。化合物可以
是磷酸盐模拟物或生物电子等排体，例如，氨基磺酸。为了合成的效
率和经济性，该化合物也可以来源于氨基酸结构单元或包含氨基酸骨
架。

在一些实施方案中，本发明的化合物是下式的化合物：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代
的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、
酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、尿烷键、砜键，其中任一
个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳
基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未
取代的，或

其中

L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，
或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、尿烷键或磺
酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代
的或未取代的环。R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂
环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未
取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代
的环。R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环
基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或
与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环。R^c为
H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起
形成取代的或未取代的环。R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与
L²、R^a、R^b和R^c中的任一个形成取代的或未取代的环，且R^g为H、
烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基
或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或其药学上可接受
的盐、互变异构体或两性离子。

在一些实施方案中，芳基¹为取代的或未取代的苯基、芳基²为
取代的或未取代的杂芳基，且X为亚烷基。在一些实施方案中，芳基
¹为取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，且X为亚甲基。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

其中

芳基¹为对位取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，X为亚
甲基。L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代
的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、尿烷键
或磺酰胺键，或化学键。R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷
基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代
的或未取代的。R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环
基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取
代的。R^c为H或取代的或未取代的烷基，且R^d为H或取代的或未取
代的烷基。

在一些实施方案中，芳基¹为对位取代的苯基，芳基²为取代的
噻唑部分。X为亚甲基，L²与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯
键，R^a为烷基，其为取代的或未取代的，R^b为芳基烷基，其为取代的
或未取代的，R^c为H，且R^d为H。

在一些实施方案中，芳基²是：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷
氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基
团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、
硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳
基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、
Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、
甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基
团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、
杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或
未取代的。

在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基
基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，
其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、
烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基
或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，
R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代
的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是
取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸，
R^a为烷基，其为取代的或未取代的，R^b为芳基烷基，其为取代的或未
取代的，R^e为H；且R^f为杂芳基。在一些实施方案中，芳基¹为4-
苯基氨基磺酸，R^a为烷基，其为取代的或未取代的，R^b为芳基烷基，
其为取代的或未取代的，R^e为H；且R^f为烷基。

在一些实施方案中，芳基²为：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷
氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基
团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、
硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳
基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，R^f为H、OH、F、Cl、Br、
I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛
基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、
尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂
环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未
取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、
烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳
基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、
Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施
方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任
一个是取代的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其
中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基
氨基磺酸，R^a为烷基，其为取代的或未取代的，R^b为芳基烷基，其为
取代的或未取代的，R^e为H；且R^f为杂芳基。

在一些实施方案中，取代的苯基基团是：

其中：

R^ph1、R^ph2、R^ph3、R^ph4和R^ph5中的每一个独立地为H、OH、F、
Cl、Br、I、CN、氨基磺酸(sulamicacid)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、
三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、巯基基
团、硝基基团、亚硝基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺
基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、
碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、尿烷基团、硫醚基团、硫酯基团、硫
代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基
烷基。

针对化学基团的任选的取代基

任选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、
氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基团、亚砜基团、
砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、甲醛基团、亚胺基团、烷基基团、
卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基
团、烷氧基基团、芳基基团、芳基氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧
基基团、杂环基基团、酰基基团、酰氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰
胺基团、尿烷基团和酯基团。

以下是可取代氢原子的单元的非限制性实例：

i)C₁-C₁₂直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C₁)、乙基(C₂)、
乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、环丙基(C₃)、3-
丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为
2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)、
正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、环丁基(C₄)、丁
烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(在本
文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；

vi)–(CR^102aR^102b)_aOR¹⁰¹；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–
CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–
CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^102aR^102b)_aC(O)R¹⁰¹；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、
–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–
CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^102aR^102b)_aC(O)OR¹⁰¹；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、
–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^102aR^102b)_aC(O)N(R¹⁰¹)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、
–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^102aR^102b)_aCN；

xiii)–(CR^102aR^102b)_aNO₂；

xiv)–CH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，j+k＝3；
例如，–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CCl₃或–CBr₃；

xv)–(CR^102aR^102b)_aSR¹⁰¹；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、
–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^102aR^102b)_aSO₂R¹⁰¹；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^102aR^102b)_aSO₃R¹⁰¹；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R¹⁰¹独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₆直链、支链
或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或两个R¹⁰¹单元可以一起
形成包含3-7个原子的环；R^102a和R^102b各自独立地为氢或C₁-C₄直链
或支链烷基；下标“a”为0至4。

烷基和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和
亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₁、C₂、
C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、
C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、
C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、
C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊
基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基基团包括被任意数目的烷基基团取代的任何直链烷基
基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和
叔丁基。

环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环
己基、环庚基和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的、桥连的和
螺双环以及更高级的稠合的、桥连的和螺体系。环状烷基基团可以被
任意数目的直链、支链或环状烷基基团取代。

烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链或环状烯基基
团。烯基基团的一个或多个烯烃或可以是，例如，E、Z、顺式、反式、
末端或外(exo)-亚甲基。烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代的或
未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、
C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、
C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、
C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

炔基或亚炔基基团的非限制性实例包括直链、支链或环状炔基基
团。炔基或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基
基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、
C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、
C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、
C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、
C₄₇、C₄₈、C₄₉，或C₅₀基团。

取代的和未取代的环状烃基的非限制性实例包括：

1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C₁)、乙基(C₂)、
正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔
丁基(C₄)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括，羟基甲
基(C₁)、氯甲基(C₁)、三氟甲基(C₁)、氨基甲基(C₁)、1-氯乙基(C₂)、2-
羟基乙基(C₂)、1，2-二氟乙基(C₂)和3-羧基丙基(C₃)。

2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C₂)、3-丙
烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为2-
甲基乙烯-2-基)(C₃)、丁烯-4-基(C₄)等；取代的直链或支链烯基，其非
限制性实例包括，2-氯乙烯基(也称为2-氯乙烯基)(C₂)、4-羟基丁烯-1-
基(C₄)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C₉)、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-
基(C₉)等。

3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C₂)、丙-2-
炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C₇)；
取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-
炔基(C₇)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C₈)和5-羟基-5-乙基庚-3-炔基
(C₉)。

取代的和未取代的环状烃基的非限制性实例包括：

包含3至20个碳原子的环，其中构成所述环的原子限于碳原子，
并且进一步地每个环可独立地被能够代替一个或多个氢原子的一个
或多个部分取代。以下是取代的和未取代的碳环的非限制性实例：

i)具有单取代的或未取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括，
环丙基(C₃)、2-甲基-环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、2,3-二
羟基环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环戊二
烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环庚基(C₇)、环辛基(C₈)、2,5-
二甲基环戊基(C₅)、3,5-二氯环己基(C₆)、4-羟基环己基(C₆)和3,3,5-
三甲基环己-1-基(C₆)。

ii)具有两个或多个取代的或未取代的稠合烃环的碳环，其非限
制性实例包括，八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)(C₈)、八氢-1H-
茚基(C₉)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基(C₉)、十氢薁基(C₁₀)。

iii)作为取代的或未取代的双环烃环的碳环，其非限制性实例包
括，双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基
[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。

还包括C₁-C₆拴系的环状烃基单元(无论是碳环单元、C₆或C₁₀芳
基单元、杂环单元还是杂芳基单元)，共可以借助C₁-C₆亚烷基单元连
接至该分子的另一部分、单元或核心。拴系的环状烃基单元的非限制
性实例包括具有下式的苄基C₁-(C₆)：

其中R^a任选地为一个或多个为氢独立选择的取代。进一步的实
例包括其他芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C₆-(C₆)；萘-2-基甲基
C₁-(C₁₀)、4-氟苄基C₁-(C₆)、2-(3-羟基苯基)乙基C₂-(C₆)以及取代的和
未取代的C₃-C₁₀亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C₁-(C₃)、环戊基
乙基C₂-(C₅)、环己基甲基C₁-(C₆)。该类别内包括取代的和未取代的
C₁-C₁₀亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-皮考基C₁-(C₆)单元：

其中R^a与以上定义相同。另外，C₁-C₁₂拴系的环状烃基单元包括
C₁-C₁₀亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括，
氮丙啶基甲基C₁-(C₂)和噁唑-2-基甲基C₁-(C₃)。

卤代基团可以是什么样卤素原子，例如，氟、氯、溴或碘。

卤代-烷基基团可以是用任意数目的卤素原子例如氟、氯、溴或
碘原子取代的任何烷基基团。卤代-烯基基团可以是用任意数目的卤
素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是用任意数目的卤
素原子取代的任何炔基基团。

烷氧基基团可以是，例如，用任何烷基、烯基或炔基基团取代的
氧原子。醚或醚基团包含烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包
括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。

芳基基团可以是杂环或非杂环。芳基基团可以是单环的或多环的。
芳基基团可以用任意数目的本文所述的取代基例如烃基基团、烷基基
团、烷氧基基团和卤素原子取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、
甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。

芳基基团的非限制性实例可包括：i)C₆或C₁₀取代的或未取代的
芳环；无论是取代的还是未取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，
苯基(C₆)、萘-1-基(C₁₀)、萘-2-基(C₁₀)、4-氟苯基(C₆)、2-羟基苯基(C₆)、
3-甲基苯基(C₆)、2-氨基-4-氟苯基(C₆)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C₆)、
2-氰基苯基(C₆)、2，6-二叔丁基苯基(C₆)、3-甲氧基苯基(C₆)、8-羟基
萘-2-基(C₁₀)、4,5-二甲氧基萘-1-基(C₁₀)和6-氰基-萘-1-基(C₁₀)；和ii)C₆
或C₁₀芳环与1或2个饱和环稠合以得到C₈-C₂₀环系，其非限制性实
例包括，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(C₈)和二氢化茚基(C₉)。

芳基氧基基团可以是，例如，用任何芳基基团取代的氧原子，如
苯氧基。

芳烷基基团可以是，例如，用任何芳基基团取代的任何烷基基团，
如苄基。

芳基烷氧基基团可以是，例如，用任何芳烷基基团取代的氧原子，
如苄氧基。

杂环可以是含有不是碳的环原子例如N、O、S、P、Si、B或任
何其他杂原子的任何环。杂环可以用任意数目的取代基例如烷基基团
和卤素原子取代。杂环可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。杂环的非
限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、
吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

杂环的非限制性实例包括：具有含一个或多个杂原子的单环的杂
环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基(C₁)、氮丙啶基(C₂)、尿
唑基(C₂)、氮杂环丁基(azetidinyl)(C₃)、吡唑烷基(C₃)、咪唑烷基(C₃)、
噁唑烷基(C₃)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)(C₃)、噻唑烷基(C₃)、异噻唑
啉基(isothiazolinyl)(C₃)、氧杂噻唑烷酮基(oxathiazolidinonyl)(C₃)、噁
唑烷酮基(oxazolidinonyl)(C₃)、乙内酰脲基(hydantoinyl)(C₃)、四氢呋
喃基(C₄)、吡咯烷基(C₄)、吗啉基(C₄)、哌嗪基(C₄)、哌啶基(C₄)、二
氢吡喃基(C₅)、四氢吡喃基(C₅)、哌啶-2-酮基(piperidin-2-onyl)(戊内酰
胺)(C₅)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基(azepinyl)(C₆)、2,3-二氢-1H-吲哚(C₈)
和1,2,3,4-四氢喹啉(C₉)；和ii)具有其中之一为杂环的2个或更多个环
的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯烷基(pyrrolizinyl)(C₇)、
3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C₇)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚
基(C₈)、1,2,3,4-四氢喹啉基(C₉)和十氢-1H-环辛[b]吡咯基(C₁₀)。

杂芳基的非限制性实例包括：i)含单环的杂芳环，其非限制性实
例包括，1,2,3,4-四唑基(C₁)、[1,2,3]三唑基(C₂)、[1,2,4]三唑基(C₂)、
三嗪基(C₃)、噻唑基(C₃)、1H-咪唑基(C₃)、噁唑基(C₃)、异噁唑基(C₃)、
异噻唑基(C₃)、呋喃基(C₄)、噻吩基(C₄)、嘧啶基(C₄)、2-苯基嘧啶基
(C₄)、吡啶基(C₅)、3-甲基吡啶基(C₅)和4-二甲基氨基吡啶基(C₅)；和
ii)含有其中之一为杂芳环的2个或更多个稠环的杂芳环，其非限制性
实例包括：7H-嘌呤基(C₅)、9H-嘌呤基(C₅)、6-氨基-9H-嘌呤基(C₅)、
5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基(C₆)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基(C₆)、吡啶并
[2,3-d]嘧啶基(C₇)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C₇)、1H-吲哚基(C₈)、4,5,6,7-
四氢-1-H-吲哚基(C₈)、喹喔啉基(C₈)、5-甲基喹喔啉基(C₈)、喹唑啉基
(C₈)、喹啉基(C₉)、8-羟基-喹啉基(C₉)和异喹啉基(C₉)。

杂芳基的非限制性实例包括具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：

具有下式的6,7-二氢-5H-环戊烯并嘧啶：

和

具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：

酰基基团可以是，例如，用烃基、烷基、烃基氧基、烷氧基、芳
基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的
非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰
基和乙氧基羰基。

酰氧基基团可以是用酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰
氧基基团。酰氧基基团或酯基团的非限制性实例是乙酸酯。

氨基甲酸酯基团可以是用氨基甲酰基取代的氧原子，其中氨基甲
酰基基团的氮原子是未取代的、用烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷
基中的一个或多个单取代或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取
代基与氮原子一起形成杂环。

本发明的化合物

在一些实施方案中，本公开内容的化合物具有式(I)：

其中具有氨基单元的碳原子具有下式所示的立体化学：

包含R和Z的单元可包含具有任何构型的单元，并且这样，本公
开内容的化合物可以是单一对映体、非对映体，或其对或组合。另外，
该化合物可以作为盐或水合物分离。在盐的情况下，该化合物可包含
多于一个阳离子或阴离子。在水合物的情况下，可以存在任意数目的
水分子或其分数部分(例如，每分子类似物存在少于1个水分子)。

R单元

R是具有下式的取代的或未取代的噻唑基单元：

R²、R³和R⁴是可独立地选自多种含有非碳原子的单元(例如氢、
羟基、氨基、卤素、硝基)或有机取代单元的取代基，例如如本文所
述的取代的和未取代的非环状烃基和环状烃基单元。包含碳的单元可
包含例如1至12个碳原子，或1至10个碳原子，或1至6个碳原子。

式(I)化合物的实例包括其中R单元是具有下式的噻唑-2-基单元
的化合物：

其中R²和R³各自独立地选自：

i)氢；

ii)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

iii)取代的或未取代的C₂-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烯基；

iv)取代的或未取代的C₂-C₆直链或C₃-C₆支链炔基；

v)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳基；

vii)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)R²和R³可一起形成具有5至7个原子的饱和或不饱和的环；
其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子。

以下是可取代所述R²和R³单元上的一个或多个氢原子的单元的
非限制性实例。以下取代基以及本文未描述的其他取代基各自独立地
选自：

i)C₁-C₁₂直链、C₃-C₁₂支链或C₃-C₁₂环状烷基、烯基和炔基；甲
基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、
环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异
丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、
丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、
环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(本文
中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所描述；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；如本文所描述；

vi)–(CR^21aR^21b)_pOR²⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、
–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)R²⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–
COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)OR²⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–
CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^21aR^21b)_pC(O)N(R²⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^21aR^21b)_pN(R²⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、
–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_pCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_pNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，
j+k＝3，下标j′为0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，
–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃或–CBr₃；

xv)–(CR^21aR^21b)_pSR²⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅
和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^21aR^21b)_pSO₂R²⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^21aR^21b)_pSO₃R²⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R²⁰独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₄直链、C₃-C₄
支链或C₃-C₄环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R²⁰
单元可以一起形成含有3-7个原子的环；R^21a和R^21b各自独立地为氢
或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标p为0至4。

式(I)化合物的一个实例包含具有下式的R单元：

其中R³为氢，且R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异
丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、正戊
基(C₅)、1-甲基丁基(C₅)、2-甲基丁基(C₅)、3-甲基丁基(C₅)、环丙基(C₃)、
正己基(C₆)、4-甲基戊基(C₆)和环己基(C₆)的单元。

式(I)化合物的实例包括具有下式的R单元：

其中R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正
丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元；且R³为选
自甲基(C₁)或乙基(C₂)的单元。R的这方面的非限制性实例包括4,5-
二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基
和4,5-二乙基噻唑-2-基。

式(I)化合物的实例包括其中R³为氢且R²为取代的烷基单元的R
单元，所述取代选自：

i)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；

ii)–N(R¹¹)₂；和

iii)–OR¹¹；

其中每个R¹¹独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。可作为
R单元上R²或R³氢原子的取代基的单元的非限制性实例包括–CH₂F、
–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂CH₂CF₃、–CH₂Cl、–CH₂OH、–CH₂OCH₃、
–CH₂CH₂OH、–CH₂CH₂OCH₃、–CH₂NH₂、–CH₂NHCH₃、–CH₂N(CH₃)₂
和–CH₂NH(CH₂CH₃)。

可作为R单元上R²或R³氢原子的取代基的单元的其他非限制性
实例包括2,2-二氟环丙基、2-甲氧基环己基和4-氯环己基。

式(I)化合物的一个实例，R单元包括其中R³为氢且R²为苯基或
取代的苯基的单元，其中R²单元的非限制性实例包括苯基、3,4-二甲
基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟
甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、4-(三氟甲氧基)苯
基、3-氯苯基、4-氯苯基和3,4-二氯-苯基，当其被纳入R的定义中时
得到以下R单元，4-苯基噻唑-2-基、3,4-二甲基苯基噻唑-2-基、4-叔
丁基苯基噻唑-2-基、4-环丙基苯基噻唑-2-基、4-二乙基氨基苯基噻唑
-2-基、4-(三氟甲基)-苯基噻唑-2-基、4-甲氧基苯基噻唑-2-基、4-(二
氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、3-氯苯基噻
唑-2-基、4-氯苯基噻唑-2-基和3,4-二氯苯基噻唑-2-基。

式(I)化合物的一个实例包括R单元，其中R²选自氢、甲基、乙
基、正丙基和异丙基，且R³为苯基或取代的苯基。根据第一类R单
元的第五方面的R单元的非限制性实例包括4-甲基-5-苯基噻唑-2-基
和4-乙基-5-苯基噻唑-2-基。

式(I)化合物的实例包括其中R³为氢且R²为取代的或未取代的杂
芳基单元的R单元，该杂芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四
唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]
三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-
基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、
[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-
基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、
异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、
[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。

式(I)化合物的其他非限制实例包括其中R²为取代的或未取代的
噻吩-2-基例如噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基的R单元。

式(I)化合物的实例包括其中R²为取代的或未取代的噻吩-3-基例
如噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基和5-甲基噻吩-3-基的R单元。

式(I)化合物的实例包括其中R²和R³一起形成具有5至7个原子
的饱和或不饱和环的R单元。第一类R单元的第六方面的非限制性
实例包括5,6-二氢-4H-环戊烯并[d]噻唑-2-基和4,5,6,7-四氢苯并[d]噻
唑-2-基。

式(I)化合物的其他实例包括作为具有下式的噻唑-4-基或噻唑-5-
基单元的R单元：

其中R⁴为选自以下的单元：

i)氢；

ii)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

iii)取代的或未取代的C₂-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烯基；

iv)取代的或未取代的C₂-C₆直链或支链炔基；

v)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳基；或

vii)取代的或未取代的C₁-C₉杂环。

以下是可取代R⁴单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实
例。以下取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：

i)C₁-C₁₂直链、C₃-C₁₂支链，或C₃-C₁₂环状烷基、烯基和炔基；
甲基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、
环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异
丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、
丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、
环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(在本
文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；

vi)–(CR^21aR^21b)_pOR²⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、
–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)R²⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–
COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)OR²⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–
CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^21aR^21b)_pC(O)N(R²⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^21aR^21b)_pN(R²⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、
–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_pCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_pNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，
j+k＝3，下标j′为0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，
–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃，或–CBr₃；

xv)–(CR^21aR^21b)_pSR²⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅
和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^21aR^21b)_pSO₂R²⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^21aR^21b)_pSO₃R²⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R²⁰独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₄直链、C₃-C₄
支链或C₃-C₄环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R²⁰
单元可一起形成包含3至7个原子的环；R^21a和R^21b各自独立地为氢
或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标p为0至4。

式(I)化合物的实例包括其中R⁴为氢的R单元。

式(I)化合物的个实例包括R⁴为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基
(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)
的单元的R单元。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、
2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(异丙基)噻唑-4-基。

式(I)化合物的实例包括其中R⁴为取代的或未取代的苯基的R单
元，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、
2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-
氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。

式(I)化合物的实例包括其中R⁴为取代的或未取代的杂芳基的R
单元，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑
-4-基、噻唑-5-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-乙
基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二
唑-5-基。

5元环R单元的另一个实例包括取代的或未取代的具有下式的咪
唑基单元：

咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基单元：

其中R²和R³各自独立地选自：

i)氢；

ii)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

iii)取代的或未取代的C₂-C₆直链、C₃-C₆支链，或C₃-C₆环状烯
基；

iv)取代的或未取代的C₂-C₆直链或支链炔基；

v)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳基；

vii)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)R²和R³可以一起形成具有5至7个原子的饱和或不饱和的
环；其中1至3个原子可任选地为选自氧、氮和硫的杂原子。

以下是可取代R²和R³单元上一个或多个氢原子的单元的非限制
性实例。以下的取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选
自：

i)C₁-C₁₂直链、C₃-C₁₂支链，或C₃-C₁₂环状烷基、烯基和炔基；
甲基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、
环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异
丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、
丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、
环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(在本
文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所描述；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；如本文所描述；

vi)–(CR^21aR^21b)_zOR²⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、
–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^21aR^21b)_zC(O)R²⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–
COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^21aR^21b)_zC(O)OR²⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–
CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^21aR^21b)_zC(O)N(R²⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^21aR^21b)_zN(R²⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–
CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_zCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_zNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，
j+k＝3，下标j′是0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，
–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃或–CBr₃；

xv)–(CR^21aR^21b)_zSR²⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅
和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^21aR^21b)_zSO₂R²⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^21aR^21b)_zSO₃R²⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R²⁰独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₄直链、C₃-C₄
支链或C₃-C₄环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R²⁰
单元可以一起形成含有3-7个原子的环；R^21a和R^21b各自独立地为氢
或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标p为0至4。

R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物：

其中R³为氢且R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙
基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元。

R单元的另一个实例包括其中R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正
丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁
基(C₄)的单元的化合物；且R³为选自甲基(C₁)或乙基(C₂)的单元。R
的该方面的非限制性实例包括4,5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪
唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4,5-二乙基咪唑-2-基。

R单元的一个实例包括其中R³为氢且R²为所选择的取代的烷基
单元的化合物，所述取代选自：

i)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；

ii)–N(R¹¹)₂；和

iii)–OR¹¹；

其中每个R¹¹独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。

包含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：–CH₂F、–CHF₂、
–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂Cl、–CH₂OH、–CH₂OCH₃、–CH₂CH₂OH、–
CH₂CH₂OCH₃、–CH₂NH₂、–CH₂NHCH₃、–CH₂N(CH₃)₂和–
CH₂NH(CH₂CH₃)。

R单元的实例包括其中R³为氢且R²为苯基的单元。

R单元的实例包括其中R³为氢而R²为杂芳基单元的单元，该杂
芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、
[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪
唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、
异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]
噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、
噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻
唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]
噻二唑-2-基。

Z单元

Z是具有下式的单元：

R¹选自：

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

v)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷氧
基；

vi)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vii)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环。

以下是可取代R¹单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实
例。以下的取代基以及本文未描述的其他取代基各自独立地选自：

i)C₁-C₁₂直链、C₃-C₁₂支链，或C₃-C₁₂环状烷基、烯基和炔基；
甲基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、
环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异
丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、
丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、
环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(在本
文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所描述；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；如本文所描述；

vi)–(CR^31aR^31b)_qOR³⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、
–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^31aR^31b)_qC(O)R³⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–
COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^31aR^31b)_qC(O)OR³⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–
CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^31aR^31b)_qC(O)N(R³⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^31aR^31b)_qN(R³⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、
–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^31aR^31b)_qCN；

xiii)–(CR^31aR^31b)_qNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，
j+k＝3，下标j′为0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，
–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃，或–CBr₃；

xv)–(CR^31aR^31b)_qSR³⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅
和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^31aR^31b)_qSO₂R³⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^31aR^31b)_qSO₃R³⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R³⁰独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆
支链或C₃-C₆环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R³⁰
单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^31a和R^31b各自独立地为氢
或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标q为0至4。

R¹单元的一个实例包括取代的或未取代的苯基(C₆芳基)单元，其
中每个取代独立地选自：卤素、C₁-C₄直链、支链烷基或环状烷基、
–OR¹¹、–CN、–N(R¹¹)₂、–CO₂R¹¹、–C(O)N(R¹¹)₂、–NR¹¹C(O)R¹¹、–
NO₂和–SO₂R¹¹；每个R¹¹独立地为氢；取代的或未取代的C₁-C₄直链、
C₃-C₄支链、C₃-C₄环状烷基、烯基或炔基；取代的或未取代的苯基或
苄基；或者两个R¹¹单元可以一起形成包含3-7个原子的环。

R¹单元的实例包括选自取代的C₆芳基单元，其选自苯基、2-氟
苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟
苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、
3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、
3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基
和3,5-二甲氧基苯基。

R¹单元的实例包括取代的或未取代的C₆芳基单元，其选自2,4-
二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟
苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯
基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-
三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基和2,4,6-
三氯苯基。

R¹单元的实例包括取代的C₆芳基单元，其选自2-甲基苯基、3-
甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲
基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-
三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、
2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基
苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙
基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-
三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。

R¹单元的实例包括取代的C₆芳基单元，其选自2-氨基苯基、2-(N-
甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、
2-(N,N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-
二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-
氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基
氨基)苯基和4-(N,N-二乙基氨基)苯基。

R¹可包含杂芳基单元。C₁-C₉杂芳基单元的非限制性实例包括：

R¹杂芳基单元可为取代的或未取代的。可取代氢的单元的非限制
性实例包括的选自以下的单元：

i)C₁-C₆直链、C₃-C₆支链和C₃-C₆环状烷基；

ii)取代的或未取代的苯基和苄基；

iii)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳基；

iv)–C(O)R⁹；和

v)–NHC(O)R⁹；

其中R⁹为C₁-C₆直链和支链烷基；C₁-C₆直链和C₃-C₆支链烷氧基；
或–NHCH₂C(O)R¹⁰；R¹⁰选自氢、甲基、乙基和叔丁基。

R¹的实例涉及被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异
丁基、仲丁基和叔丁基的烷基单元取代的单元。

R¹的一个实例包括被取代的或未取代的苯基和苄基取代的单元，
其中该苯基和苄基的取代选自以下的一种或多种：

i)卤素；

ii)C₁-C₃烷基；

iii)C₁-C₃烷氧基；

iv)–CO₂R¹¹；和

v)–NHCOR¹⁶；

其中R¹¹和R¹⁶各自独立地为氢、甲基或乙基。

R¹的实例涉及被具有式-C(O)R⁹的羧基单元取代的苯基和苄基单
元；R⁹选自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。

R¹的实例包括被具有式-NHC(O)R⁹的酰胺单元取代的苯基和苄
基单元；R⁹选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。

R¹的实例包括被一个或多个氟或氯单元取代的苯基和苄基单元。

L单元

L是当下标n等于1时存在，但是当下标n等于0时不存在的连
接单元。L单元具有下式：

–[Q]_y[C(R^5aR^5b)]_x[Q¹]_z[C(R^6aR^6b)]_w–

其中Q和Q¹各自独立地为：

i)–C(O)–；

ii)–NH–；

iii)–C(O)NH–；

iv)–NHC(O)–；

v)–NHC(O)NH–；

vi)–NHC(O)O–；

vii)–C(O)O–；

viii)–C(O)NHC(O)–；

ix)–O–；

x)–S–；

xi)–SO₂–；

xii)–C(＝NH)–；

xiii)–C(＝NH)NH–；

xiv)–NHC(＝NH)–；或

xv)–NHC(＝NH)NH–。

当下标y等于1时，Q存在。当下标y等于0时，Q不存在。当
下标z等于1时，Q¹存在。当下标z等于0时，Q¹不存在。

R^5a和R^5b各自独立地为：

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代的或未取代的C₁-C₆直链或C₃-C₆支链烷基；或

v)具有下式的单元：

–[C(R^7aR^7b)]_tR⁸

其中R^7a和R^7b各自独立地为：

i)氢；或

ii)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基。

R⁸为：

i)氢；

ii)取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳基；或

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂环。

R^6a和R^6b各自独立地为：

i)氢；或

ii)C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。

下标t、w和x各自独立地为0至4。

以下是可取代R^5a、R^5b、R^7a、R^7b和R⁸单元上一个或多个氢原子
的单元的非限制性实例。以下是可取代R¹单元上一个或多个氢原子
的单元的非限制性实例。以下的取代基以及本文未描述的其他取代基
各自独立地选自：

i)C₁-C₁₂直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C₁)、乙基(C₂)、
乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、环丙基(C₃)、3-
丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为
2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)、
正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、环丁基(C₄)、丁
烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代的或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(在本
文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代的或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-
苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代的或未取代的C₁-C₉杂环；如本文以下所描述；

v)取代的或未取代的C₁-C₉杂芳环；如本文以下所描述；

vi)–(CR^41aR^41b)_rOR⁴⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、
–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^41aR^41b)_rC(O)R⁴⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–
COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^41aR^41b)_rC(O)OR⁴⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–
CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–
CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^41aR^41b)_rC(O)N(R⁴⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、
–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^41aR^41b)_rN(R⁴⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–
CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^41aR^41b)_rCN；

xiii)–(CR^41aR^41b)_rNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，
j+k＝3，下标j′是0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，
–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃，或–CBr₃；

xv)–(CR^41aR^41b)_rSR⁴⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅
和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^41aR^41b)_rSO₂R⁴⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、
–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；和

xvii)–(CR^41aR^41b)_rSO₃R⁴⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、
–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R⁴⁰独立地为氢、取代的或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆
支链或C₃-C₆环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R⁴⁰
单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^41a和R^41b各自独立地为氢
或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标r为0至4。

L单元的一个方面涉及具有下式的单元：

–C(O)[C(R^5aR^5b)]_xNHC(O)–

其中R^5a为氢、取代的或未取代的C₁-C₄烷基、取代的或未取代
的苯基和取代的或未取代的杂芳基；且下标x为1或2。一些实施方
案涉及具有下式的连接单元：

i)–C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)O–；

ii)–C(O)[C(R^5aH)][CH₂]NHC(O)O–；

ii)–C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)O–；

iv)–C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)–；

v)–C(O)[C(R^5aH)][CH₂]NHC(O)–；或

vi)–C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)–；

其中R^5a为：

i)氢；

ii)甲基；

iii)乙基；

iv)异丙基；

v)苯基；

vi)苄基；

vii)4-羟基苄基；

viii)羟基甲基；或

ix)1-羟基乙基。

当下标x等于1时，该实施方案提供L单元的以下非限制性实例：

当下标x等于2时，该实施方案提供L单元的以下非限制性实例：

L单元的另一个实施方案包括这样的单元，即其中Q为-C(O)-，
下标x和z等于0，w等于1或2，第一个R^6a单元选自苯基、2-氟苯
基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯
基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、
3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、
3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基
和3,5-二甲氧基苯基；第二个R^6a单元为氢且R^6b单元为氢。例如，具
有下式的连接单元：

L的该实施方案的一个实例包括如上文所述的第一个R^6a单元，
该单元是如上文所述的取代的或未取代的杂芳基单元。

L的该实施方案的一个实例包括具有下式的单元：

–C(O)[C(R^6aR^6b)]_w–；

其中R^6a和R^6b为氢，且下标w等于1或2；所述单元选自：

i)–C(O)CH₂–；和

ii)–C(O)CH₂CH₂–。

L单元的另一实施方案包括具有下式的单元：

–C(O)[C(R^5aR^5b)]_xC(O)–；

其中R^5a和R^5b为氢且下标x等于1或2；所述单元选自：

i)–C(O)CH₂C(O)–；和

ii)–C(O)CH₂CH₂C(O)–。

L单元的另一个实施方案包括具有下式的单元：

–C(O)NH[C(R^5aR^5b)]_x–；

其中R^5a和R^5b为氢，且下标x等于1或2；所述单元选自：

ii)–C(O)NH–；

ii)–C(O)NHCH₂–；和

iii)–C(O)NHCH₂CH₂–。

L单元的一个实施方案包括具有下式的单元：

–SO₂[C(R^6aR^6b)]_w–；

其中R^8a和R^8b为氢或甲基，且下标w等于0、1或2；所述单元
选自：

i)–SO₂–；

ii)–SO₂CH₂–；和

iii)–SO₂CH₂CH₂–。

合成流程

本文公开了在本文所述的方法中有用的化合物及其药学上可接
受的盐形成的类别。例如，具有下式的化合物：

可以形成盐，例如，氨基磺酸的盐：

该化合物还可以以两性离子形式存在，例如：

或

作为强酸的盐存在，例如：

本公开内容的第I类的第一方面涉及具有下式的其中R为取代的
或未取代的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元为噻唑-2-基单元，当其被取代时，被R²和R³单元取
代。R和R^5a单元进一步在表I中描述。

本公开内容的第I类的第一方面内涵盖的化合物可通过在以下流
程I中概述并在实施例1中描述的程序来制备。

流程I

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。
(ii)NH₃；0℃持续30min。

试剂和条件：(b)Lawesson试剂，THF；室温，3小时。

试剂和条件：(c)CH₃CN；回流，3小时。

试剂和条件：(d)Boc-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，
18小时。

试剂和条件：(e)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH；室
温，2小时。

实施例1

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(5)

[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(1)的制
备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基
吗啉(1.1mL，9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴加入氯甲酸异丁
酯(1.25mL，9.65mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，之后在0℃
下使NH₃(g)通过该反应混合物，持续30分钟。将反应混合物浓缩并
将残余物溶于EtOAc中，用5％柠檬酸、水、5％NaHCO₃、水和盐水
连续洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空中浓缩得到残余物，用EtOAc/
石油醚混合物研磨所得残余物，得到2.2g(74％)呈白色固体的所需产
物。

[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)
的制备：向[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯
(1)(0.400g，1.29mmol)的THF(10mL)溶液中，加入Lawesson试剂
(0.262g，0.65mmol)。将反应混合物搅拌3小时并浓缩为残余物，该
残余物经硅胶纯化，得到0.350g(83％)的所需产物。¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.29(s,1H),8.10(d.J＝8.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.42(d,J＝
8.4Hz,2H),5.70(d,J＝7.2Hz,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.11-3.30
(m,1H),1.21(s,9H)。

1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺(3)的制备：将
[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2)
(0.245g，0.753mmol)、1-溴-2-丁酮(0.125g，0.828mmol)在CH₃CN(5mL)
中的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温并向溶液中加入乙
醚，通过过滤移出其形成的沉淀物。将所得固体在真空下干燥，得到
0.242g(90％产率)的所需产物。ESI+MS278(M+1)。

{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基
乙基}氨基甲酸叔丁酯(4)的制备：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-
基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.393g，1.1mmol)、(S)-(2-叔丁
氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.220g，0.828mmol)和1-羟基苯并三唑
(HOBt)(0.127g，0.828mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二
甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.159g，0.828mmol)，之后
加入二异丙基胺(0.204g，1.58mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，
然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合
并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗
涤，并经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂，得到0.345g的所需产物，
其不经进一步纯化而使用。LC/MSESI+525(M+1)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸铵盐(5)的制备：将{1-[1-(4-乙基噻唑-2-
基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(4)
(0.345g)溶解在MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并
将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过CELITE^TM床过
滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶
(0.314g)处理。在室温下将反应物搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH
溶液(50mL)。然后将混合物浓缩，并且所得残余物通过反相色谱法
纯化，得到0.222g作为铵盐的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):δ
7.50-6.72(m,10H),5.44-5.42(d,1H,J＝6.0Hz),4.34(s,1H),3.34-2.79
(m,4H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.2Hz),1.40(s,9H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

所公开的抑制剂还可以作为游离酸的形式分离。该程序的非限制
性实例在下文实施例4中描述。

以下是本公开内容的第I类的第一方面的该实施方案涵盖的化合
物的一个非限制性实例。

4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.22-7.02(m,
10H),5.39(s,1H),4.34(s,1H),3.24-2.68(m,6H),1.37(s,9H),1.30(t,
3H,J＝7.5Hz)。

第I类的该方面的另一实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R^5a单元在表II中进一步描述。

该实施方案的化合物可以根据以上流程I概述的以及实施例1中
描述的程序，通过用合适的Boc-β-氨基酸代替步骤(d)中的(S)-(2-叔丁
氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸来制备。

以下是根据该实施方案的化合物的非限制性实例。

{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰
基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯：¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.22(m,9H),5.45(s,1H),
3.01-3.26(m,2H),2.60-2.88(m,4H),2.33(s,3H),1.30(s,9H)。

{1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰
基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯：¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),7.48-7.52(m,
3H),7.00-7.23(m,7H),6.89(s,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(t,J＝
6.6Hz,1H),3.09-3.26(m,2H),3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),2.82
(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),1.38(s,9H)。

本公开内容的第I类的第二方面涉及具有下式的其中R为取代的
或未取代的噻唑-4-基的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R^5a单元在表III中进一步描述。

在本公开内容的第I类的第二方面内涵盖的化合物可以通过流程
II概述的并在下文实施例2中描述的程序来制备。

流程II

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et₃N，THF；0℃，20min。
(ii)CH₂N₂；室温持续3小时.

试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5小时。

试剂和条件：(c)(i)硫代苯甲酰胺，CH₃CN；回流，2小时。
(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(d)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH；
室温，12hr.

实施例2

4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻
唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)

(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)
的制备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，
4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，
之后加入氯甲酸异丁酯(0.57mL，4.4mmol)。将反应混合物在0℃下
搅拌20分钟并过滤。在0℃下用重氮甲烷(约16mmol)的醚溶液处理
滤液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在真空中浓缩。将所得
残余物溶于EtOAc并连续用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓
缩。将残余物经硅胶(己烷/EtOAc2:1)纯化，得到1.1g(82％产率)呈淡
黄色固体的所需产物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝8.7Hz,
2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(s,1H),5.16(d,J＝6.3Hz,1H),4.49
(s,1H),3.25(dd,J＝13.8和6.6,1H),3.06(dd,J＝13.5和6.9Hz,1H),
1.41(s,9H)。

(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸酯(7)的制
备：向0℃的(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁
酯(6)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水
溶液(0.14mL,1.25mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1.5小时，然
后在0℃下用饱和Na₂CO₃猝灭反应。将混合物用EtOAc(3×25mL)萃
取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，
得到0.400g产物，该产物不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),
5.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),4.04(s,2H),1.42(s,
9H)。

(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧代-3-
苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(8)的制备：将硫代苯甲酰胺(0.117g,0.85
mmol)和(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)
(0.300g,0.77mmol)在CH₃CN(4mL)中的混合物回流2小时。将反应
混合物冷却至室温并加入乙醚以沉淀中间体2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-苯
基噻唑-2-基)乙基胺，将其通过过滤分离为氢溴酸盐。将该氢溴酸盐
与二异丙基乙胺(0.42mL，2.31mmol)、1-羟基苯并三唑(0.118g，0.79
mmol)和(S)-(2-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.212g，0.80mmol)一起
溶于DMF(3mL)中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下
搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相
用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经
Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到0.395g(90％产率)的所需产物，该
产物不经进一步纯化而使用。LC/MSESI+573(M+1)。

4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}
苯基氨基磺酸(9)的制备：将(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-
基)乙基氨基-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(8)(0.360g)溶于
MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将混合物在氢气
气氛下搅拌12小时。将反应混合物通过CELITE^TM床过滤，在减压下
除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶(0.296g)处理。在
室温下将反应混合物搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液(10mL)。
然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到0.050g
为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ8.20(d,J＝
8.1Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),7.48-7.52(m,3H),7.00-7.23(m,7H),
6.89(s,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,1H),3.09-3.26
(m,2H),3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),2.82(dd,J＝13.2和8.4Hz,
1H),1.38(s,9H).

本公开内容的第II类的一方面涉及具有下式的其中R为取代的
或未取代的噻唑-4-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元为噻唑-4-基单元，其当被取代时，被R⁴单元取代。
R和R^5a单元在表IV中进一步描述。

在本公开内容的第II类的第二方面内涵盖的化合物可以通过流
程III概述的并在下文实施例3中描述的程序来制备。

流程III

试剂和条件：(a)(i)硫代丙酰胺，CH₃CN；回流，2小时。
(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH；
室温，18小时。

实施例3

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-乙基噻
唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(13)

(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基-1-氧代
-3-苯基丙-2-基氨基甲酸甲酯(12)的制备：将硫代丙酰胺(69mg，0.78
mmol)和(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)
(0.300g,0.77mmol)在CH₃CN(4mL)中的混合物回流2小时。将反应
混合物冷却至室温并加入乙醚以沉淀中间体2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-乙
基噻唑-2-基)乙基胺，将沉淀物通过过滤分离为氢溴酸盐。将该氢溴
酸盐与二异丙基乙胺(0.38mL，2.13mmol)、1-羟基苯并三唑(107mg，
0.71mmol)和(S)-(2-甲氧羰基-氨基)-3-苯基丙酸(175mg，0.78mmol)
一起溶于DMF(8mL)中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室
温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有
机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，并
经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂，得到0.300g(81％产率)的所需
产物，该产物不经进一步纯化而使用。LC/MSESI+MS483(M+1)。

4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻唑
-4-基)乙基)苯基氨基磺酸铵盐(13)的制备：将(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯
基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁
酯(12)(0.300g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，
将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过CELITE^TM
床过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO₃-
吡啶(223mg，1.40mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌5分钟，
然后加入7％NH₄OH溶液(12mL)。然后，缩该混合物并将所得残余
物通过反相色谱法纯化，得到25mg为铵盐形式的所需产物。¹HNMR
(300MHz,MeOH-d₄)δ7.14-7.24(m,6H),6.97-7.0(m,4H),6.62(s,1H),
5.10-5.30(m,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.14(dd,J＝
13.5和6.3Hz,1H),2.93-3.07(m,5H),2.81(dd,J＝13.5和6.3HZ,1H),
1.39(t,J＝7.8Hz,3H)。

在本公开内容的方法的另一版本中，化合物13以及本公开内容
包含的其他类似物可通过采用下文描述的方法分离为游离酸。

试剂和条件：(a)H₂:Pd/C,MeOH；室温，40小时。

试剂和条件：(b)(i)SO₃-吡啶，CH₃CN；热，45min；(ii)浓H₃PO₄

实施例4

4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻
唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸[游离酸形式](13)

{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰
基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯(12a)的制备：向帕尔氢化器皿(Parr
hydrogenationvessel)中装入(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-
基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(12)(18.05g，
37.4mmol，1.0eq)和固体Pd/C(10％C上的Pd，50％湿度，Degussa型
E101NE/W，2.68g，15wt％)。加入MeOH(270mL，15mL/g)，得到悬
液。将所述器皿放在帕尔氢化装置上。对所述器皿用N₂(3×20psi)进
行充满/真空抽真空过程以使其惰性化，之后用N₂(3×40psi)进行相同
的步骤。对所述器皿充满H₂并在40psiH₂下震荡约40小时。将所述
器皿抽真空并用N₂(5×20psi)吹扫所述气氛。取等份试样进行过滤并
用HPLC分析以确保完全转化。将悬液过滤通过硅藻土层以除去催化
剂，通过旋转蒸发浓缩均匀黄色滤液，得到16.06g(95％产率)呈褐色
固体的所需产物，其不经进一步纯化而使用。

4-((S)-2-((S)-2-(甲氧羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)
乙基)苯基氨基磺酸(13)的制备：向100mLRBF中装入按照上文描述
的步骤制备的{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨
基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯(12a)(10.36g，22.9mmol，1.0eq)。
加入乙腈(50mL，5mL/g)并将所得黄色悬液在室温下搅拌。向第二个
500mL3颈RBF中装入SO₃·吡啶(5.13g，32.2mmol，1.4eq)和乙腈
(50mL5mL/g)，将所得白色悬液在室温下搅拌。将两个悬液温和地加
热直到含有{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基
甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯的反应溶液颜色变为桔红色(对于
该实施例通常是约44℃)。将此含有底物的溶液的一次性地倒入在
35℃下搅拌的SO₃·吡啶悬液中。将所得不透明混合物(39℃)剧烈搅拌，
同时使其缓慢冷却至室温。在搅拌45分钟后，通过HPLC来测定所
述反应是否完全。向所述桔色悬液加入H₂O(200mL，20mL/g)，得到
pH为约2.4的桔黄色均匀溶液。在12分钟内缓慢加入浓H₃PO₄以将
pH降至约1.4。在此pH调节过程中，形成了灰白色的沉淀物，将溶
液在室温下搅拌1小时。将所得悬液过滤，用滤液洗涤滤饼。将滤饼
在过滤器上风干过夜，得到10.89g(89％产率)呈褐色固体的所需产物。

以下是本公开内容的第II类的第二方面的其他非限制性实例。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-甲基噻
唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ8.15(d,
J＝8.4Hz,1H),7.16-7.25(m,5H),6.97-7.10(m,4H),6.61(s,1H),
5.00-5.24(m,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.11-3.19(s,
1H),2.92-3.04(s,2H),2.81(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H),2.75(s,3H)。

4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙-
酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ
7.16-7.29(m,5H),7.02-7.12(m,4H),6.83(s,1H),5.10-5.35(m,1H),
3.52-3.67(m,3H),3.18-3.25(m,2H),3.05(q,J＝7.5Hz,2H),2.82-2.95
(m,2H),2.65(s,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H)。

4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基
丙-酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.16(d,1H,J＝
8.7Hz),7.22-7.13(m,3H),7.07(d,1H,J＝8.4Hz),6.96(d,1H,J＝
8.1Hz),6.62(s,1H),5.19(t,1H,J＝7.2Hz),4.36(t,1H,J＝7.8Hz),3.63
(s,3H),3.08(1H,ABX的A,J＝3.6,14.5Hz),2.99(1H,ABX的B,J＝
7.2,13.8Hz),2.85-2.78(m,1H),1.41(d,6H,J＝6.9Hz)。

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基
丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.15-7.02(m,5H),
6.96-6.93(d,2H,J＝8.4Hz),6.86-6.83(d,2H,J＝8.3Hz),6.39(s,1H),
5.01(t,1H,J＝5.0Hz),4.22(t,1H,J＝7.4Hz),3.51(s,3H),2.98-2.69(m,
2H),2.22-2.21(m,1H),1.06-1.02(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-苯基噻
唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆),δ
7.96-7.99(m,2H),7.51-7.56(m,3H),7.13-7.38(m,6H),6.92-6.95(m,
4H),5.11-5.16(m,1H),4.32-4.35(m,1H),3.51(s,3H),3.39-3.40(m,
2H),3.09-3.19(m,1H),2.92-3.02(m,2H),2.75(dd,J＝10.5Hz和9.9
Hz,1H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-
基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.61-7.56(m,
2H),7.25-7.01(m,10H),6.75(s,1H),5.24-5.21(q,1H,J＝7.2Hz),4.38
(t,1H,J＝7.2Hz),3.60(s,3H),3.23-3.14(m,1H),3.08-3.00(m,2H),
2.87-2.80(m,1H)。

4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨
基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ
7.78-7.76(d,1H,J＝5.4Hz),7.36-7.14(m,10H),7.03(s,1H),5.39(t,1H,
J＝6.9Hz),4.54(t,1H,J＝7.3Hz),3.80(s,3H),3.39-2.98(m,4H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(3-甲基
噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.38(d,
1H,J＝5.1Hz),7.15-6.93(m,10H),6.73(s,1H),5.17(t,1H,J＝6.9Hz),
4.31(t,1H,J＝7.3Hz),3.57(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.02-2.94(m,
2H),2.80-2.73(m,1H),2.46(s,3H)。

4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-
苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.54-7.46(m,
1H),7.02-6.79(m,10H),6.55-6.51(m,1H),6.44-6.41(m,1H),5.02-5.00
(q,1H,J＝6.4Hz),4.16-4.14(q,1H,J＝7.1Hz),3.43(s,3H),2.96-2.58(m,
4H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(2-甲基
噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(s,1H),6.99-7.21(m,8H),
5.18-5.30(m,1H),4.30-4.39(m,1H),3.64(s,3H),3.20(dd,J＝14.1和
6.6Hz,1H),2.98-3.08(m,2H),2.84(dd,J＝14.1和6.6Hz,1H),2.78(s,
3H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[(2-吡嗪-2-
基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ
9.34(s,1H),8.65(s,2H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.00-5.16(m.9H),
5.30(q,J＝7.2Hz,1H),4.41(t,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.23(dd,J
＝13.8和6.9Hz,1H),2.98-3.13(m,2H),2.85(dd,J＝13.8和6.9Hz,
1H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(6-甲基
吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.90(s,
1H),8.19-8.13(m,1H),7.39-7.36(d,1H,J＝8.2Hz),7.07-6.88(m,9H),
6.79(s,1H),5.17(t,1H,J＝7.0Hz),4.29(t,1H,J＝7.4Hz),3.54(s,3H),
3.10-2.73(m,4H),2.53(s,3H)。

4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基-
羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ
7.96-7.93(d,2H,J＝8.6Hz),7.83-7.80(d,2H,J＝8.6Hz),7.44-7.34(m,
5H),7.29-7.27(d,2H,J＝8.4Hz),7.14-7.11(d,2H,J＝8.4Hz),6.97(s,
1H),5.31(t,1H,J＝6.8Hz),5.22-5.15(m,2H),4.55(t,1H,J＝7.3Hz),
3.84(s,3H),3.20-2.96(m,4H)。

4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧羰基-氨
基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ
7.40-7.30(m,5H),7.21-7.10(m,4H),7.02(s,1H),5.37(t,1H,J＝6.9Hz),
5.01-4.98(m,2H),4.51(t,1H,J＝7.1Hz),3.77(s,3H),3.34-2.91(m,4H),
1.58(s,9H)。

本公开内容的第III类涉及具有下式的其中R为取代的或未取代
的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元为噻唑-2-基单元，当其被取代时，用R²和R³单元取
代。R和R^5a单元在表V中进一步描述。

在本公开内容的第III类内涵盖的化合物可以通过在流程IV中概
述的并在下文实施例5中描述的程序制备。

流程IV

试剂和条件：(a)Ac-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，
18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH.

实施例5

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基]苯基氨基磺酸(15)

(S)-2-乙酰胺基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙
基]-3-苯基丙酰胺(14)的制备：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-
基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.343g，0.957mmol)、N-乙酰基
-L-苯基丙氨酸(0.218g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.161g)、二异丙基-
乙基胺(0.26g)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.201g)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，
然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将
合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水
洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂，得到0.313g(70％产率)
的所需产物，该产物不经进一步纯化而使用。LC/MSESI+467(M+1)。

4-((S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基)苯基氨基磺酸(15)的制备：将(S)-2-乙酰胺基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑
-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)(0.313g)溶于MeOH
(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌
2小时。将反应混合物通过CELITE^TM床过滤，并且减压除去溶剂。
将所得粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO₃-吡啶(0.320g)处理。在室温
下将反应物搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液(30mL)。然后将所
得混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到0.215g
为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):δ7.23-6.98(m,10H),5.37
(t,1H),4.64(t,1H,J＝6.3Hz),3.26-2.74(m,6H),1.91(s,3H),1.29(t,
3H,J＝7.5Hz)。

以下是本公开内容的第III类中所涵盖的化合物的其他非限制性
实例。

4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)
乙基]苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.22-7.17(m,5H),
7.06(dd,J＝14.1,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝0.9Hz,1H),5.39(dd,J＝8.4,
6.0Hz,1H),4.65(t,J＝7.2Hz,1H),3.33-3.26(m,1H),3.13-3.00(m,
2H),2.80(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),1.91(s,3H),1.36(s,9H)。

4-{(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑
-2-基]乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ8.58(d,
J＝8.1Hz,1H),7.83-7.82(m,1H),7.57-7.46(m,3H),7.28-6.93(m,
11H),5.54-5.43(m,1H),4.69-4.55(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.14-3.06
(3H),2.86-2.79(m,1H),1.93(s,3H)。

本公开内容的第IV类的第一方面涉及具有下式的其中R为取代
的或未取代的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案具有下式的涉及抑制剂：

其中R单元和R^5a单元在表VI中进一步描述。

在本公开内容的第IV类内涵盖的化合物可以通过在流程V中概
述的并在下文实施例6中描述的程序制备。

流程V

试剂和条件：(a)Boc-Val；EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，
18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH，
室温，2小时。

实施例6

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)

(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基
-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(16)的制备：在0℃下，向1-(S)-(4-乙
基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.200g，0.558mmol)、
(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)和1-羟基苯并三唑
(HOBt)(0.094g)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.118g)，之后加入二异丙基胺(0.151g)。
将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合
物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、
5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在真空下
除去溶剂，得到0.219g(82％产率)的所需产物，该产物不经进一步纯
化而使用。LC/MSESI+477(M+1)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)的制备：将(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-
基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
(16)(0.219g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将
混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过CELITE^TM床过
滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(5mL)中并用SO₃-吡啶
(0.146g)处理。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％
NH₄OH溶液(30mL)。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过反相
色谱法纯化，得到0.148g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):
δ7.08(s,4H),7.02(s,1H),5.43(s,1H),3.85(s,1H),3.28-2.77(m,4H),
1.94(hep,1H),1.46(s,9H),1.29(s,3H,J＝7.3Hz),0.83(d,6H)。

以下是本公开内容的第IV类的第二方面的其他非限制性实例。

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基-
氨基磺酸:¹HNMR(CD₃OD):δ7.09-6.91(m,5H),5.30(t,1H,J＝8.4
Hz),3.60-2.64(m,6H),1.34(s,9H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰胺基]-2-(4-乙基
噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.19-7.00(m,5H),
5.50-5.40(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.32(1H,ABX的A,J＝7.5,
18Hz),3.12(1H,ABX的B,J＝8.1,13.8Hz),2.79(q,2H,J＝7.8,
14.7Hz),1.70-1.55(m,1H),1.46(s,9H),1.33(t,3H,J＝2.7Hz),0.92(q,
6H,J＝6,10.8Hz)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩
-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ8.06(d,1H,
J＝8.4Hz),7.61-7.58(m,1H),7.57(s,1H),7.15(t,1H,J＝0.6Hz),
7.09-6.98(m,6H),5.30-5.20(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.19-3.13(m,
2H),1.63-1.55(m,2H),1.48-1.33(m,10H),0.95-0.89(m,6H)。

(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基
氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.09-6.91(m,5H),5.30(t,1H,J＝8.4
Hz),3.60-2.64(m,6H),1.34(s,9H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。

第IV类的进一步实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元和R^5a单元在表VII中进一步描述。

可按照在流程V中根据以及在实施例6中描述的方法，通过用相
应的氨基甲酸甲酯替换Boc-保护试剂来制备第IV类的该实施方案中
所涵盖的化合物。以下是该实施方案的非限制性实例。

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰胺基]
乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ7.12-7.03(m,5H),6.84(d,
1H,J＝8.4Hz),5.40(t,1H,J＝5.7Hz),4.16(t,1H,J＝6.3Hz),3.69(s,
3H),3.61-3.55(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.81(q,
2H,J＝3.9,11.2Hz),1.66-1.59(m,1H),1.48-1.43(m,2H),1.31(t,3H,J
＝4.5Hz),0.96-0.90(m,6H)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰胺基]乙基}-苯基
氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.12-7.07(m,4H),7.03(s,1H),5.42(t,
1H,J＝5.7Hz),3.83-3.68(q,2H,J＝11.4Hz),3.68(s,3H),3.34-3.04(m,
2H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-3-甲基丁酰胺基]-
乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.56(d,1H,J＝7.8Hz),7.09
(s,4H),7.03(s,1H),5.26-5.20(m,1H),3.90(d,1H,J＝7.8Hz),3.70(s,
3H),3.30(1H,ABX的A,被溶剂所遮蔽),3.08(1H,ABX的B,J＝9.9,
9Hz),2.79(q,2H,J＝11.1,7.2Hz),2.05-1.97(m,1H),1.31(t,3H,J＝
7.5Hz),0.88(s,3H),0.85(s,3H),0.79-0.75(m,1H)。

4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.22(d,1H,J＝9Hz),
7.62-7.57(m,H),7.15(t,1H,J＝0.6Hz),7.10-6.97(m,4H),5.30-5.20
(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.67(s,2H),3.22(1H,ABX的A,J＝6.9,
13.5Hz),3.11(1H,ABX的B,J＝7.8,13.6Hz),1.65-1.58(m,1H),
1.50-1.45(m,2H),0.95-0.88(m,6H)。

本公开内容的第IV类涉及具有下式的化合物：

其中R为取代的或未取代的噻吩-2-基或噻吩-4-基单元，且R⁰的
非限制性实例在表VIII中进一步描述。

在本公开内容的第IV类内涵盖的化合物可以通过流程VI概述的
并在下文实施例7中描述的程序来制备。

流程VI

试剂和条件：(a)(i)CH₃CN；回流，1.5小时。
(ii)Boc₂O，吡啶，CH₂Cl₂；室温，2hr.

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；回流
(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH；室温，12小时。

实施例7

[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-
氨基甲酸叔丁酯(19)

[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯
(18)的制备：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸
叔丁酯(2)(0.343g，1.05mmol)和2-溴苯乙酮(0.231g，1.15mmol)在
CH₃CN(5mL)中的混合物回流1.5小时。在减压下除去溶剂并将残余
物再溶于CH₂Cl₂中，然后加入吡啶(0.24mL，3.0mmol)和Boc₂O
(0.24mL，1.1mmol)。将反应物搅拌2小时，向溶液加入乙醚，并通
过过滤除去其形成的沉淀物。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，
得到残余物，将其通过硅胶纯化，得到0.176g(39％)的所需产物。ESI+
MS426(M+1)。

[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯
(19)的制备：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲
酸叔丁酯(18)(0.176g，0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的
Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将反应混合物
通过CELITE^TM床过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶
(12mL)中并用SO₃-吡啶(0.195g，1.23mmol)处理。将反应物在室温下
搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液(10mL)。然后将混合物浓缩，
并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到0.080g为铵盐形式的所需
产物。¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.93(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(s,
1H),7.46-7.42(m,3H),7.37-7.32(m,1H),7.14-7.18(m,3H),5.13-5.18
(m,1H),3.40(dd,J＝4.5和15.0Hz,1H),3.04(dd,J＝9.6和14.1Hz,
1H),1.43(s,9H)。

以下是本公开内容的第IV类的第二方面的其他非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸：¹H
NMR(CD₃OD):δ7.31(s,4H),7.20(s,1H),5.61-5.56(m,1H),3.57-3.22
(m,2H),2.62(s,3H),1.31(s,3H)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸：¹H
NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.14(m,4H),
7.03(s,1H),5.38-5.46(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.08(dd,J＝10.2和
13.8Hz,1H),2.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,
9H)。

(S)-4-(2-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基磺
酸：

¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,
1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.29-5.37(m,1H),
4.55(s,2H),3.30(dd,J＝4.8和13.5Hz,1H),2.99(dd,J＝10.5和13.5
Hz,1H),0.93(s,9H)。

(S)-4-(2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基
磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,
1H),7.13(s,4H),5.41-5.49(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(dd,J
＝5.1和13.8Hz,1H),3.14(dd,J＝5.7和9.9Hz,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,
3H),1.14(s,9H)。

(S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸：¹H
NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.94-8.01(m,3H),7.70(s,1H),7.42-7.47
(m,2H),7.32-7.47(m,1H),7.13-7.20(m,3H),5.48-5.55(m,1H),3.50
(dd,J＝5.1和14.1Hz,1H),3.18(dd,J＝10.2和14.1Hz,1H),1.17(s,
9H)。

4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.96-7.93(d,1H,J＝8.1Hz),7.69(s,1H),
7.51-7.49(d,2H,J＝7.9Hz),7.33(t,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,4H),
6.92-6.90(d,1H,J＝7.8Hz),5.50(t,1H,J＝5.1Hz),3.87(s,3H),
3.50-3.13(m,2H),1.15(s,9H)。

4-((S)-2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯
基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.11-8.09(d,1H,J＝7.8Hz),
7.96-7.93(d,1H,J＝8.4Hz),7.74(s,1H),7.18-7.16(m,4H),6.67-6.64
(d,2H,J＝9.0Hz),5.55-5.47(m,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),
3.52-3.13(m,2H),1.17(s,9H)。

(S)-4-(2-(4-苄基噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸:

¹HNMR(CD₃OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.38-7.20(m,4H),
7.11-7.02(m,1H),7.00(s,1H),5.42-5.37(m,1H),4.13(s,2H),
3.13-3.08(m,2H),1.13(s,9H)。

(S)-4-(2-特戊酰胺基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.88-7.85(d,1H),7.38-7.35(m,1H),
7.10-7.01(m,4H),7.02(s,1H),5.45-5.38(m,1H),4.13(s,2H),
3.13-3.05(m,2H),1.13(2,9H)。

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨
基磺酸:¹HNMR(CD₃OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.20(m,1H),
7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),5.45-5.40(m,1H),
4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,9H)。

4-((S)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)噻唑-2-基)-2-特戊
酰胺基乙基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.53(s,1H),7.45(s,
1H),7.42-7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.19-7.15(m,4H),6.91-6.88(d,2H,
J＝8.4Hz),5.51-5.46(m,1H),4.30(s,4H),3.51-3.12(m,2H),1.16(s,
9H)。

(S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基
磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.63-7.60(d,2H,J＝7.1Hz),7.49-7.35(m,
3H),7.14(s,4H),5.43-5.38(m,1H),3.42-3.09(m,2H),2.49(s,3H),
1.14(s,9H)。

(S)-4-(2-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-2-特戊酰胺基乙基)苯基氨基
磺酸:

¹HNMR(CD₃OD):δ8.04-8.01(m,2H),7.72-7.66(m,5H),
7.48-7.35(m,3H),7.15(s,4H),5.50(t,1H,J＝5.0Hz),3.57-3.15(d,2H),
1.16(s,9H)。

(S)-4-(2-叔丁氧羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸

¹HNMR(300MHz,D₂O)δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,1H),2.26
(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.48(s,
3H),1.17(s,9H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：
¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.18-7.02(m,5H),5.06-5.03(m,1H),
3.26(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),2.74(dd,
J＝15.0,7.2Hz,2H),1.81-1.71(m,2H),1.40(s,7H),1.33(bs,2H),
0.988(t,J＝7.5Hz3H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺
酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.12(s,4H),7.01(s,1H),5.11-5.06
(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.96(m,1H),1.42(s,8H),1.38(s,9H),1.32
(s,1H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.36(s,1H),7.14-7.05
(m,4H),5.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),4.55(s,2H),3.42(s,3H),
3.31-3.24(m,1H),2.97(dd,J＝13.8,9.9Hz,1H),1.47-1.31(m,9H)。

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-羟基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯
基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.22-7.25(m,1H),
7.09-7.15(m,4H),5.00-5.09(m,1H),4.32-4.35(m,1H),3.87(t,J＝6.6
Hz,2H),3.23-3.29(m,1H),3.09-3.18(m,1H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),
1.41(s,9H)。

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-噻唑-2-
基)-乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.29(s,1H),
7.09-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.84(s,
2H),3.30(dd,J＝4.8和14.1HZ,1H),2.97(dd,J＝9.6Hz和13.8Hz,
1H),1.41(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。□□

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-
基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.31(s,1H),
7.01-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.01(s,2H),3.78(s,2H),3.74(s,
3H),3.29(dd,J＝5.1和13.8Hz,1H),2.99(dd,J＝9.3和13.8Hz,1H),
1.41(s,9H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨
基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.98(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,
2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),
1.43(s,9H)。

4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)
乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ8.28(s,1H),
8.22-8.19(m,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝5.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,
1H),7.15(s,4H),5.17-5.14(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.05(dd,
J＝14.1,9.6Hz,1H),1.42(s,9H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨
基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.98(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,
2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),
1.43(s,9H)。

(S,S)-2-(2-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-磺氨基苯基)乙基]噻唑
-4-基}乙酰基酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)
δ6.85-6.94(m,9H),6.64(s,1H),4.83(s,1H),4.54-4.58(m,1H),3.49(s,
3H),3.39(s,2H),2.80-2.97(m,1H),2.64-2.78(m,1H),1.12(s,9H)。

(S)-[1-{1-氧代-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)乙基]-1H-1λ⁴-噻
唑-2-基}-2-(4-磺胺基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：¹HNMR(300
MHz,MeOH-d₄)δ7.22-7.75(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.55(s,1H),
7.10-7.20(m,5H),5.25(m,1H),4.27-4.36(m,1H),4.11-4.21(m,1H),
3.33-3.44(m,4H),2.84-2.90(m,1H),1.33(s,9H)。

4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯
基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ7.84(dd,J＝3.0,1.5Hz,
1H),7.57-7.55(m,2H),7.47(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.15(s,4H),
5.15-5.10(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),
1.42(s,8H),1.32(s,1H)。

(S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(叔丁氧羰基)乙基)苯基氨基
磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.86-7.82(m,2H),7.42(t,2H,J＝7.1Hz),
7.33(t,1H,J＝8.2Hz),7.02(s,4H),5.10-5.05(m,1H),2.99-2.91(m,2H),
1.29(s,9H)。

(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸

¹HNMR(300MHz,D₂O)δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,1H),2.26
(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.48(s,
3H),1.17(s,9H)。

(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(特戊酰氧基)噻唑-4-基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,D₂O)δ6.95(s,4H),6.63(s,1H),
2.94(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),1.16(s,
9H),1.13(s,9H)。

本公开内容的第V类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)
化合物：

其中R¹、R²、R³和L在下文表IX中进一步定义。

在本公开内容的第V类的第一方面内涵盖的化合物可以通过流
程VII概述的并在下文实施例8中描述的程序来制备。

流程VII

试剂和条件：(a)C₆H₅CH₂CO₂H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；
室温，18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C，MeOH；(ii)SO₃-吡啶，NH₄OH，
室温，18小时。

实施例8

{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰基酰胺基)乙基]苯基}
氨基磺酸(21)

N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(20)
的制备：在0℃下，向-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢
溴酸盐(3)(0.393g，1.1mmol)、苯乙酸(0.190g，1.4mmol)和1-羟基苯并
三唑(HOBt)(0.094g，0.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-
二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.268g，1.4mmol)，之后加
入三乙胺(0.60mL，4.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后
在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并
的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤
并经Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到0.260g(60％产率)的所需
产物，该产物不经进一步纯化而使用。ESI+MS396(M+1)。

{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰基酰胺基)乙基]-苯
基}氨基磺酸(21)的制备：将N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)
乙基]-2-苯基-乙酰胺(20)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的
Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物
过滤通过CELITE^TM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶
(12mL)并用SO₃-吡啶(0.177g，1.23)处理。将反应物在室温下搅拌5
分钟，然后加入7％的NH₄OH溶液(10mL)。然后然后浓缩该混合物并
将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到0.136g为铵盐形式的所需产
物。¹HNMR(CD₃OD)δ8.60(d,1H,J＝8.1Hz),7.33-7.23(m,3H),
7.16-7.00(m,6H),5.44-5.41(m,1H),3.28(1H,ABX的A,被溶剂遮
蔽),3.03(1H,ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.80(q,2H,J＝10.5,7.8Hz)
1.31(t,3H,J＝4.6Hz)。

以下是本公开内容的第V类的第一方面的非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.65(d,1H,J＝8.4Hz),7.29-7.15(m,1H),
7.13-7.03(m,7H),5.46-5.42(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.29(1H),3.04
(1H,ABX的B,J＝13.8,9.6Hz),2.81(q,2H,J＝15.6,3.9Hz),1.31(t,
3H,J＝7.8Hz)。¹⁹FNMR(CD₃OD)δ43.64。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ8.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.32(q,1H,J＝
6.6,14.2Hz),7.10-6.91(m,8H),5.47-5.40(m,1H),3.53(s,2H),3.30
(1H),3.11(1H,ABX的B,J＝9.6,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝6.6,15.1Hz),
1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。19FNMRδ47.42。

(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.16-7.05(m,5H),6.85-6.80(m,
1H),5.48-5.43(m,1H),3.63(s,2H),3.38(1H,ABX的A,被溶剂遮蔽),
3.03(1H),2.80(q,H,J＝15.1,7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.75(d,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.04
(m,6H),6.88-6.84(m,1H),5.44-5.40(m,1H),3.49(s,2H),3.34(1H),
3.02(1H,ABX的B,J＝14.1,9.9Hz),2.80(q,2H,J＝15.1,7.8Hz),1.31
(t,1H,J＝7.5Hz)。19FNMR(CD3OD)δ22.18,19.45。

(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ7.39-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,2H),
7.15-6.98(m,5H),5.49-5.44(m,1H),3.69(d,2H,J＝11.7Hz),3.32(1H),
3.04(1H,ABX的B,J＝9.3,13.9Hz),2.80(q,2H,J＝7.8,15.3Hz),1.31
(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ7.33-7.23(m,3H),7.13-7.03(m,5H),5.43
(q,1H,J＝5.1,9.6Hz),3.51(s,2H),3.29(1H),3.03(1H,ABX的B,J＝
9.9,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝7.5,15Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰胺基)乙基)-苯
基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.16-7.08(m,3H),7.03-7.00(m,3H),
6.70-6.63(m,2H),5.42-5.40(m,1H),3.44(s,2H),3.28(1H,ABX的A,
被溶剂遮蔽),3.04(ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.89(q,2H,J＝15,
7.5Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.00(d,1H,J＝7.8Hz),7.26(t,1H,
J＝13.2Hz),7.09-7.05(m,4H),7.01(s,1H),6.91-6.89(m,4H),
5.44-5.39(m,1H),3.71(s,3H),3.52(s,2H),3.26(1H,ABX的A,J＝
14.1,5.1Hz),3.06(1HABX的B,J＝13.8,8.4Hz),2.80(q,2H,J＝8.1,
15.6Hz),1.31(t,3H,J＝1.2Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙基}-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.58(d,1H,J＝8.1Hz),7.21(t,1H,
J＝7.8Hz),7.12-7.02(m,4H),6.81(s,2H),6.72(d,1H,J＝7.5Hz),
5.45-5.40(m,1H),3.79(s,3H),3.50(s,2H),3.29(1H,ABX的A,被溶
剂遮蔽),3.08(1H,ABX的B,J＝11.8,5.1Hz),2.80(q,2H,J＝15,
7.5Hz),1.31(t,3H,J＝6.6Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺
酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-6.98(m,9H),
5.43-5.38(m,1H),3.26(1H,ABX的A,J＝14.1,9.6Hz),2.97(1H,ABX
的B,J＝10.9,3Hz),2.58-2.76(m,3H),2.98(q,2H,J＝13.8,7.2Hz),
1.29(t,3H,J＝8.7Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.12-7.03(m,3H),6.91(d,1H,
J＝8.4Hz),6.82(s,1H),6.66(d,1H,J＝2.1Hz),6.63(d,1H,J＝2.1Hz),
5.43(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(s,2H),3.30(1H),3.03(1H,
ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.79(q,2H,J＝15.1,7.2Hz),1.30(t,3H,J＝
7.2Hz)。

(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.31(d,1H,J＝7.8Hz),
7.11-6.93(m,6H),6.68(d,1H,J＝7.5Hz),5.49-5.40(m,1H),3.87(s,
3H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),3.26(1H,ABX的A,被溶剂遮蔽),3.06
(1H,ABX的B,J＝13.9,9Hz),2.80(q,2H,J＝14.8,7.5Hz),1.31(t,3H,
J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基
-氨基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ7.27-7.18(m,3H),7.13-7.08(m,5H),
7.01(s,1H),5.39(q,1H,J＝5.1,9.4Hz),3.28(1H,ABX的A,J＝5.1,
14.1Hz),2.97(1H,ABX的B,J＝9.3,13.9Hz),2.88-2.76(m,4H),2.50(t,
2H,J＝8.1Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.18-7.08(m,6H),6.92(d,1H,J＝
8.1Hz),6.82(t,1H,J＝7.5Hz),5.40-5.35(m,1H),3.25(1H,ABX的A,J
＝15,5.4Hz),3.00(1H,ABX的B,J＝10.5,7.5Hz),2.88-2.76(m,4H),
2.47(q,2H,J＝9.1,6Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.19-7.00(m,5H),6.75(s,1H),
6.73(s,1H),5.42-5.37(m,1H),3.76(s,3H),3.25(1H,ABX的A,J＝
13.9,5.4Hz),2.98(1H,ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.86-2.75(m,4H),
2.48(q,2H,J＝11.7,1.2Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.13-6.99(m,7H),6.82-6.78(m,
2H),5.42-5.37(m,1H),3.33(s,3H),3.23(1H),2.97(1H,ABX的B,J＝
13.3,11.4Hz),2.83-2.75(m,4H),2.49(q,2H,J＝6.4,3.3Hz),1.31(t,3H,
J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻
唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.14(s,4H),7.08(s,
1H),5.56-5.51(m,1H),4.34(d,2H,J＝16.2Hz),3.88(d,2H,J＝
17.6Hz),3.59-3.40(m,3H),3.26-3.14(m,3H),2.98(1H,ABX的B,J＝
10.8,13.9Hz),2.82(q,2H,J＝6.9,15Hz),1.32(t,3H,J＝7.5Hz),1.21(t,
3H,J＝7.2Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶
-1(2H)-基)乙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸:¹HNMR(CD₃OD):δ7.13(s,
1H),7.06-7.02(m,4H),6.95(s,1H),5.42-5.31(m,1H),4.43-4.18(dd,
2H,J＝16.5Hz),3.24-2.93(m,2H),2.74-2.69(q,2H,J＝7.3Hz),1.79(s,
3H),1.22(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑
-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.25(d,1H,J＝6.5Hz),
7.13(s,1H),7.06(d,2H,J＝8.5Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.91(s,1H),
6.76(d,1H,J＝8.1Hz),5.90(s,2H),5.48(q,1H,J＝5.0Hz),3.32-3.24(m,
2H),3.07-2.99(m,2H),2.72(q,2H,J＝7.5Hz),1.21(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)
乙基}-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.10-7.01(m,5H),5.41(t,
1H,J＝6.9Hz),3.58(s,2H),3.33-3.01(m,2H),2.82-2.75(q,2H,J＝7.5
Hz),2.59(s,3H),2.23(s,3H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)
乙基}-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.71-8.68(d,1H,J＝8.4Hz),
7.10-7.03(m,4H),7.01(s,1H),5.41(m,1H),3.59(s,1H),3.34-2.96(m,
2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基
氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.67-7.65(m,1H),7.49-7.47(m,1H),
7.14-7.08(m,4H),7.04(s,1H),5.46-5.41(q,1H,J＝5.1Hz),3.58(s,2H),
3.30-3.25(m,3H),3.02-2.67(m,5H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺基]乙
基}-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.04-6.91(m,6H),5.32(t,1H,
J＝5.4Hz),3.25-2.90(m,2H),2.71-2.61(m,4H)1.93(s,2H)1.22-1.14
(m,6H)。

本公开内容的第V类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)
化合物：

其中R¹、R⁴和L在下文表X中进一步定义。

在本公开内容的第I类的第二方面内涵盖的化合物可以通过流程
VIII概述的并在下文实施例9中描述的程序来制备。

流程VIII

试剂和条件：(a)CH₃CN；回流5小时。

试剂和条件：(b)(3-Cl)C₆H₄CH₂CO₂H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；
室温，18小时。

试剂和条件：(c)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH,室温,
18小时。

实施例9

4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)
苯基氨基磺酸(24)

(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(22)
的制备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
(7)(7.74g，20mmol)和噻吩-2-羧硫代酸酰胺(3.14g，22mmol)在CH₃CN
(200mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，并将乙
醚(50mL)加入溶液中。通过过滤收集其形成的沉淀物。将固体在真空
下干燥，得到7.14g(87％产率)的所需产物。ESI+MS332(M+1)。

2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙
基}乙酰胺(23)的制备：向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-
基)乙胺(22)(0.41g，1mmol)、3-氯苯乙酸(0.170g，1mmol)和1-羟基苯
并三唑(HOBt)(0.070g，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-
二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.190g，1mmol)，之后加入
三乙胺(0.42mL，3mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室
温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有
机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤并经
Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到0.290g(60％产率)的所需产物，
该产物不经进一步纯化即使用。ESI-MS482(M-1)。

{4-[2-(3-氯苯基)乙酰基氨基]-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}
氨基磺酸(24)的制备：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻
吩2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)(0.290g)溶于MeOH(4mL)中。加
入催化量的Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将
反应混合物过滤通过CELITE^TM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶
于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶(0.157g)处理。将反应物在室温下搅拌5
分钟，然后加入7％NH₄OH溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物
通过反相色谱法纯化，得到0.078g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR
(CD3OD)δ7.61(d,1H,J＝3.6Hz),7.58(d,1H,J＝5.1Hz),7.41-7.35(m,
1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-6.98(m,6H),5.33(t,1H,J＝6.6Hz),3.70
(d,2H,J＝3.9Hz),3.23(1H,ABX的A,J＝6.6,13.8Hz),3.07(1H,ABX
的B,J＝8.1,13.5Hz)。

以下是本公开内容的第V类的第二方面内涵盖的化合物的非限
制性实例。

4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩2-基)噻唑-4-基)
乙基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ8.35(d,1H,J＝8.7Hz),
7.61-7.57(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.09(s,1H),
7.05(d,2H,J＝4.2Hz),6.99(d,1H,J＝8.7Hz),6.81(d,1H,J＝7.8Hz),
6.77(s,1H),5.30-5.28(m,1H),3.76(s,3H),3.51(s,2H),3.20(1H,
ABX的A,J＝6.3,13.6Hz),3.06(1H,ABX的B,J＝8.1,13.8Hz)。

4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基
氨基磺酸：¹HNMR(CD3OD)δ8.30(d,1H,J＝9Hz),7.61-7.56(m,2H),
7.26-7.14(m,7H),7.12(d,1H,J＝1.5Hz),7.09(d,1H,J＝2.1Hz),6.89
(s,1H),5.28-5.26(m,1H),3.18(1H,ABX的A,J＝6.2,13.8Hz),2.96
(1H,ABX的B,J＝8.4,13.6Hz)。

4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩2-基)噻唑-4-基]乙基}
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.61-7.56(m,3H),7.22-7.14(m,
6H),7.08(d,1H),7.00(d,1H,J＝77.5Hz),6.870(s,1H),5.25(t,1H,J＝
7.8Hz),3.18(1H,ABX的A,J＝6.6,13.8Hz),2.97(1H,ABX的B,J＝
7.8,13.8Hz),2.87(t,2H,J＝7.5Hz),2.51(t,2H,J＝7.2Hz)。

4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.61-7.57(m,2H),7.32-7.28(m,
1H),7.19-7.16(m,2H),7.08(t,1H,J＝4.5Hz),7.02-6.95(m,6H),5.29
(t,1H,J＝8.1Hz),3.53(s,2H),3.22(1H,ABX的A,J＝6.6,13.9Hz),
3.06(1H,ABX的B,J＝8.4,13.6Hz)。

(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑
-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.98-7.95(m,2H),
7.48-7.46(m,3H),7.23(s,1H),7.09-7.05(m,4H),5.33(t,1H,J＝7.2Hz),
3.33-3.06(m,2H),2.35(s,3H)。

4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-
基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.62(d,1H,J＝
3Hz),7.58(d,1H,J＝15.6Hz),7.27(s,1H),7.16(t,1H,J＝1.5Hz),
5.42-5.32(m,1H),4.31(d,1H,J＝15.6Hz),3.91(d,1H,J＝15.9Hz),
3.60-3.50(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.98(1H,ABX的B,J＝9.9,
13.8Hz),1.21(t,3H,J＝6.9Hz)。

以下是本公开内容的第V类的第三方面涉及具有下式的化合物：

其中连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有下式：

–C(O)[(CR^5aH)][(CR^6aH)]–

R¹为氢，R^6a为苯基，R^5a为苯基或取代的苯基，且单元R²、R³
和R^5a的非限制性实例以下文表XI中进一步示例。

在本公开内容的第V类的第三方面内涵盖的化合物可以通过流
程IX概述的并在下文实施例10中描述的程序来制备。

流程IX

试剂和条件：(a)二苯基丙酸,EDCI,HOBt,TEA,DMF；
0℃至室温,18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH；室
温，18小时。

实施例10

(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-
苯基氨基磺酸(26)

(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基-丙酰
胺(25)的制备：向0℃下的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙
基胺氢溴酸盐(3)(0.95g，2.65mmol)、二苯基丙酸(0.60g，2.65mmol)
和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.180g，1.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液
中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.502g，
2.62mmol)，之后加入三乙胺(1.1mL，7.95mmol)。将混合物在0℃下
搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用
EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃
水溶液、水和盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到
0.903g(70％产率)的所需产物，该产物不经进一步纯化即使用。

(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨
基磺酸(26)的制备：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙
基]-2,3-二苯基-丙酰胺(25)(0.903g)溶于MeOH(10mL)中。加入催化量
的Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合
物过滤通过CELITE^TM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶
(30mL)并用SO₃-吡啶(0.621g)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟，
然后加入7％NH₄OH溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反
相色谱法纯化，得到0.415g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD)
δ8.59-8.52(m,1H),7.37-7.04(m,9H),6.97-6.93(m,1H),6.89-6.85(m,
2H),5.36-5.32(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.29(1H,ABX的A,被溶剂
遮蔽),3.15(1H,ABX的B,J＝5.4,33.8Hz),2.99-2.88(m,2H),
2.81-2.69(m,2H),1.32-1.25(m,3H)。

以下的程序示出了可用于提供本公开内容的不同R^5a单元的程序
的实例。使用在流程V中概述并在实施例11中描述的程序，技术人
员能得到本公开内容所涵盖的R5a单元。

流程X

试剂和条件：(a)苄基溴,LDA,THF；
0℃至室温18小时。

试剂和条件：(b)NaOH,THF/MeOH；室温，18小时。

实施例11

2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)

2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(27)的制备：向500mL圆底烧
瓶中装入2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g，47mmol，1eq)和THF
(200mL)。将匀质混合物在冰浴中冷却至0℃。加入二异丙基酰胺锂
(23.5mL，溶于庚烷/THF中的2.0M溶液)，保持温度低于3℃。将反
应物在该低温下搅拌45分钟。逐滴加入苄基溴(5.6mL，47mmol，1eq)。
将反应物逐渐升温至室温，并搅拌18小时。将反应用1NHCl猝灭，
用等份的EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用H₂O和盐水洗涤，经
Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶纯化，得到4.433g(35％)
的所需化合物。ESI+MS293(M+Na)。

2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)的制备：2-(2-甲氧基苯基)-3-苯
基丙酸甲酯(4.433g,16mmol,1eq)溶于100mL的1:1(v:v)的THF和甲
醇混合物中。加入氢氧化钠(3.28g，82mmol，5eq)，并将反应混合物
在室温下搅拌18小时。然后将反应物倒入H₂O中，并通过加入1NHCl
将pH调节至2。形成白色沉淀物，通过过滤除去沉淀物。用3份乙
醚萃取所得溶液。合并萃取物，用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，
过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶纯化，得到2.107g(51％)
的所需化合物。ESI-MS255(M-1),211(M-CO₂H)。

可根据在流程IX中概述并在实施例10中描述的程序从中间体28
继续向前，以产生根据第V类的第三方面的如下化合物。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
基]-乙基}苯基氨基磺酸:¹HNMR(CD₃OD)δ7.32-7.12(m,7H),
7.05-7.02(m,1H),6.99-6.83(m,4H),6.80-6.75(m,2H),5.35-5.31(m,
1H),4.31-4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.20-2.90(m,4H),2.79-2.74(m,
2H),1.32-1.25(m,3H)。

以下是根据本公开内容的第I类的第三方面的化合物的其他非限
制性实例。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙
基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.33-6.87(m,14H),5.39-5.25
(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.31-3.10(m,1H),3.05-2.88(m,2H),
2.80-2.70(m,2H),1.32-1.23(m,3H)。¹⁹FNMRδ47.59。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺
基]-乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),
7.25-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),
5.45-5.40(m,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,
9H)。

本公开内容的第V类的第四方面涉及具有下式的化合物：

其中连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有下式：

–C(O)[(CR^5aH)][(CR^6aH]–

R¹为氢，R^6a为苯基，R^5a为取代的或未取代的杂芳基，且单元R²、
R³和R^5a在下文表XII中进一步例示。

在本公开内容的第V类的第四方面内涵盖的化合物可以通过流
程XI概述的并在下文实施例5中描述的程序来制备。

流程XI

试剂和条件：(a)2-苄基-3-乙氧基-3-氧代丙酸,EDCI,HOBt,
DIPEA,DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(b)CH₃C(＝NOH)NH₂,K₂CO₃,甲苯；回流,18hr

试剂和条件：(c)(i)氯化锡(II),EtOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH；室
温，18小时。

实施例12

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯
基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(31)

2-苄基-3-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]-3-
氧代丙酸乙酯(29)的制备：向0℃下的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝
基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.406g，1.13mmol)、2-苄基-3-乙氧基-3-
氧丙酸(0.277g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.191g，1.41mmol)在DMF
(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
(EDCI)(0.240g，1.25mmol)，之后加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.306g)。
将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合
物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、
5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空下除
去溶剂，得到0.169g(31％产率)的所需产物，该产物不经进一步纯化
即使用。

N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-
噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)的制备：将2-苄基-3-((S)-1-(4-乙基噻
唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-3-氧代丙酸乙酯溶于甲苯(5mL)中
并加热回流。加入碳酸钾(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，在回流下用80mg
碳酸钾和43mg乙酰胺肟处理。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓
缩。将所述残余物通过硅胶进行层析，得到0.221g(94％)呈黄色油的
所需产物。

4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯
基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(31)的制备：将N-[(S)-1-(4-乙基噻唑
-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰
胺(30)(0.221g)和氯化锡(II)(507mg，2.2mmol)溶于EtOH(25mL)中，
并将溶液回流4小时。在真空下除去溶剂并将得到的残余物溶于
EtOAc。加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)，将溶液搅拌1小时。分离有
机层并用EtOAc将水层萃取两次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过
滤并浓缩为残余物，将残余物溶于吡啶(0.143g)中并用SO₃-吡啶
(0.143g)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH
溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到
0.071g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):δ7.29-6.87(m,
10H),5.38-5.30(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.42-2.74(m,6H),2.38-2.33
(m,3H),1.34-1.28(m,3H)。

本公开内容的第VI类涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：

其中R¹、R²和R³在下文表XIII中进一步定义：

在本公开内容的第VI类内涵盖的化合物可以通过流程XII概述
的并在下文实施例13中描述的程序来制备。

流程XII

试剂和条件：(a)3-苯甲酰丙酸,SOCl₂,
N-甲基咪唑,CH₂Cl₂；室温，18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例13

(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰胺基)乙基]-
苯基氨基磺酸(33)

(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代-4-苯基
丁酰胺(32)的制备：将3-苯甲酰丙酸(0.250g)溶于CH₂Cl₂(5mL)中，加
入N-甲基咪唑(0.333mL)，将所得到的溶液冷却至0℃，之后逐滴加入
亚硫酰氯(0.320g)的CH₂Cl₂(2mL)溶液。在0.5小时后，加入(S)-1-(4-
乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(3)(0.388g)。将反应物在室温下搅
拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中并用1NHCl
和盐水洗涤。将溶液经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将粗物质通过硅
胶纯化，得到0.415g的所需产物。

(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基
氨基磺酸(33)的制备：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙
基]-2,3-二苯基-丙酰胺(32)(0.2g)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的
Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物
过滤通过CELITE^TM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(5mL)
并用SO₃-吡啶(0.153g)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加
入7％NH₄OH溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反相色谱
法纯化，得到0.090g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD)δ8.68
(d,1H,J＝8.2Hz),8.00(d,2H,J＝7.2Hz),7.80-7.50(m,3H),7.12(s,4H),
7.03(s,1H),5.46-5.38(m,1H),3.29-3.14(m,2H),3.06-2.99(m,2H),
2.83(q,2H,J＝7.5Hz),2.69-2.54(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。

以下是本公开内容的第II类中所涵盖的化合物的非限制性实例。
以下的中间体硝基化合物可通过在上文描述用于形成流程I的中间体
4的条件下将合适4-氧代-羧酸与中间体3偶联来制备。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧代己酰胺基)乙基)苯基
氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.59(d,1H,J＝8.1Hz),7.14(s,4H),7.08
(t,1H,J＝13.0Hz),5.40-5.35(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.04-2.97(m,
1H),2.83-2.61(m,4H),2.54-2.36(m,3H),1.33(t,2H,J＝7.3Hz),1.09
(dd,6H,J＝7.0,2.2Hz)。

(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂-7-基)-4-氧代丁
酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)
δ8.64(d,1H,J＝8.4Hz),□7.60(d,2H,J＝10.6Hz),7.11(s,3H),7.04(d,
2H,J＝5.5Hz),5.42-5.40(m,1H),4.30-4.22(m,4H),3.20-2.98(m,4H),
2.82(q,2H,J＝7.3Hz),2.67-2.48(m,2H),2.23(t,2H,J＝5.5Hz),1.32(t,
3H,J＝7.3Hz)。

(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑
-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD),δ8.64(d,1H,J＝8.1Hz),
7.21-7.11(m,7H),7.02(s,1H),5.42(q,1H,J＝5.9Hz),3.90(d,3H,
J＝3.3Hz),3.88(d,3H,J＝2.9Hz),3.22-3.18(m,2H),3.07-2.99(m,2H),
2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.63-2.54(m,2H),1.34(t,3H,J＝7.69Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧代-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙
基}-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.60(d,1H,J＝12.8Hz),
7.91-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.99(s,3H),
6.91(s,1H),5.30(q,1H,J＝5.4Hz),3.36(q,2H,J＝7.0Hz),3.21-3.15(m,
1H),2.91-2.85(m,1H),2.74(q,2H,J＝10.4Hz),2.57-2.50(m,2H),1.20
(t,3H,J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-4-氧代丁酰胺
基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ
7.52-7.47(m,2H),7.11(s,4H),7.03(s,1H),6.95(d,1H,J＝8.4Hz),5.41
(q,1H,J＝3.7Hz),4.31(d,4H,J＝5.5Hz),3.24-3.12(m,2H),3.06-2.98
(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.62-2.53(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.3
Hz)。

(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]
苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD),δ7.10(s4H),7.02(s,1H),5.41(q,
1H,J＝3.7Hz),3.30-3.25(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(q,2H,J＝7.3
Hz),2.52-2.40(m,4H),1.42(s,9H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)。

(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯
基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ8.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.10(s,4H),
7.02(s,1H),5.40(q,1H,3.7Hz),4.15(q,2H,J＝7.3Hz),3.28-3.25(m,
1H),3.05-3.02(m,1H),2.82(q,2H,J＝4.4Hz),2.54-2.48(m,2H),1.33
(t,3H,J＝7.3Hz),1.24(t,3H,J＝7.0Hz)。

本公开内容的第VII类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)
化合物:

其中R¹、R²和R³的非限制性实例在下文表XIV中进一步描述。

在本公开内容的第VII类内涵盖的化合物可以通过流程XIII概述
的并在下文实施例14中描述的程序来制备。

流程XIII

试剂和条件：(a)异氰酸苄酯,TEA,CH₂Cl₂；室温，18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例14

(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸
(35)

(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)的
制备：向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐
(3)(0.360g，1mmol)和Et₃N(0.42mL，3mmol)溶于10mLCH₂Cl₂中的
溶液中加入异氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌18
小时。将产物通过过滤分离，得到0.425g(96％产率)的所需产物，该
产物不经进一步纯化而使用。

(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(35)
的制备：将(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲
(34)(0.425g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将
混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过CELITE^TM
床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO₃-吡啶
(0.220g)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH
溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到
0.143g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD)δ7.32-7.30(m,2H),
7.29-7.22(m,3H),7.12-7.00(m,4H),6.84(d,1H,J＝8.1Hz),5.35-5.30
(m,1H),4.29(s,2H),3.27-3.22(m,3H),3.11-3.04(m,3H),2.81(q,2H,
J＝10.2,13.0Hz),1.31(t,3H,J＝4.5Hz)。

以下是本公开内容的第VII类的第一方面内所涵盖的化合物的非
限制性实例。

4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-
基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD)δ7.36-7.26(m,3H),
7.19-7.17(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.90-6.86(m,3H),5.12-5.06(m,
1H),4.60-4.55(m,1H),3.69(s,3H)3.12-2.98(m,6H),1.44-1.38(m,
3H)。

本公开内容的第VII类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)
化合物：

其中R¹和R⁴的非限制性实例在下文表XV中进一步描述。

在本公开内容的第VII类的第二方面内涵盖的化合物可以通过流
程XIV概述的并在下文实施例14中描述的程序来制备。

流程XIV

试剂和条件(a)异氰酸苄酯,TEA,CH₂Cl₂；室温，18小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例15

4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基
磺酸(37)

1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲
(36)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氢
溴酸盐(8)和Et₃N(0.42mL，3mmol)在10mLDCM中的溶液中加入异
氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌18个小时。将产
物通过过滤分离，得到0.445g(96％产率)的所需产物，该产物不经进
一步纯化而使用。

4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基
磺酸(37)的制备：将1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻
唑-4-基]乙基}脲(36)(0.445g)溶于MeOH(10mL)和CH₂Cl₂(5mL)中。
加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。
将反应混合物过滤通过CELITE^TM层床，在减压下除去溶剂。将粗产
物溶于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶(0.110g)处理。将反应物在室温下搅
拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液。后浓缩该混合物并将所得残余
物通过反相色谱法纯化，得到0.080g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR
(CD₃OD)δ7.61(d,1H,J＝2.1Hz),7.58(d,1H,J＝6Hz),7.33-7.22(m,
4H),7.17-7.14(m,1H),7.09-6.94(m,6H),5.16(t,1H,J＝6.6Hz),4.13
(s,2H),3.14-3.11(m,2H)。

本公开内容的第VIII类涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：

其中R¹、R⁴和L在下文表XVI中进一步描述。

在本公开内容的第VIII类内涵盖的化合物可以通过流程XV概述
的并在下文实施例16中描述的程序来制备。

流程XV

试剂和条件：(a)C₆H₅CH₂SO₂Cl,DIPEA,CH₂Cl₂；0℃至室温,14
小时。

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例16

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}
氨基磺酸(39)

(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基
甲磺酰胺(38)的制备：向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-
基)乙胺(8)(330mg，0.80mmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的悬液中加入二异丙
基乙胺(0.30mL，1.6mmol)，之后加入苯基甲磺酰氯(167mg，0.88mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌14小时。将混合物用CH₂Cl₂稀释并用饱
和NaHCO₃洗涤，之后用盐水洗涤，将其干燥(Na₂SO₄)、过滤并真空
浓缩。将所得残余物通过硅胶纯化，得到210mg呈白色固体的所需产
物。

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}
氨基磺酸(39)的制备：将(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)(210mg，0.41mmol)溶于MeOH(4mL)
中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18
小时。将反应混合物过滤通过CELITE^TM床，在减压下除去溶剂。将
粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶(197mg，1.23mmol)处理。将反
应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液。然后浓缩该混
合物并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到0.060g为铵盐形式的
所需产物。¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.52-7.63(m,6.70-7.28(m,
11H),4.75(t,J＝7.2Hz,1H),3.95-4.09(m,2H),3.20(dd,J＝13.5和
7.8Hz,1H),3.05(dd,J＝13.5和7.8Hz,1H)。1013770

流程XV的步骤(a)中使用的中间体可以通过流程XVI概述的并
在实施例17中描述的程序来制备。

流程XVI

试剂和条件：(a)Na₂SO₃,H₂O；微波，于200℃,20min.

试剂和条件：(b)PCl₅,POCl₃；50℃,3hrs.

实施例17

(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)

(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40)的制备：将4-氯甲基-2-甲基噻唑
(250mg，1.69mmol)溶于H₂O(2mL)中并用亚硫酸钠(224mg，1.78mmol)
处理。将反应混合物在200℃下用微波辐射处理20分钟。将反应混合
物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×25mL)洗涤。将水层浓缩，得到
0.368g呈黄色固体的所需产物。LC/MSESI+194(M+1，游离酸)。

(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)的制备：将(2-甲基噻唑-4-基)甲
磺酸钠(40)(357mg，1.66mmol)溶于氧氯化磷(6mL)中，并用五氯化磷
(345mg，1.66mmol)处理。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后
使其冷却至室温。在减压下除去溶剂并将所得残余物重溶于CH₂Cl₂
(40mL)中，并将其用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄
干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到0.095g呈棕色油的所需产物。
LC/MSESI+211(M+1)。以足以进行流程IX而无需进一步纯化的纯
度获得中间体。

4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.71-7.66(m,2H),
7.27-7.10(m,7H),4.87(t,1H,J＝7.3Hz),4.30-4.16(q,2H,J＝13.2Hz),
3.34-3.13(m,2H),2.70(s,3H)。

以下是在本公开内容的第VIII类内涵盖的化合物的非限制性实
例。

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨
基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.27-7.32(m,3H),7.16-7.20
(m,3H),7.05-7.6(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(t,J＝9.0Hz,
1H),3.91-4.02(m,2H),2.95-3.18(m,4H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。

{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]
苯基}氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.20(t,J＝8.1Hz.
1H),6.94-7.08(m,4H),6.88-6.94(m,3H),6.75-6.80(m,1H),4.67(t,J＝
7.2Hz,1H),3.90-4.0(m,2H),3.76(s,3H),2.95-3.16(m,4H),1.40(t,J
＝7.5HZ,3H)。

(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基磺酰基]甲
基}-苯甲酸甲酯：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.90-7.94-(m,2H),
7.27-7.30(m,2H),7.06-7.11(m,3H),6.97-7.00(m,2H),4.71(t,J＝7.2
Hz,1H),3.95-4.08(4,2H),3.92(s,3H),2.80-3.50(m,4H),1.38-1.44(m,
3H)。

(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙基]-
苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.54(s,1H,7.20(s,
1H),7.09(s,1H),6.92-7.00(m,4H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),3.70(s,
3H),2.98-3.14(m,3H),2.79(dd,J＝9.3和15.0Hz,1H),1.39(q,J＝7.5
Hz,3H)。

4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)-乙
基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.62-7.56(m,2H),7.22(s,1H),
7.16-7.06(m,5H),4.84(t,1H,J＝7.6Hz),3.71-3.62(m,2H),3.32-3.03
(m,2H)。

{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯
基}氨基磺酸:¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.56-7.62(m,2H),
7.04-7.19(m,9H),6.94-6.97(m,2H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),3.22-3.30
(m,2H)),3.11(dd,J＝13.5和7.8Hz,1H),2.78-2.87(m,4H)。

{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯
基}氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.56-7.62(m,2H),
6.99-7.17(m,10H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),3.21(dd,J＝13.5和7.2Hz,
1H),3.02(dd,J＝13.5和7.2Hz,1H),2.39-2.64(m,4H),1.65-1.86(m,
2H)。

(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰基氨
基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ7.53(d,J＝5.1Hz,1H)7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.13-7.10
(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),6.75(d,J＝8.1Hz,
1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),
3.14-3.00(m,4H),2.69(s,3H)。

4-{(S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]
乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.67-7.52(m,6H),7.24-7.23
(m,1H),7.12-7.09(m,3H),7.02-6.99(m,2H),4.70(t,1H,J＝7.3Hz),
3.25-3.00(m,2H),2.24(s,3H)。

本公开内容的第IX类的第一方面涉及具有下式的化合物：

其中R¹为取代的或未取代的杂芳基且R⁴为C₁-C₆直链、支链或
环状烷基，如下文表XVII中进一步描述的。

包含针对R¹的取代的或未取代的噻唑-4-基单元的根据第IX类的
第一方面的化合物可以通过流程XVII概述的并在下文实施例18中描
述的程序来制备。

流程XVII

试剂和条件：(a)CH₃CN,回流；24小时。

试剂和条件：(b)硫光气,CaCO₃,CCl₄,H₂O；室温，18小时。

试剂和条件：(c)KOtBu,THF；室温，2hr.

试剂和条件：(d)(i)SnCl₂-2H₂O,EtOH；回流,4小时(ii)SO₃-吡
啶,NH₄OH.

实施例18

(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)
苯基氨基磺酸(45)

(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42)的制
备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(1.62g，
4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g，4.60mmol)在CH₃CN(5mL)中的混
合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温并向溶液中加入乙醚
(50mL)。通过过滤收集其形成的沉淀物。将固体真空干燥，得到1.2g
(67％产率)的所需产物。LC/MSESI+326(M+1)。

(S)-4-(1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(43)的
制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐
(42)(726mg，1.79mmol)和CaCO₃(716mg，7.16mmol)在H₂O(2mL)的
溶液中加入CCl₄(3mL)，之后加入二氯硫化碳(0.28mL，3.58mmol)。
将反应物在室温下搅拌18小时，然后用CH₂Cl₂和水稀释。将各层分
离并用CH₂Cl₂萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)
并在真空下浓缩为残余物，将其通过硅胶(CH₂Cl₂)纯化，得到480mg
(73％)呈黄色固体的所需产物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J
＝8.7Hz,2H),7.97-7.99(m,2H),7.43-7.50(m,3H),7.34(d,J＝8.7Hz,
2H),7.15(d,J＝0.9Hz,1H),5.40-5.95(m,1H),3.60(dd,J＝13.8和6.0
Hz,1H),3.46(dd,J＝13.8和6.0Hz)。

(S)-5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-甲酸
甲酯(44)的制备：向叔丁醇钾(89mg，0.75mmol)的THF(3mL)悬液中
加入异氰基乙酸甲酯(65μL，0.68mmol)，之后加入(S)-2-苯基-4-(1-异
硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑(43)(250mg，0.68mmol)。将反应
混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO₃中。将所述混合
物用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥
(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅纯化，得到323mg(约
100％产率)呈淡黄色固体的所需产物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ
8.09-8.13(m,2H),7.95-798(m,3H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.50
(m,3H),7.28-7.31(m,2H),7.96(d,J＝0.6Hz,1H),4.71-4.78(m,1H),
3.92(s,3H),3.60(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H),3.45(dd,J＝13.8和6.0
Hz,1H)。

(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯
基氨基磺酸(45)的制备：将(S)-5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-
乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯(44)(323mg，0.68mmol)和氯化锡(II)(612mg，
2.72mmol)溶于EtOH中，将溶液回流。真空除去溶剂，将所得残余物
溶于EtOAc。加入NaHCO₃的饱和溶液并将溶液搅拌1小时。将有机
层分离，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，
过滤并浓缩为残留物，将其溶于吡啶(10mL)中并用SO₃-吡啶(130mg，
0.82mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％的
NH₄OH溶液。然后浓缩该混合物并将所得残余物通过反相色谱法纯
化，得到0.071g铵盐形式的所需产物。¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)
δ7.97-8.00(m,3H),7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),
4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。

包含针对R¹的取代的或未取代的噻唑-2-基单元的第IX类第一方
面的化合物可通过在流程XVIII中概述且在下文实施例19中描述的
程序来制备。中间体46可按照流程II和实施例12通过用环丙烷-羧
硫代酸酰胺代替噻吩-2-羧硫代酸酰胺来制备。

流程XVIII

试剂和条件：(a)(i)硫光气，CaCO₃,CCl₄/H₂O；室温，18hr；(ii)
NH₃.

试剂和条件：(b)CH₃CN,回流,24小时。

试剂和条件：(c)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例19

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]
乙基}苯基氨基磺酸(50)

(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(47)的制
备：向(S)-1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐
(32)(4.04g，10.9mmol)和CaCO₃(2.18g，21.8mmol)在CCl₄/水
(25mL/20mL)中的溶液中加入二氯硫化碳(1.5g，13.1mmol)。将反应物
在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl₂和水稀释。将各层分离并用
CH₂Cl₂萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真
空下浓缩为残余物，之后将其用氨水(0.5M，溶于1，4-二氧杂环己烷
中，120mL)处理，通过硅胶纯化，得到2.90g呈红棕色固体的所需产
物。LC/MSESI-347(M-1)。

(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙
基)噻唑-2-胺(48)的制备：将(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯
基)乙基)-硫脲(47)(350mg，1.00mmol)和2-溴-3′-甲氧基-苯乙酮(253mg，
1.10mmol)在3mLCH3CN中混合，加热回流24小时。将该混合物浓
缩并进行色谱分析，得到0.172g呈黄色固体的产物。LC/MSESI+479
(M+1)。

4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨
基]乙基}苯基氨基磺酸(49)的制备：将(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-
环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48)(0.172g)溶于
10mLMeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢
气气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过CELITE^TM床，并且在
减压下除去溶剂。将粗产物溶于5mL吡啶并用SO₃-吡啶(114mg)处理。
将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入10mL的7％NH₄OH溶液。
然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到
0.033g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):δ7.33-7.22(m,3H),
7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),
3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H),
1.04-0.99(m,2H)。

以下是第IX类的第一方面内涵盖的非限制性实例。

(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨
基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ7.91(s,1H),7,08-7.10(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),
4.58(t,J＝6.9Hz,1H),4.11(d,J＝2.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.14-3.28
(m,2H),3.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。

(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-1-H-吲哚-3-
基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR
(300MHz,MeOH-d₄)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.18-7.29
(m,4H),7.02-7.16(m,4H),6.85(s,1H),5.04-5.09(m,1H),4.85(s,3H),
3.27(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H),3.10(m,J＝13.5和8.1Hz,1H),2.69(s,
3H)。

4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙
基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.52(dd,J＝7.5和
1.2Hz,1H),6.95-7.24(m,10H),5.04-5.09(m,1H),3.92(s,3H),3.26
(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),2.72(s,
3H)。

4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-
甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)
δ□7.03-7.27(m,10H),6.50(s,1H),4.95-5.00(m,1H),4.76(t,J＝6.9
Hz,1H),3.22(dd,J＝14.1和6.9Hz,1H),3.00-3.10(m,2H),2.90(dd,J
＝14.1和6.9Hz,1H),2.72(s,3H),1.37(s,9H).

(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-
基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.99(d,J＝
7.5Hz,2H),7.56-7,59(m,2H),7.23-7.24(m,1H),7.08-7.14(m,4H),
6.83(d,J＝10.2Hz,1H),5.08(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.25-3.35
(m,1H),3.09-3.13(m,1H),2.73(s,3H)。

(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙
基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.03-7.28(,m,8H),
6.79-6.83(m,1H),5.70(s,1H),4.99-5.06(m,2H),4.41(d,J＝2.1Hz,
2H),3.80(s,3H),3.27-3.37(m,1H),3.03-3.15(m,1H),2.71(s,3H)。

(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨
基磺酸:¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.33
(t,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.22(m,1H),7.10-7.14(m,6H),7.04(s,1H),
5.04-5.09(m,1H),3.26(dd,J＝13.8和6.3Hz,1H),3.10(dd,J＝13.8和
6.3Hz,1H),2.70(s,3H)。

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨
基)-乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.33-7.22(m,3H),
7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),
3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H),
1.04-0.99(m,2H)。

(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙
基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.79-7.74(m,2H),
7.14-7.03(m,7H),7.21(s,1H),6.79(s,1H),5.08(t,1H,J＝6.6Hz),
3.29-3.12(m,2H),2.40(q,2.40,J＝5.1Hz),1.23-1.18(m,2H),1.08-1.02
(m,2H)。

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨
基)-乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.89-7.87(d,1H,
J＝7.6Hz),7.28(t,1H,J＝7.0Hz),7.10-6.96(m,8H),5.03(t,1H,J＝6.9
Hz),3.90(s,1H),3.19(q,2H,J＝6.6Hz),2.38(q,1H,J＝4.8Hz),
1.21-1.14(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。

4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)-
乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□8.06-8.02(q,2H,J＝6.9
Hz),7.12-6.95(m,7H),6.88(s,1H),5.11(t,1H,J＝6.9Hz),3.22-3.15(m,
2H),2.38(q,1H,J＝4.8Hz),1.22-1.15(m,2H),1.06-1.02(m,2H)。

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)
乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.22-7.17(m,3H),
7.09-6.97(m,5H),6.78-6.66(m,3H),3.77(s,2H),3.75(s,3H),
3.20-3.07(m,2H),2.35(q,1H,J＝4.8Hz),1.19-1.13(m,2H),1.03-1.00
(m,2H)。

(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基
-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)
δ□6.97-7.08(m,5H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),3.15(dd,J＝13.5和6.3
Hz,1H),3.02-3.07(m,3H),1.40(t,J＝6.6Hz,3H)。

本公开内容的第IX类的第二方面涉及具有下式的化合物：

其中R¹为取代的或未取代的杂芳基且R⁴为取代的或未取代的苯
基和取代的或未取代的杂芳基，如以下表XVIII进一步描述。

包含针对R¹的取代的或未取代的噻唑-4-基单元的第IX类第二方
面的化合物可通过在流程XIX、XX和XXI中概述且在下文实施例20、
21和22中描述的程序来制备。

流程XIX

试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl,Et₃N,THF；0℃,20min.
(ii)CH₂N₂；0℃至室温3小时.

试剂和条件：(b)48％HBr,THF；0℃,1.5小时。

试剂和条件：(c)CH₃CN；回流2hr.

试剂和条件：(d)硫光气,CaCO₃,CCl₄,H₂O；室温，18小时。

试剂和条件：(e)(i)CH₃C(O)NHNH₂,EtOH；回流,2小时。
(ii)POCl₃,室温18hr；50℃2小时。

试剂和条件：(f)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH.

实施例20

(S)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基)苯基氨基磺酸(55)

[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(50)的制
备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，
4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，
之后加入氯甲酸异丁酯(0.57mL，4.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅
拌20分钟，然后过滤。在0℃下，以重氮甲烷(约16mmol)的醚溶液
处理所述滤液。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。将残余物
溶于EtOAc并用水和盐水连续洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。
将所得残余物通过二氧化硅(己烷/EtOAc2:1)纯化，得到1.1g(82％产
率)呈淡黄色固体的所需产物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ□8.16(d,J
＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(s,1H),5.16(d,J＝6.3Hz,
1H),4.49(s,1H),3.25(dd,J＝13.8和6.6,1H),3.06(dd,J＝13.5和6.9
Hz,1H),1.41(s,9H)。

[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(51)的制备：
向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
(50)(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水溶
液(0.14mL，1.25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，并且在
0℃下用Na₂CO₃饱和水溶液猝灭。将所述混合物用EtOAc(3×25mL)
萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并
真空浓缩，得到0.400g的所需产物，该产物不经进一步纯化而用于下
一步骤。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ□8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,
J＝8.4Hz,2H),5.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),4.04(s,
2H),1.42(s,9H).

(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)的制备：
将[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51)(1.62g，
4.17mmol)和苯并硫代酰胺(0.630g，4.59mmol)在CH3CN(5mL)中的混
合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温，向所述溶液加入乙醚
(50mL)，并且通过过滤收集形成的沉淀物。将所述固体物真空干燥，
得到1.059g(63％)的所需产物。ESI+MS326(M+1)。

(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(53)的制
备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)(2.03g，
5mmol)和CaCO₃(1g，10mmol)溶于CCl₄/水(10∶7.5mL)中的溶液中加
入二氯硫化碳(0.46mL，6mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然
后用CH₂Cl₂和水稀释。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层。将合并的
有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩为残余物，之后将
其通过二氧化硅(CH₂Cl₂)纯化，得到1.71g(93％产率)的所需产物。
ESI+MS368(M+1)。

(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1,3,4-噻
二唑-2-胺(54)的制备：将(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙
基]-2-苯基噻唑(53)(332mg，0.876mmol)和乙酰肼(65mg，0.876mmol)
在溶于EtOH(5mL)中的溶液中回流2小时。在减压下除去溶剂，将
所得残余物溶于POCl₃(3mL)中，将所得溶液在室温下搅拌18小时，
之后将溶液加热至50℃持续2小时。真空除去溶剂并将所述残余物溶
于EtOAc(40mL)中，并且用1NNaOH处理所得溶液直至pH保持在
约8。用EtOAc萃取所述溶液。将合并的水层用EtOAc洗涤，合并有
机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到0.345g(93％
产率)呈黄色固体的所需产物。¹HNMR(CDCl₃)8.09(d,J＝8.4Hz,2H),
7.91(m,2H),7.46(m,4H),7.44(s,1H),5.23(m,1H),3.59(m,2H),
2.49(s,3H)。ESI+MS424(M+1).

(S)-4-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]
苯基氨基磺酸(55)的制备：将(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基
噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺(54)(0.404g，0.954mmol)溶于
MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg，10％w/w)，并在氢气气氛下搅拌
混合物直到判断反应完全。将反应混合物过滤通过CELITE^TM床，并
且在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(4mL)并用SO₃-吡啶(0.304g，
1.91mmol)处理。在室温下搅拌所述反应物5分钟，然后加入7％
NH₄OH溶液(50mL)。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过反相
制备型HPLC纯化，得到0.052g(11％产率)为铵盐形式的所需产物。
¹HNMR(CD₃OD):□δ□8.00-7.97(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.23(s,
1H),7.11-7.04(q,4H,J＝9.0Hz),5.18(t,1H,J＝7.2Hz),3.34-3.22(m,
2H),2.50(s,3H)。ESI-MS472(M-1)。

流程XX

试剂和条件：(a)硫光气,CaCO₃,CCl₄/H₂O；室温，18小时。

试剂和条件：(b)CH₃CN,回流,5小时

试剂和条件：(c)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH；室
温，18小时。

实施例21

4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)

(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲(56)的制
备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐
(8)(1.23g，2.98mmol)和CaCO₃(0.597g，5.96mmol)溶于CCl₄/水
(10mL/5mL)中的溶液中加入二氯硫化碳(0.412g，3.58mmol)。将反应
物在室温下搅拌18小时，然后用CH₂Cl₂和水稀释。将各层分离并用
CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在
真空下浓缩为残余物，之后将其用氨水(0.5M，溶于1,4-二氧杂环己
烷中，29.4mL，14.7mmol)处理，通过二氧化硅纯化，得到0.490g呈
红棕色固体的所需产物。ESI+MS399(M+1)。

4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-
基]乙基}噻唑-2-胺(57)的制备：将(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-
硝基苯基)乙基]-硫脲(56)(265mg，0.679mmol)用溴-2′-甲氧基苯乙酮
(171mg，0.746mmol)处理，得到0.221g呈黄色固体的所需产物。ESI+
MS521(M+1)。

4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)的制备：将4-(2-甲氧基苯
基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺
(57)(0.229g)溶于12mLMeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将
所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过
CELITE^TM床，并且在减压下除去溶剂。将粗产物溶于6mL吡啶并用
SO₃-吡啶(140mg)处理。在室温下将反应物搅拌5分钟，然后加入10mL
的7％NH₄OH溶液。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色
谱法纯化，得到0.033g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(CD₃OD):□
δ□7.96-7.93(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.18-6.95
(m,9H),5.15(t,1H,J＝6.9Hz),3.90(s,3H),3.35-3.24(m,2H)。

包含针对R¹的取代的或未取代的噁唑-2-基单元的第IX类第二方
面的化合物可通过在流程XXI中概述并在下文实施例22中描述的方
法来制备。可根据流程XVII和实施例18来制备中间体39。

流程XXI

试剂和条件：(a)1-叠氮-1-(3-甲氧基苯基)乙酮,PPh₃,二氧六环,
90℃20分钟.

试剂和条件：(b)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH；室
温，18小时。

实施例22

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基}苯基氨基磺酸(61)

[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)
乙基]胺(60)的制备：将(S)-4-(异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-
苯基噻唑(53)(300mg，0.81mmol)、1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮
(382mg，2.0mmol)和PPh₃(0.8g，聚合物结合的，约3mmol/g)在二氧
杂环己烷(6mL)中的混合物在90℃下加热20分钟。将反应溶液冷却至
室温，真空除去溶剂，并将得到的残余物通过二氧化硅纯化，得到
300mg(74％产率)呈黄色固体的所需产物。¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ□8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.92-7.99(m,2H),7.42-7.47(m,
3H),7.22-7.27(m,3H),6.69-7.03(m,4H),6.75-6.78(m,1H),5.26(t,J＝
6.3Hz,1H),3.83(s,4H),3.42-3.45(m,2H)。

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基}苯基氨基磺酸(61)的制备：将[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-
硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60)(300mg，0.60mmol)溶于
MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将混合物在氢气
气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过CELITE^TM床，并在减压
下除去溶剂。将所得粗产物溶于吡啶(10mL)并用SO₃-吡啶(190mg，
1.2mmol)处理。在室温下将所得反应物搅拌5分钟，然后加入7％
NH₄OH溶液。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱法
纯化，得到0.042g为铵盐形式的所需产物。¹HNMR(300MHz,
MeOH-d₄)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.50(m,3H),7.23-7.29(m,
3H),7.04-7.12(m,6H),6.78(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),5.16(t,J＝6.6
Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.39(m,1H),3.17(dd,J＝13.8和8.1Hz,
1H)。

以下是本公开内容的第IX类的第二方面的非限制性实例。

(S)-4-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基)-苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.97-7.94(m,2H),
7.73-7.70(m,2H),7.44-7.39(m,6H),7.25(s,1H),7.12(s,4H),5.29(t,
1H,J＝6.9Hz),3.35-3.26(m,2H)。

4-((S)-2-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-
基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□7.59-7.54(m,2H),
7.17-7.03(m,6H),5.13(t,1H,J＝7.2Hz),3.32-3.13(m,2H),2.81(t,2H,
J＝7.4Hz),1.76-1.63(h,6H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.3Hz)。

4-((S)-2-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-
基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□(m,2H),7.49-7.45(m,
2H),7.26-7.16(m,5H),7.05-6.94(m,6H),5.04(t,1H,J＝7.1Hz),4.07(s,
2H),3.22-3.04(m,2H)。

4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)
噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ□8.08-8.05(m,
1H),7.89-7.80(m,2H),7.55-7.43(m,6H),7.11-7.00(m,6H),5.08(t,1H,
J＝7.1Hz),4.63(s,2H),3.26-3.08(m,2H)。

4-((S)-2-(5-((甲氧羰基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩
-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:¹HNMR(CD₃OD):δ7.48-7.44
(m,2H),7.03-6.92(m,6H),5.02(t,1H,J＝7.2Hz),4.30(s,2H),3.55(s,
3H),3.22-3.02(m,2H)。

4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨
基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):
δ7.60-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.09-7.03(q,4H,
J＝8.7Hz),5.14(t,1H,J＝7.2Hz),4.28(s,2H),3.33-3.14(m,2H),2.67(s,
3H)。

4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.06-8.02(q,1H,
J＝6.8Hz),7.59-7.54(m,2H),7.16-7.08(m,6H),7.01-6.88(m,4H),5.20
(t,1H,J＝7.0Hz),3.36-3.17(m,2H)。

(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):□δ8.02-7.99(m,2H),7.54-7.45
(m,4H),7.26(s,1H),7.08(s,4H),5.26(t,1H,J＝6.9Hz),4.35-4.28(q,
2H,J＝6.9Hz),3.38-3.18(m,2H),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。

(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑
-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.96(m,2H),
7.50-7.46(m,3H),7.21(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.37(s,1H),5.09(t,
1H,J＝6.9Hz),4.17-4.10(q,2H,J＝7.1Hz),3.54(s,2H),3.35-3.14(m,
2H),1.22(t,3H,J＝7.1Hz)。

(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)
乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.11(m,2H),7.82-7.80(m,
2H),7.71-7.61(m,6H),7.40(s,1H),7.23(s,4H),5.32(t,1H,J＝7.0Hz),
3.51-3.35(m,2H),2.28(s,3H)。

(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨
基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.03-7.99(m,2H),7.75-7.72(d,2H,J＝8.4
Hz),7.53-7.48(m,3H),7.42(m,4H),7.12(s,4H),6.86(s,1H),5.23(t,
1H,J＝7.2Hz),3.40-3.27(m,2H)。

(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-
基)乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ8.04-8.00(m,4H),
7.92-7.89(d,2H,J＝9.0Hz),7.53-7.49(m,3H),7.30(s,1H),7.15(s,4H),
7.05(s,1H),5.28(t,1H,J＝6.9Hz),3.93(s,3H),3.35-3.24(m,2H)。

4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-
基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(CD₃OD):δ7.43-7.38(m,2H),7.26(s,
1H),7.00-6.94(m,3H),6.89(s,4H),5.02(t,1H,J＝7.0Hz),4.16-4.09(q,
2H,J＝7.1Hz),3.14-2.94(m,2H),1.17(t,3H,J＝7.1Hz)。

(S)-4-[2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]
苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.97-8.00(m,3H),
7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),4.74(t,J＝6.6Hz,
1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。

(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨
基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.94-7.96(m,2H),7.45-7.49
(m,5H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),
7.12(s,4H),7.05(s,1H),5.15(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(dd,J＝14.1和
8.4Hz,1H),3.18(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H)。

(S)-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)
乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.92-7.94(m,
2H),7.55-7.58(m,2H),7.39-7.50(m,5H),7.26(s,1H),7.12(s,4H),
7.02(s,1H0),5.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.13-3.38(m,2H),2.11(s,3H)。

4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙
基)苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ□□□□□□□□□
□m,2H□□□□□□□□□□□□m,1H),7.45-7.50(m,3H),7.28(s,1H),
7.12(s,4H),6.97-7.06(m,3H),5.15-5.20(m,1H),3.28-3.40(m,1H),
3.20(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H)。

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑
-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.55-7.60
(m,2H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.04-7.15(m,8H),
6.77-6.81(m,1H),5.10(t,J＝6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.36(m,
1H),3.15(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H)。

(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯
基氨基磺酸:¹HNMR(300MHz,MeOH-d₄)δ7.00-7.10(m,5H),6.44(s,
1H),5.50(t,J＝7.2Hz,1H),3.04-3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.27(s,
6H)。

(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]
苯基氨基磺酸：¹HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),
6.97-7.10(m,4H),5.61(s,1H),5.40-5.49(m,1H),3.10-3.22(m,2H),
2.73(s,3H),2.13(s,3H)。

本公开内容的第X类的第一方面涉及具有下式的化合物：

其中R¹为杂芳基且R⁴在以下表XIX中进一步描述。

根据第X类的第一方面的化合物可以通过流程XXII概述的并在
下文实施例23中描述的程序来制备。

流程XXII

试剂和条件：(a)CH₃CN；回流2hr.

试剂和条件：(b)(3-Cl)C₆H₄CO₂H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室
温，18小时。

试剂和条件：(c)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH,室温,
18小时。

实施例23

4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)
苯基氨基磺酸(64)

(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(62)的
制备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(38.7g，
100mmol)和噻吩-2-甲酰胺(14g，110mmol)(可获自AlfaAesar)在
CH₃CN(500mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并
向溶液中加入乙醚(200mL)。通过过滤收集其形成的沉淀物。将固体
真空干燥得到所需产物，该产物可不经纯化用于下一步骤。

2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙
基}乙酰胺(63)的制备：向0℃的(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑
-4-基]乙胺HBr(47)(3.15g，10mmol)、3-氯苯基-乙酸(1.70g，10mmol)
和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.70g，5.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液
中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.90g，10mmol)，
之后加入三乙胺(4.2mL，30mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，
然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将
合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水
洗涤并经Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂得到所需产物，该产物不
经进一步纯化而使用。

-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)
苯基氨基磺酸(64)的制备：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯
基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63)(3g)溶于MeOH(4mL)
中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将混合物在氢气气氛下搅拌18
小时。将所得反应混合物过滤通过CELITE^TM床，并在减压下除去溶
剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO₃-吡啶(0.157g)处理。将反应物
在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH₄OH溶液。然后将混合物浓缩，
并将所得残余物通过反相色谱法纯化，得到铵盐形式的所需产物。

本公开内容的第X类的第二方面涉及具有下式的化合物：

其中R¹为芳基且R²和R³在以下表XX中进一步描述。

根据第X类的第二方面的化合物可以通过流程XXIII概述的并在
下文实施例24中描述的程序来制备。

流程XXIII

试剂和条件：(a)CH₃CN；回流,2小时。

试剂和条件：(b)C₆H₅CH₂CO₂H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室
温，18小时。

试剂和条件：(c)(i)H₂:Pd/C,MeOH；(ii)SO₃-吡啶,NH₄OH,室温,
18小时。

实施例24

{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]
-苯基}氨基磺酸(67)

(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65)的制备：将[1-(S)-
氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(1)(10g，32.3mmol)
和1-溴-2-丁酮(90％，4.1mL，36mmol)在CH₃CN(500mL)中的混合物
回流18小时。将反应混合物冷却至室温并向溶液加入乙醚，通过过
滤除去其形成的沉淀物，其不经进一步纯化而使用。

N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(66)
的制备：向0℃下的(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺
(65)(2.9g，11mmol)、苯乙酸(1.90g，14mmol)和1-羟基苯并三唑
(HOBt)(0.94g，7.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基
氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(2.68g，14mmol)，之后加入三乙基
胺(6.0mL，42mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下
搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相
用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤并经Na₂SO₄
干燥。在真空下除去溶剂以得到所需的产物，该产物不经进一步纯化
而使用。

{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基
磺酸(67)的制备：将N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-
苯基乙酰胺(66)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C
(10％w/w)，将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤
通过CELITE^TM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)
并用SO₃-吡啶(0.177g，1.23)处理。将反应混合物在室温下搅拌5分
钟，然后加入7％NH₄OH(10mL)溶液。然后将混合物浓缩，并将所
得残余物通过反相色谱法纯化，得到为铵盐形式的所需产物。

针对说明性化合物的HPTP-β(IC₅₀μM)活性的非限制性实例在表
XXI中列出。HPTP-β抑制可以通过由配制者选择的方法来测试，例
如，AmarasingeK.K.等人,“DesignandSynthesisofPotent,
Non-peptidicInhibitorsofHPTPbeta”BioorgMedChemLett.2006Aug
15；16(16):4252-6.Epub2006Jun12.Erratumin:BioorgMedChemLett.
2008Aug15；18(16):4745..Evidokimov,ArtemG[correctedto
Evdokimov,ArtemG]:PMID:16759857；和KlopfensteinS.R.等人,
“1,2,3,4-TetrahydroisoquinolinylSulfamicAcidsasPhosphatasePTP1B
Inhibitors”BioorgMedChemLett.2006Mar15；16(6):1574-8，均通过
引用整体并入本文。

本发明的化合物的非限制性实例包括：

(S)-4-[2-苯甲酰胺基-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰胺基]乙基}苯基
-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基氨
基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯
基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯
基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨
基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-
氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰胺基)乙基)苯
基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)
苯基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)
苯基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺
酸；

(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基)-苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙
基)-苯基氨基磺酸；

(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-
氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯
基-氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯
基-l氨基磺酸；

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯
基-氨基磺酸；