门冬氨酸鸟氨酸的一种新的制备方法.pdf

门冬氨酸鸟氨酸的一种新的制备方法，门冬氨酸鸟氨酸为治疗肝病药物，在临床上得到非常广泛的应用，但是，目前门冬氨酸鸟氨酸的制备方法是主要是以盐酸鸟氨酸为原料，用离子交换树脂除掉氯离子，再用氨水洗脱，然后加热除氨，再加门冬氨酸成盐，该方法比较费时，成本高，用到大量酸碱，污染大，且加热去氨时，L-鸟氨酸在碱性条件下不稳定，易产生杂质。本方法采用一类缚酸剂，在制备门冬氨酸鸟氨酸时将氯离子缚在母液中，使之与门冬氨酸鸟氨酸分离，达到除掉氯离子的目的。该方法简单，反应温和，不易产生杂质，且不需用到较贵设备，对环境无污染，是一种非常优良的方法。

1.  门冬氨酸鸟氨酸的制备
取L-盐酸鸟氨酸加1～10倍水溶解，加入等摩尔的门冬氨酸，加入盐酸鸟氨酸摩尔数0.9-5倍的缚酸剂（其盐酸盐为在不同浓度的甲醇或乙醇、丙酮等有机溶剂中有较大溶解度，如氨水、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、氢氧化钠等），不加热或加热或超声使溶解，不加入或加入0-10%的活性炭搅拌0-2小时，过滤，滤液加入所加水体积的0.1-10倍，搅拌，静置，过滤，干燥得门冬氨酸鸟氨酸粗品。

2.  门冬氨酸鸟氨酸精制
取门冬氨酸鸟氨酸粗品，加适量水溶解，加0.01～10%的活性炭脱色，不断搅拌1～60分钟，过滤除炭，0.45um及以下微孔滤膜过滤，然后向滤液中加入1～10倍体积的甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。

3.  门冬氨酸鸟氨酸制备过程中使用的缚酸剂
门冬氨酸鸟氨酸制备过程中使用的缚酸剂，其特点是其盐酸盐为在不同浓度的甲醇或乙醇、丙酮等有机溶剂中有较大溶解度，如氯化铵、三乙胺盐酸盐等，在不同浓度甲醇或乙醇中溶解度均较大，这样，混合溶液在加入甲方醇可乙醇时，门冬氨酸鸟氨酸具有较小的溶解度而沉淀出来，其缚酸剂盐酸盐仍留在母液中，便于门冬氨酸鸟氨酸与氯离子的分离。

4.  这类缚酸剂包含但不限于氨水、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、氢氧化钠等其中一种或几种的组合。

5.  门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂
上述项中门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶剂中的一种或多种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。

门冬氨酸鸟氨酸的一种新的制备方法
技术领域
本发明属治疗肝病药门冬氨酸鸟氨酸的一种新的制备方法。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸为治疗肝病药物，在临床上得到非常广泛的应用，但是，目前门冬氨酸鸟氨酸的制备方法是主要是以盐酸鸟氨酸为原料，用离子交换树脂除掉氯离子，再用氨水洗脱，然后加热除氨，再加门冬氨酸成盐，该方法比较费时，成本高，用到大量酸碱，污染大，且加热去氨时，L-鸟氨酸在碱性条件下不稳定，易产生杂质。本人也以盐酸鸟氨酸为起始原料，采用电渗析方法，利用带电离子在电流作用下移动的原理将盐酸鸟氨酸中的氯离子去掉，再加上门冬氨酸成盐，再用甲醇或乙醇精制。该方法不仅保证了L-鸟氨酸稳定性、简单易行、成本低，而且因少用酸碱大大减轻了环保压力，提高了生产能力。适合放大生产。但需要较贵的电渗析设备。
本方法采用一类缚酸剂，在制备门冬氨酸鸟氨酸时将氯离子缚在母液中，使之与门冬氨酸鸟氨酸分离，达到除掉氯离子的目的。该方法简单，反应温和，不易产生杂质，且不需用到较贵设备，对环境无污染。是一种非常优良的方法。
发明内容
门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
门冬氨酸鸟氨酸即L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐，化学名(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，结构式：

 其制备方法如下。
门冬氨酸鸟氨酸的制备
取L-盐酸鸟氨酸加1～10倍水溶解，加入等摩尔的门冬氨酸，加入盐酸鸟氨酸摩尔数0.9-5倍的缚酸剂（其盐酸盐为在不同浓度的甲醇或乙醇、丙酮等有机溶剂中有较大溶解度，如氨水、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺氢氧化钠等），不加热或加热或超声使溶解，不加入或加入0-10%的活性炭搅拌0-2小时，过滤，滤液加入所加水体积的0.1-10倍，搅拌，静置，过滤，干燥得门冬氨酸鸟氨酸粗品。
门冬氨酸鸟氨酸精制
取门冬氨酸鸟氨酸粗品，加适量水溶解，加0.01～10%的活性炭脱色，不断搅拌1～60分钟，过滤除炭，0.45um及以下微孔滤膜过滤，然后向滤液中加入1～10倍体积的甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。
门冬氨酸鸟氨酸制备过程中使用的缚酸剂
门冬氨酸鸟氨酸制备过程中使用的缚酸剂，其特点是其盐酸盐为在不同浓度的甲醇或乙醇、丙酮等有机溶剂中有较大溶解度，如氯化铵、三乙胺盐酸盐等，在不同浓度甲醇或乙醇中溶解度均较大，这样，混合溶液在加入甲方醇可乙醇时，门冬氨酸鸟氨酸具有较小的溶解度而沉淀出来，而缚酸剂盐酸盐仍留在母液中，使门冬氨酸鸟氨酸与氯离子分离，便于门冬氨酸鸟氨酸的纯化。
这类缚酸剂包含但不限于氨水、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、氢氧化钠等其中一种或几种的组合。
门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂
前述内容中门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶剂中的一种或多种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。
具体实施方式

实例1：
门冬氨酸鸟氨酸的制备1
取L-盐酸鸟氨酸168g（1.0mol），加水1000ml使溶解，加入氨水68ml（25%，相当于氨1.0mol），加入L-门冬氨酸133g（略1.05mol）搅拌使溶解，过滤除去过量的门冬氨酸，溶液加1.0%的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，再用微孔滤膜精滤，然后向该滤液中加入2倍溶液体积的甲醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸约240g，收率90.5%。滤液中含甲醇回收再利用。
门冬氨酸鸟氨酸的制备2
取L-门冬氨酸132g（1.0mol）L，加水1000ml，加入三乙胺101g（1.0mol），搅拌使溶解，加入L-盐酸鸟氨酸168g（1.0mol），搅拌使溶解，加1.0%的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，再用微孔滤膜精滤，然后向该滤液中加入2倍溶液体积的乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸约236g，收率89.0%。滤液中含甲醇回收再利用。
门冬氨酸鸟氨酸精制
取上述门冬氨酸鸟氨酸，加5倍水溶解，加1. 0%的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，0.22um微孔滤膜精滤，然后向滤液加入10倍溶液体积的乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥至水分合格，即得门冬氨酸鸟氨酸合格原料。滤液中含乙醇回收再利用。
门冬氨酸鸟氨酸原料检测结果
将上述制备的门冬氨酸鸟氨酸原料按国内门冬氨酸鸟氨酸标准（WS-745（X-592）-2001）、国家药典委员会门冬氨酸鸟氨酸公示标准、日本AJI92门冬氨酸鸟氨酸原料标准、德国DAB10门冬氨酸鸟氨酸标准及内控标准进行检验，结果均符合规定。