一种阿那曲唑的新的制备方法.pdf

本发明提供了一种阿那曲唑的新的合成方法。本方法以3，5-二溴甲苯为起始原料，经丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯，经卤化、氰化和溴化反应生成中间体3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯，该中间体与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑。该方法反应比较完全，收率高，副反应少，成本下降，适合于工业化大生产。

1、  一种阿那曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3，5-二溴甲苯与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯(式I)；
(2)3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯(式I)经卤化反应生成式II的化合物，式中X代表卤素；
(3)式II的化合物经氰化反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)；
(4)3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)经溴化反应生成式IV的化合物；
(5)式IV的化合物与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑。

式I      式II

式III    式IV

2、  根据权利要求所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应溶剂为四氢呋喃，3，5二溴甲苯先与镁反应生成格式试剂，再与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯；

3、  根据权利要求所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中式II中的X为F、Cl、Br或I。

4、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的卤化试剂为SOCl₂、SOBr₂、PCl₃或PCl₅。

5、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中溴化反应所用的试剂为NBS。

一种阿那曲唑的新的制备方法
技术领域
本发明涉及一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂的制备方法，具体的说，涉及1-[3、5-二(2，2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑(阿那曲唑)的一种新制备方法
背景技术
阿那曲唑(anastrozole)，化学名为1-[3、5-二(2，2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑，其结构式为：

阿那曲唑是英国zeneca公司开发的一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗绝经后妇女晚期转移性乳腺癌。该药于1995年9月在英国上市，美国FDA也已经批准该药在美国上市。
于1988年公开的欧洲专利EP0296749公开了两种阿那曲唑的合成方法。路线1是以3、5-二溴甲基甲苯为起始原料，经过氰化，甲基化，溴化制得中间体，进而于1，2，4-三氮唑钠反应得到阿那曲唑。该反应步骤少，但起始原料3、5-二溴甲基甲苯国内没有供应，且该物质刺激性极强，易引起操作者过敏症状。虽然该原料可以自行制备，例如葛泽梅等人(中国药物化学杂志，2003年6月，第13卷第3期)改进了上述合成方法，利用1，3，5-三甲苯自行制备3、5-二溴甲基甲苯，但是由于该物质制备过程中，放热极为强烈，容易引发事故，并且最终产物需经柱色谱分离，因此，该路线不适合于工业化生产
EP0296749公开的另一种路线是以3，5-二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化，氰化，甲基化，还原，再溴化和N-烷基化6步反应制得阿那曲唑。但该合成路线步骤长，起始原料3，5-二甲基苯甲酸甲酯国内无供应商，反应中需用到得原料硼氢化锂价格昂贵，使得该合成方法制得成品的成本偏高，并不适合工业化生产
于2006年1月5日公开的专利wo2006000836描述了一条路线，该路线包括六步反应，其路线如下所示。但该路线偏长，所用原料不易得，收率低，不适合于工业化生产。

于2006年8月24日公开得美国专利申请US2006/0189670A1亦描述了一种阿那曲唑得合成路线，其路线如下所示。该路线亦存在路线长，原料不易得，不适合工业化成产等缺点。

基于上述原因，有必要发展一种简单有效、低成本的、适于工业化生产阿那曲唑的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种阿那曲唑的制备方法。
本发明的制备方法可用下述反应式表示：

本发明的技术方案主要包括以下步骤：
(1)3，5-二溴甲苯与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯(式I)；
(2)3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯经卤化反应生成如式II的化合物，式中X代表卤素；
(3)式II的化合物经氰化反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)；
(4)3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)经溴化反应生成式IV的化合物；
(5)式IV的化合物与1，2，4-三氮唑钠反应生成阿那曲唑。
步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃，3，5二溴甲苯与镁反应生成格式试剂后，再与丙酮反应生成3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯。
步骤(2)中式III的化合物，式中X代表F、Cl、Br或I。卤化试剂可选用SOCl₂、SOBr₂、PCl₃或PCl₅等，优选SOCl₂或SOBr₂。式III的化合物经氰化反应，例如用NaCN中的CN^-来取代卤素，生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，再经NBS溴代反应，制得中间体，进而与1，2，4-三氮唑钠反应得到阿那曲唑。
本方案以3，5二溴甲苯为起始原料，通过五步合成得方法制备阿那曲唑，反应比较完全，收率高，副反应少，所有原料皆为国产化常见化工产品，操作简便，成本下降，适合于工业化大生产。
具体实施方案：
实施例1
1、3，5-二[(2，2-二甲基)羟基甲苯]甲苯的制备
在500ml的三口烧瓶中加入12g镁屑和300ml四氢呋喃，加入碘做引发剂，代反应引发后，慢慢加入3，5二溴甲苯51.4g，使反应液保持微沸状态，加毕，回流反应2h，冷却至室温，再搅拌0.5h，然后向反应混合物中加入50ml丙酮，50℃搅拌反应4h，将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得油状物，勿需分离，直接用于下一步。
2、3，5-二[(2，2-二甲基)氯甲基]甲苯的制备
将上述油状物用甲苯溶解后，加入到500ml的三口瓶中，加入30ml PCl3，室温下搅拌5h，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3x200ml)，无硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得油状物，乙醇重结晶得白色固体40g。
3、3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯得制备
将3，5-二[(2，2-二甲基)氯甲基]甲苯43.4g、氰化钠11g、TBAB0.5g、二氯甲烷200ml及水50ml加入反应瓶中，搅拌回流2h，冷却至室温，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取(3x200ml)，合并萃取液，用水洗一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓干，用无水乙醇重结晶，的产品38g，mp：126~128℃。
4、3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]-溴甲基苯
向带有搅拌器，回流冷却器和温度计的干燥1升四口瓶中加入3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯22.6g，用250ml四氯化碳溶解，再加入研细的过氧化苯甲酰1.5g及100ml四氯化碳，搅拌片刻，不全容，加入第一份NBS 6.2g，用100ml四氯化碳冲洗，加热使反应液缓慢升温至回流，反应液由黄色变为棕色，回流30分钟稍降温加入第二分NBS 6g，用50ml四氯化碳冲洗，再加热回流30分钟。最后加入第三份NBS 6g，用50ml四氯化碳冲洗，再加热回流30分钟。
冷却反应液，20℃左右将反应生成的琥珀亚酰胺滤出，并用50ml四氯化碳洗2-3次，合并洗滤液，在低真空下，用水浴(50-60℃)将四氯化碳蒸干，向残留物中加入乙醇75ml，热水浴使其溶解，自然冷却结晶，冷冻，次日过滤，于真空干燥箱内t＜40℃真空干燥至恒重，得22g产品。
5、阿那曲唑的合成
向装有搅拌，温度计的250ml三口瓶中加入氢钠及DMF100ml，于室温下快速搅拌，使其成糊状。用25mlDMF溶解三唑10g成溶液，搅拌下控制氢钠-DMF不超过30℃，缓慢滴加三唑-DMF溶液，加毕搅拌10分钟，过滤，备用。
向装有搅拌，温度计的500ml三口瓶中加入3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)-溴甲基苯10g及60mlDMF，室温下搅拌至清，保持温度25-30℃下缓慢滴加三唑钠-DMF液，加毕于35-45℃反应18小时
反应结束后，将反应液倾入2升三口瓶中，加入DMF投入量得2倍蒸馏水370ml，搅均匀，有白色不溶物析出，，冰箱中放置30分钟后，过滤，滤液加入3倍于DMF量的蒸馏水，搅拌，用500ml，300ml，300ml乙酸乙酯提取3次，合并提取液用无水硫酸钠干燥2小时。
过滤，减压回收乙酸乙酯，尽量蒸干，残留液加入10mlDMF及100ml蒸馏水中，冰箱冷却过夜，析出白色晶体，次日过滤，风干得7.9g阿那曲唑。