包含阿司匹林盐和他汀类药物的药物组合物 技术领域 本发明涉及一种新型的药物组合物， 它由 20 ～ 800mg 的阿司匹林的药学上可接受 的盐或酯和 0.25 ～ 160mg 的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的 载体组成， 用于预防、 延缓进展或治疗患者心脑血管疾病， 属于医药技术领域。
背景技术
心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因， 我国心血管病的特点是 脑卒中高发而冠心病发病率较低， 但近 20 余年冠心病发病率和死亡率逐步上升。我国的队 列研究表明， 血清总胆固醇 (TC) 或低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 升高是冠心病和缺血性脑 卒中的独立危险因素之一。目前， 我国每 15 秒钟就有一人死于心脑血管疾病， 心脑血管疾 病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明， 我国城市人口心脑 血管疾病死亡率为 0.2％， 农村为 0.14％， 分别占死亡构成的 37％和 28％； 居死亡原因首位 ( 非专利文献 1)。
阿司匹林为非甾体抗炎药， 曾经仅仅被当作一种解热镇痛药， 但近年来研究表明 其有抗血小板作用。它是通过抑制血小板的环氧酶， 减少前列腺素的生成而起作用。临床 可用于抗血栓 ： 对血小板聚集有抑制作用， 可防止血栓形成， 临床用于预防一过性脑缺血发 作、 心肌梗死、 心房颤动、 人工心脏瓣膜、 动静脉萎缩或其他手术后的血栓形成 ； 也可用于治 疗不稳定型心绞痛。 阿司匹林的药学上可接受的盐或酯与阿司匹林具有相同的药理作用。
目前已有超过 100 项随机对照临床试验汇总分析表明， 在心血管高危患者中抗血 小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约 1/4， 其中非致死 性心肌梗死的危险减低 1/3， 非致死性卒中的危险减低 1/4， 血管事件死亡率减低 1/6。 阿司 匹林在心血管疾病 (CVD) 防治中的重要作用正在日益得到重视 ( 非专利文献 2、 3)。
他汀类药物 (statins) 也称 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制 剂， 一方面具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性， 继而上调细胞表 面 LDL 受体， 加速血浆 LDL 的分解代谢 ； 另一方面还可抑制 VLDL 的合成。因此他汀类药物 能显著降低 TC、 LDL-C 和 apo B， 也降低 TG 水平和轻度升高 HDL-C。此外， 他汀类药物还具 有抗炎、 保护血管内皮功能等作用， 这些作用可能与冠心病事件减少有关。
阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯和他汀类药物组合成剂量固定配比的复方 制剂， 用于预防、 延缓进展或治疗患者心肌梗死、 心绞痛、 血脂异常、 动脉粥样硬化、 动脉硬 化、 冠状动脉疾病、 充血性心力衰竭、 中风、 高血压、 糖尿病、 糖尿病并发症、 高血压、 青光眼 或骨质疏松症。联合用药的益处还在于 ： 不同作用机制的药物作用可以累加、 协同或互补， 并钝化反向调节代偿， 提高疗效 ； 减少单一药用量过大而引起的药物不良反应， 增加用药安 全性 ； 兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病， 有利于个体化治疗 ； 改善患者的生活质 量， 提高患者的顺应性 ； 可协同加强对器官的保护。 因此当前国内外一致推荐采用包括剂量 固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗心脑血管疾病患者。
普伐他汀钠阿司匹林片， 国外已上市， 商品名为 用于预防或治疗心绞痛或心肌梗死伴有或不伴有血脂异常。
专利文献 1 公开了含有阿司匹林和他汀类药物的药物组合物和用途 ； 他汀类药物 优选普伐他汀、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀或氟伐他汀。
专利文献 2 公开了含有阿司匹林和普伐他汀钠的药物组合物、 其制备方法及用 途。
专利文献 3 公开了一种血栓症治疗剂， 特别涉及一种无论对抑制血液凝固还是对 溶解血栓均有效的血栓症治疗剂。该血栓症治疗剂的特征在于含有匹伐他汀类和阿司匹 林。
专利文献 4 公开了稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊， 它包括 ： (A) 至少一种肠包衣 片剂， 它包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂 ； 和 (B) 包含辛伐他汀和一种或 多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、 颗粒或片剂。本发明也涉及所述稳定的辛伐他汀和阿 司匹林胶囊的制备方法。
专利文献 5 公开了一种治疗高粘滞血症的方法， 尤其是他汀类降脂药和阿司匹林 在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途。 本发明中， 阿司匹林的含量 25 ～ 250mg， 他汀类降 脂药选自辛伐他汀、 普伐他汀、 洛伐他汀、 氟伐他汀、 阿伐他汀、 罗伐他汀和匹伐他汀。 专利文献 6 公开了阿司匹林在防治骨质疏松症的应用， 动物实验研究发现阿司匹 林对骨质疏松症具有较好的预防及治疗作用， 对肾上腺糖皮质激素， 环磷酰胺等药物造成 的骨质疏松也有具有较好的预防及治疗作用。 阿司匹林可制成临床可接受的丸剂、 片剂、 颗 粒剂、 胶囊剂、 注射剂、 皮肤外用制剂中的任何一种， 供临床预防和治疗骨质疏松症应用。
本发明的药物组合物， 每天给药 1 ～ 3 次， 优选为每天一次， 这样患者使用 非常方 便， 可以有效地预防或治疗患者心绞痛或心肌梗死伴有血脂异常， 同时改善了患者服药的 顺应性， 提高患者的生活质量。
非专利文献 1 ： 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中国成人血脂异常 防治指南 . 中华心血管病杂志， 35(5)， 2007 年 5 月， 390-419
非专利文献 2 ： 中华医学会心血管病学分会、 中华心血管病杂志编辑委员会 . 阿司 匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 ： 中国专家共识 (2005). 继续医学教育， 第 20 卷第 1 期， 36-39
非专利文献 3 ： 缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组 . 规范应用阿司匹 林治疗缺血性脑血管病的专家共识 . 中华内科杂志， 2006 年 1 月， 第 45 卷第 1 期， 81-82
专利文献 1 ： 美国专利 US6235311B1
专利文献 2 ： 美国专利 US2003013688A1、 US2004115265A1
专利文献 3 ： 中国专利 CN101146537A
专利文献 4 ： 中国专利 CN101176725A
专利文献 5 ： 中国专利 CN1965843A
专利文献 6 ： 中国专利 CN1947719A
发明内容 本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物， 它由 20 ～ 800mg 的阿司匹林的药 学上可接受的盐或酯和 0.25 ～ 160mg 的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学
上可接受的载体组成 ； 其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林、 赖氨酸阿司匹林、 阿司匹林钠、 阿司匹林钙、 阿司匹林镁、 阿司匹林铝、 阿司匹林铜或乙酰水 杨酸甲酯， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、 洛伐他汀、 阿托伐 他汀钙、 瑞舒伐他汀钙、 辛伐他汀、 匹伐他汀钙或氟伐他汀钠。
本发明的另一个目的还在于提供所述的药物组合物的药物剂型， 优选为片剂、 胶 囊剂、 双层片剂、 多层片剂、 肠溶片、 肠溶胶囊、 滴丸剂、 微丸剂、 丸剂、 分散片、 颗粒剂、 干混 悬剂、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片、 控释胶囊、 散剂、 口腔崩解片或咀嚼片。
本发明解决的技术方案如下 ：
(1) 一种药物组合物， 其特征在于， 它由下述几部分组成 ：
(I)20 ～ 800mg 的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯 ；
(II)0.25 ～ 160mg 的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯 ； 以及
(III) 至少一种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型， 选自为非缓控 释剂型、 缓控释剂型或注射剂 ；
其中非缓控释剂型选自 ： 片剂、 胶囊剂、 双层片剂、 多层片剂、 肠溶片、 肠溶胶囊、 滴丸剂、 微丸剂、 丸剂、 分散片、 颗粒剂、 干混悬剂、 泡腾片、 散剂、 口腔崩解片、 咀嚼片、 口服 混悬剂、 口服溶液剂、 口服乳剂、 含片、 舌下片、 酊剂、 栓剂、 软膏剂、 气雾剂、 喷雾剂、 膜剂、 乳 剂、 搽剂、 凝胶剂或透皮帖剂 ； 缓控释剂型选自 ： 缓释片、 缓释胶囊、 控释片或控释胶囊 ； 注 射剂选自 ： 小容量注射剂、 无菌冻干粉针、 无菌粉末分装或大容量注射剂 ； 进一步优选自片剂、 胶囊剂、 双层片剂、 三层片剂、 多层片剂、 肠溶片、 肠溶胶囊、 滴 丸剂、 微丸剂、 丸剂、 分散片、 颗粒剂、 干混悬剂、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片、 控释胶囊、 散剂、 口腔崩解片或咀嚼片 ； 更优选自片剂、 胶囊剂、 双层片剂、 三层片剂、 滴丸剂、 微丸剂、 肠溶片 或肠溶胶囊。
本发明所述的 20 ～ 800mg 的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯选自 ： 精氨酸阿 司匹林 (Arginine Aspirin 或 Arginine Acetylsalicylate)、 赖氨酸阿司匹林 (Lysine Aspirin 或 Lysine Acetylsalicylate， 也称为赖氨匹林 )、 阿司匹林钠、 阿司匹林钙、 阿司 匹林镁、 阿司匹林铝、 阿司匹林铜或乙酰水杨酸甲酯， 但不包括阿司匹林 ； 进一步优选为精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 ； 其中单位剂量按阿司匹林计算为 20 ～ 800mg， 优选为 20 ～ 600mg， 更优选为 20 ～ 400mg， 更优选为 20 ～ 325mg， 更优选为 20.25mg、 25mg、 37.5mg、 40.5mg、 50mg、 75mg、 81mg、 100mg、 150mg、 162mg、 200mg、 300mg、 325mg 或 400mg。
阿 司 匹 林 的 化 学 名 称 为 2-( 乙 酰 氧 基 ) 苯 甲 酸， 英 文 名 称 为 Aspirin 或 acetylsalicylic acid， 分子式为 C9H8O4， 分子量为 180.16， 其化学结构式如式 (A) 所示 ：
阿司匹林的药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂 化 物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构 体 存 在。 专 利 文 献 US2890240A、 US3235583A、 CN101176725A、 CN1616404A、 CN1947719A、 CN101633624A、 CN1965843A、 CN101380329A、 CN101486644A、 CN101632647A 所公布的那些， 在 此将此全文引入作为参考。
本 发 明 所 述 的 0.25 ～ 160mg 的 他 汀 类 药 物 或 其 药 学 上 可 接 受 的 盐 或 酯 为 普 伐 他 汀 (Pravastatin)、 洛 伐 他 汀 (Lovastatin)、 阿 托 伐 他 汀 (Atorvastatin)、 瑞 舒 伐 他 汀 (Rosuvastatin)、 辛 伐 他 汀 (Simvastatin)、 匹 伐 他 汀 (Pitavastatin)、 氟 伐 他 汀 (Fluvastatin)、 美 伐 他 汀 (Mevastatin)、 柏 伐 他 汀 (Bervastatin)、 克伐他
汀 (Crilvastatin)、 达 伐 他 汀 (Dalvastatin)、 格 仑 伐 他 汀 (Glenvastatin)、 替伐他汀 (Tenivastatin)、 西立伐他汀 (Cerivastatin)、 或其药学上可接受的盐或酯 ； 优选为已经 上市的那些 ； 更优选为普伐他汀钠、 洛伐他汀、 阿托伐他汀钙、 瑞舒伐他汀钙、 辛伐他汀、 匹 伐他汀钙、 氟伐他汀钠、 阿托伐他汀钠、 阿托伐他汀锶、 阿托伐他汀镁或匹伐他汀钠 ； 更优选 为普伐他汀钠、 洛伐他汀、 阿托伐他汀钙、 瑞舒伐他汀钙、 辛伐他汀、 匹伐他汀钙或氟伐他汀 钠；
对于他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯， 单位剂量为 0.25 ～ 160mg， 优选为 0.25 ～ 80mg ；
对于普伐他汀、 洛伐他汀、 阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 或其药 学上可接受的盐或酯， 单位剂量为 5 ～ 160mg， 优选为 5 ～ 80mg， 更优选为 10 ～ 80mg， 更优 选大约为 5mg、 10mg、 20mg、 40mg 或 80mg ； 对于匹伐他汀或其药学上可接受的盐或酯， 单位剂 量为 0.25 ～ 8mg， 优选为 0.5 ～ 4mg ； 更优选大约为 0.5mg、 1mg、 2mg 或 4mg。 他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶 剂化物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学 异 构 体 存 在。 专 利 文 献 US5273995(A)、 EP409281(A1)、 EP1061073(A1)、 EP521471(A1)、 EP33538(A2) 、US5260440(A) 、US4444784(A) 、JP5178841(A) 、JP56122375(A) 、 US4293496(A) 、US5011930(A) 、EP304063(A2) 、JP1279866(A) 、US5856336(A) 、 EP0022478(A1) 、US4231938(A) 、JP57163374(A) 、JP56008689(A) 、US4346227(A) 、 DE3122499(A1) 、 FR2483912(A1) 、 JP57002240(A) 、 US4410629(A) 、 W08402131(A1) 、 DE2524355(A1) 、 US3983140(A) 、 US4739073(A) 、 DE19475017(I2) 、 EP0114027(A1) 、 CN1330538A、 CN1507859A、 CN101637609A、 CN101690816A、 CN101658675A、 CN101642571A 所 公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
普伐他汀钠的化学名称为 ： {1S-[1α(βs*， δs*)， 2α， 6α， 8β(R*)， 8aα]}-1， 2， 6， 7， 8， 8a- 六氢 -β， δ， 6- 三羟 -2- 甲基 -8-(2- 甲基 -1- 氧丁氧基 )-1- 萘庚酸单钠盐， 英文名称为 Pravastatin Sodium， 分子式为 C23H35NaO7， 分子量为 446.51， 其化学结构式如式 (B) 所示 ：
普伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂化 物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构体存 在。 专利文献 CN1946384A、 CN1318046A、 CN1118688A、 CN1498612A、 CN1368948A、 CN1318063A、 CN101244052A 、CN1566328A 、CN1679535A 、CN1486181A 、CN1481352A 、CN1481353A 、 CN1481352A、 CN1498612A、 CN1518443A、 CN1517331A、 CN1468098A、 CN1690037A、 CN1706798A、 CN1868996A 、 CN1886125A 、 CN1903825A 、 CN1939287A 、 CN101049299A 、 CN101115706A 、 CN101348476A 、CN101348477A 、CN101490263A 、CN101461799A 、CN101558152A 、 CN101648867A、 CN101732267A、 CN101863780A、 CN101856342A 所公布的那些， 在此将此全文 引入作为参考。
洛伐他汀的化学名称为 ： (S)-2- 甲基丁酸 (1S， 3S， 7S， 8S， 8aR)-1， 2， 3， 7， 8， 8a- 六 氢 -3， 7- 二甲基 -8-[2-[(2R， 4R)-4- 羟基 -6- 氧代 -2- 四氢吡喃基 ]- 乙基 ]-1- 萘酯， 英 文名称为 lovastatin， 分子式为 C24H36O5， 分子量为 404.55， 其化学结构式如式 (C) 所示 ：
洛伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构 体 存 在。 专 利 文 献 CN1240229A、 CN1373208A、 CN101230055A、 CN1583736A、 CN1679548A、 CN1528291A、 CN1543468A、 CN1732925A、 CN100999471A、 CN101444493A、 CN101659923A、 CN101691590A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
阿托伐他汀钙的化学名称为 ： 〔R-(Rx， Rx)〕 -2-(4- 氟苯基 )-β， δ- 二羟基 -5-〔 1- 甲基 - 乙基〕 -3- 苯基 -4-〔( 苯基氨基 )- 羰基〕 -1H- 吡咯 -1- 庚酸钙 (2 ∶ 1) 三水合 物， 英文名称为 atorvastatin Calcium， 分子式为 C66H68CaF2N4O10·3H2O， 分子量为 1209.39， 其化学结构式如式 (D) 所示 ：
阿托伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂 化物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋 体或光学异构 体存在。专利文献 CN101215253A、 CN1423634A、 CN1980890A、 CN1946688A、 CN101805279A、 CN101613312A、 CN1633439A、 CN1630510A、 CN101437791A、 CN1997651A、 CN101516842A、 CN101370774A、 CN1942439A、 CN1351493A、 CN1680315A、 CN101560176A、 CN101027282A、 CN1960972A、 CN101048141A、 CN101263114A、 CN101268047A、 CN101643443A、 CN101395132A、 CN1487921A、 CN1379760A、 CN101185641A、 CN101492406A、 CN101791297A、 CN101684090A、 CN1911213A 、 CN1939286A 、 CN101560177A 、 CN1794987A 、 CN1946687A 、 CN101538238A 、 CN101804029A、 CN101124230A、 CN101637452A、 CN1805741A、 CN1911209A、 CN101600688A、 CN101213171A、 CN101766593A、 CN101668740A、 CN101580479A、 CN1696129A、 CN1907984A、 CN101024626A、 CN1829688A、 CN1489463A、 CN101683333A、 CN101429195A、 CN101768102A、 CN101039906A 、CN1524073A 、CN1561341A 、CN1902194A 、CN1675200A 、CN1774421A 、
CN101220021A、 CN1738789A、 CN1703215A、 CN1780826A、 CN101775000A、 CN1764636A 所公布 的那些， 在此将此全文引入作为参考。
瑞舒伐他汀钙的化学名称为 ： ( 双 -{〔E-7-〔4-(4- 氟基苯基 )-6- 异丙基 -2-〔 甲基 ( 甲磺酰基 ) 氨基〕 - 嘧啶 -5- 基〕 (3R， 5S)-3， 5- 羟基庚 -6- 烯酸 } 钙盐 (2 ∶ 1)， 英 文名称为 rosuvastatin calcium， 分子式为 (C22H27FN3O6S)2Ca， 分子量为 1001.14， 其化学结 构式如式 (E) 所示 ：
瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂 化物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构体 存在。专利文献 CN101203496A、 CN101490015A、 CN1807418A、 CN101376647A、 CN1733737A、 CN1687087A、 CN1557319A、 CN1733774A、 CN101407497A、 CN101516349A、 CN101735272A、 CN1872841A、 CN101475558A、 CN101613341A、 CN101624390A、 CN101336920A、 CN101624377A、 CN1958593A、 CN1738789A、 CN101863780A、 CN101323597A、 CN101766578A 所公布的那些， 在此 将此全文引入作为参考。
辛伐他汀的化学名称为 ： 2， 2- 二甲基丁酸 -8-{(4R， 6R)-6-{2-[(1S， 2S， 6R， 8S， 8aR)-1， 2， 6， 7， 8， 8a- 六氢 -8- 羟基 -2， 6- 二甲基 -1- 萘基 ] 乙基 } 四氢 -4- 羟基 -2H- 吡 喃 -2- 酮 } 酯， 英文名称为 simvastatin， 分子式为 C25H38O5， 分子量为 418.57， 其化学结构式 如式 (F) 所示 ：
辛伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂 化物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构 体 存 在。 专 利 文 献 CN101381356A、 CN1290261A、 CN1493570A、 CN1754870A、 CN1951901A、 CN101473040A 、CN1583737A 、CN1612872A 、CN1451000A 、CN1977841A 、CN1771241A 、
CN101613284A、 CN101176725A、 CN101490271A、 CN1795165A、 CN1446088A、 CN1951370A、 CN101575328A 、CN1994296A 、CN1173488A 、CN1292786A 、CN1232030A 、CN1528292A 、 CN1872052A、 CN1188763A、 CN101747357A、 CN101575286A、 CN101848988A、 CN1535145A、 CN101575287A 、 CN1443182A 、 CN1640880A 、 CN1425661A 、 CN1406938A 、 CN101190907A 、 CN1543468A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
匹伐他汀钙的化学名称为 ： 双〔3R， 5S， 6E)-7〔2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 )-3- 喹 啉基〕 -3， 5- 二羟基 -6- 庚烯酸〕 钙盐 (2 ∶ 1)， 英文名称为 PitavastatinCalcium， 分子式 为 C50H46CaF2N2O8， 分子量为 880.98， 化学结构式如式 (G) 所示 ：
匹伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂化 物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构体 存在。专利文献 CN1747934A、 CN101219992A、 CN101766618A、 CN101219121A、 CN1709253A、 CN101270084A、 CN101195603A、 CN101219991A、 CN1969849A、 CN101386592A、 CN1876633A、 CN101103983A、 CN101300010A、 CN1898211A、 CN1889948A、 CN101052402A、 CN101146537A、 CN101068548A、 CN1543468A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
氟伐他汀钠的化学名称为 ： [R*， S*-(E)]-(±)-7-[3-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基乙 基 )-1 氢 - 吲哚 -2- 基 ]-3， 5- 二羟 -6- 庚酸钠， 英文名称为 fluvastatinsodium， 分子式为 C24H25FNO4Na， 分子量为 433.46， 其化学结构式如式 (H) 所示 ：
氟伐他汀或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂化 物尤其是水合物或多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 消旋体或光学异构体 存 在。 专 利 文 献 CN1536999A、 CN1473151A、 CN101426478A、 CN101215257A、 CN1809342A、 CN1886371A 、CN1978428A 、CN1687032A 、CN101250153A 、CN1876630A 、CN1740155A 、 CN1849304A 、CN1794987A 、CN1422151A 、CN1720912A 、CN101215297A 、CN1330538A 、 CN1368948A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的， 并指参与运载或转运任何主 题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受 的物质、 组分或载体， 如液体或固体填充剂、 稀释剂、 赋形剂、 溶剂或包封材料。在与主题组 合物及其组分可配伍的意义上， 每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学 上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括 ： (a) 糖类， 如乳糖、 葡萄糖和蔗糖 ； (b) 淀粉类， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉 ； (c) 纤维素及其衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和醋酸 纤维素 ； (d) 粉末状的黄蓍胶 ； (e) 麦芽 ； (f) 明胶 ； (g) 滑石 ； (h) 赋形剂， 如可可油和栓剂 蜡； (i) 油类， 如花生油、 棉籽油、 红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油和大豆油 ； (j) 二醇类， 如 丙二醇 ； (k) 多元醇类， 如甘油、 山梨糖醇、 甘露醇和聚乙二醇 ； (l) 酯类， 如油酸乙酯和月桂 酸乙酯 ； (m) 琼脂 ； (n) 缓冲剂类， 如氢氧化镁和氢氧化铝 ； (o) 藻酸 ； (p) 无热原的水 ； (q) 等渗盐水 ； (r) 静脉内用的流体， 包括但不限于林格氏溶液， 含 5％葡萄糖的水和半生理盐 水； (s) 乙醇 ； (t) 磷酸盐缓冲液 ； 或 (v) 其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
所述的药学上可接受的载体可以选自填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 湿 润剂、 矫味剂、 芳香剂、 着色剂、 溶解度促进剂或其混合物。 药学上可接受的每种载体在药物 组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的填充剂可以选自微晶纤维素、 优化微晶纤维素、 粉状纤维素、 糖类、 糖衍生 物、 氨基酸、 氨基酸盐、 枸橼酸钠、 磷酸氢二钠、 葡甲胺、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 聚乙二醇、 碳 酸氢钠、 碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 表面活性剂、 矫味剂、 芳香剂、 着色剂或其混合物 ；
合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、 交联聚维酮、 L- 羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤 维素钠、 淀粉、 羟丙基淀粉、 十二烷基硫酸钠、 聚山梨酯 80 或其混合物 ；
合适的粘合剂可以选自聚维酮、 聚维酮 K30、 羧甲基纤维素钠、 N- 乙烯基吡 咯烷 酮、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基乙基纤维素、 预交
化淀粉、 淀粉、 糖粉、 糖浆、 淀粉浆、 明胶、 甘露聚糖、 麦芽糖醇、 甘露醇、 山梨醇或其混合物 ；
合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 硅酸钙、 滑石粉或其混合 物；
合适的助流剂可以选自微粉硅胶、 三硅酸镁、 粉末纤维素、 淀粉、 滑石粉或其混合 物；
合适的湿润剂或溶剂可以选自水、 乙醇、 聚乙二醇或乙醇水溶液 ； 优选为水或乙醇 水溶液 ； 乙醇水溶液优选为 30％～ 90％的乙醇水溶液 ；
合适的矫味剂选自蔗糖、 糖粉、 三氯蔗糖、 甜菊素、 糖精钠、 阿斯巴甜、 乳糖或其混 合物 ；
合适的芳香剂选自水质香精、 乳化香精、 水油两用香精、 全色香精或其混合物， 其 中水质香精选自草莓香精、 桔子香精、 香橙香精、 苹果香精、 香蕉香精、 菠萝香精、 水蜜桃香 精、 柠檬香精、 哈密瓜香精、 草莓粉末香精、 菠萝粉末香精或其混合物 ；
合适的着色剂选自胭脂红、 柠檬黄、 日落黄、 赤藓红、 苋菜红、 新红、 靛蓝、 亮蓝、 甜 菜红、 辣椒红、 紫胶红、 越桔红、 红米红或其混合物 ；
合适的溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、 聚维酮、 十二烷基硫酸钠、 聚山梨酯 80 或其混合物。
本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法 制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面， 基于碱性基团的盐优选 氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、 硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐 等无机酸盐 ； 甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯 磺酸盐之类的芳磺酸盐、 马来酸盐、 乙酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 半富马酸盐、 琥珀酸盐、 枸 橼酸盐、 丁二酸盐、 抗坏血酸盐、 酒石酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 乳酸盐、 丙二酸盐、 对甲苯 磺酸盐、 草酸盐等有机酸盐 ； 以及甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天门 冬氨酸盐之类的氨基酸盐 ； 另一方面， 基于酸性基团的盐优选钠盐、 钾盐、 锂盐之类的碱金 属盐、 钙盐、 镁盐之类的碱土金属盐、 铝盐， 铁盐等金属盐 ； 铵盐之类的无机盐、 叔辛胺盐、 二 苄胺盐、 吗啉盐、 葡糖胺盐、 苯基甘氨酸烷基酯盐、 乙二胺盐、 N- 甲基葡糖胺盐、 胍盐、 二乙胺 盐、 三乙胺盐、 二环己胺盐、 N，N’ - 二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺 盐、 N- 苄基苯乙胺盐、 哌嗪盐、 四甲基铵盐、 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐 ； 以及甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。 应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物， 或与其显著相 关的化合物， 包括但不限于盐或酯、 药学上可接受的盐或酯、 前体药物、 活性代谢产物、 各种 异构体或这些异构体的任何比例的混合物、 结晶、 部分结晶、 非晶形形式或多晶形式、 溶剂 合物、 水合物、 氧化物、 片段或放射性同位素。
本发明所述的药物组合物， 可以用制药工业上的常规方法制备 ； 可以采用湿法制 粒、 干法制粒、 流化床制粒、 喷雾干燥制粒、 湿法混合制粒、 球晶造粒或固体分散体制粒 ； 可 以采用粉末直接压片法压片 ； 也可以采用双层或多层压片 ； 可以任选地进行薄膜包衣或糖 包衣 ； 可以是胃溶包衣， 也可以是肠溶包衣。
本发明所述的药物组合物的用途优选用于预防、 延缓进展或治疗患者心脑血管疾 病， 减少心脑血管病的发病率和 / 或死亡率， 降低药物不良反应， 同时改善患者服药的顺应性。 术语 “患者” 指动物， 优选哺乳动物， 最优选人， 且包括男性和女性。
术语 “心脑血管疾病” 选自但不限于下述疾病或病症 ： 心肌梗死、 心绞痛、 血脂异 常、 动脉粥样硬化、 动脉硬化、 冠状动脉疾病、 充血性心力衰竭、 中风、 高血压、 糖尿病、 糖尿 病并发症、 高血压、 青光眼或骨质疏松症 ； 优选为心肌梗死或心绞痛伴有或不伴有血脂异 常。
术语 “血脂异常” 通常指血浆中胆固醇和 ( 或 ) 甘油甘酯 (TG) 升高， 俗称高脂血 症。实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。
(2) 如权利要求 (1) 所述的药物组合物， 其特征在于， 其中所述的阿司匹林的药学 上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林、 赖氨酸阿司匹林、 阿司匹林钠、 阿司匹林钙、 阿司匹 林镁、 阿司匹林铝、 阿司匹林铜或乙酰水杨酸甲酯 ； 优选为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹 林。
(3) 如权利要求 (1)、 (2) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 其中所述的他 汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、 洛伐他汀、 阿托伐他汀钙、 瑞舒伐他汀 钙、 辛伐他汀、 匹伐他汀钙或氟伐他汀钠。
(4) 如权利要求 (1) 至 (3) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿 司匹林的药学上可接受的盐或酯和他汀类药物或其药学上可接受的盐或 酯的重量比为 0.125 ～ 80 ∶ 1， 优选为 0.25 ～ 80 ∶ 1， 更优选为 0.5 ～ 40 ∶ 1， 其中所述的阿司匹林的 药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学 上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、 洛伐他汀、 阿托伐他汀钙、 瑞舒伐他汀钙、 辛伐他汀或氟 伐他汀钠， 所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
一个优选方案， 其特征在于， 所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和他汀类 药物或其药学上可接受的盐或酯的重量比为 0.25 ～ 80 ∶ 1， 优选为 0.5 ～ 80 ∶ 1， 更优选 为 0.5 ～ 40 ∶ 1， 其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为瑞舒伐他汀钙， 所述的精氨 酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算， 所述的瑞舒伐他汀钙的重量按瑞舒 伐他汀计算。
另一个优选方案， 其特征在于， 所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和他汀 类药物或其药学上可接受的盐或酯的重量比为 0.125 ～ 80 ∶ 1， 优选为 0.25 ～ 80 ∶ 1， 更 优选为 0.5 ～ 40 ∶ 1， 其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或 赖氨酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为辛伐他汀， 所述的精氨 酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
另一个优选方案， 其特征在于， 所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和他汀 类药物或其药学上可接受的盐或酯的重量比为 0.125 ～ 80 ∶ 1， 优选为 0.25 ～ 80 ∶ 1， 更 优选为 0.5 ～ 40 ∶ 1， 其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或 赖氨酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为氟伐他汀钠， 所述的精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算， 所述的氟伐他汀钠的重量按氟伐 他汀计算。
(5) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿司匹
林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐 或酯为普伐他汀钠， 且所述的精氨酸阿司匹林和普伐他汀钠选自下述固定剂量的组合 ：
精氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 5mg ； 精氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他 汀钠 10mg ； 精氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 20mg ； 精氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐 他汀钠 40mg ； 精氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 80mg ；
精氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 5mg ； 精氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐 他汀 钠 10mg ； 精氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 20mg ； 精氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀 钠 40mg ； 精氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 80mg ；
精氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 5mg ； 精氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 10mg ； 精氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 20mg ； 精氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 40mg ； 精氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 80mg ；
精氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 5mg ； 精氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 10mg ； 精氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 20mg ； 精氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 40mg ； 精氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 80mg ；
精氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 5mg ； 精氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 10mg ； 精氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 20mg ； 精氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 40mg ； 精氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 80mg ； 其中所述的精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算， 所述的普伐他汀钠的重量按 普伐他汀钠计算。
(6) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿司匹 林的药学上可接受的盐或酯为赖氨酸阿司匹林， 所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐 或酯为普伐他汀钠， 且所述的赖氨酸阿司匹林和普伐他汀钠选自下述固定剂量的组合 ：
赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 5mg ； 赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他 汀钠 10mg ； 赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 20mg ； 赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐 他汀钠 40mg ； 赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和普伐他汀钠 80mg ；
赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 5mg ； 赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀 钠 10mg ； 赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 20mg ； 赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀 钠 40mg ； 赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和普伐他汀钠 80mg ；
赖氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 5mg ； 赖氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 10mg ； 赖氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 20mg ； 赖氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 40mg ； 赖氨酸阿司匹林 81mg 和普伐他汀钠 80mg ；
赖氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 5mg ； 赖氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 10mg ； 赖氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 20mg ； 赖氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 40mg ； 赖氨酸阿司匹林 162mg 和普伐他汀钠 80mg ；
赖氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 5mg ； 赖氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 10mg ； 赖氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 20mg ； 赖氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 40mg ； 赖氨酸阿司匹林 325mg 和普伐他汀钠 80mg ；
其中所述的赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算， 所述的普伐他汀钠的重量按 普伐他汀钠计算。
(7) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿司匹 林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林中的其中一种， 所述的他 汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为洛伐他汀， 且所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司 匹林和洛伐他汀选自下述固定剂量的组合 ：
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和洛伐他汀 5mg ； 精氨酸阿司匹林或 赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和洛伐他汀 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和 洛伐他汀 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和洛伐他汀 40mg ； 精氨酸阿司 匹林或赖氨酸阿司匹林 20.25mg 和洛伐他汀 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和洛伐他汀 5mg ； 精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林 40.5mg 和洛伐他汀 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和洛伐 他汀 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和洛伐他汀 40mg ； 精氨酸阿司匹林 或赖氨酸阿司匹林 40.5mg 和洛伐他汀 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 81mg 和洛伐他汀 5mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林 81mg 和洛伐他汀 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 81mg 和洛伐他汀 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 81mg 和洛伐他汀 40mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸 阿司匹林 81mg 和洛伐他汀 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 162mg 和洛伐他汀 5mg ； 精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林 162mg 和洛伐他汀 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 162mg 和洛伐他 汀 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 162mg 和洛伐他汀 40mg ； 精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林 162mg 和洛伐他汀 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 325mg 和洛伐他汀 5mg ； 精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林 325mg 和洛伐他汀 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 325mg 和洛伐他 汀 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 325mg 和洛伐他汀 40mg ； 精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林 325mg 和洛伐他汀 80mg ；
其中所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
(8) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿司匹 林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林中的其中一种， 所述的他 汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀钙， 且 所述的精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林和阿托伐他汀钙选自下述固定剂量的组合 ：
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 25mg 和阿托伐他汀钙 5mg ； 精氨酸阿司匹林或 赖氨酸阿司匹林 25mg 和阿托伐他汀钙 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 25mg 和阿 托伐他汀钙 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 25mg 和阿托伐他汀钙 40mg ； 精氨酸 阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 25mg 和阿托伐他汀钙 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 50mg 和阿托伐他汀钙 5mg ； 精氨酸阿司匹林或 赖氨酸阿司匹林 50mg 和阿托伐他汀钙 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 50mg 和阿 托伐他汀钙 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 50mg 和阿托伐他汀钙 40mg ； 精氨酸 阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 50mg 和阿托伐他汀钙 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 100mg 和阿托伐他汀钙 5mg ； 精氨酸阿司匹林 或赖氨酸阿司匹林 100mg 和阿托伐他汀钙 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 100mg和阿托伐他汀钙 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 100mg 和阿托伐他汀钙 40mg ； 精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 100mg 和阿托伐他汀钙 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 200mg 和阿托伐他汀钙 5mg ； 精氨酸阿司匹林 或赖氨酸阿司匹林 200mg 和阿托伐他汀钙 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 200mg 和阿托伐他汀钙 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 200mg 和阿托伐他汀钙 40mg ； 精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 200mg 和阿托伐他汀钙 80mg ；
精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 400mg 和阿托伐他汀钙 5mg ； 精氨酸阿司匹林 或赖氨酸阿司匹林 400mg 和阿托伐他汀钙 10mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 400mg 和阿托伐他汀钙 20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 400mg 和阿托伐他汀钙 40mg ； 精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 400mg 和阿托伐他汀钙 80mg ；
其中所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算， 所述的阿 托伐他汀钙的重量按阿托伐他汀计算。
(9) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿司匹 林的药学上可接受的盐或酯和他汀类药物或其药学上可接受的盐或 酯的重量比为 2.5 ～ 800 ∶ 1， 优选为 5 ～ 400 ∶ 1， 更优选为 10 ～ 200 ∶ 1， 更优选为 10 ～ 160 ∶ 1， 其中所述 的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林， 所述的他汀类 药物或其药学上可接受的盐或酯为匹伐他汀钙， 所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林 的重量按阿司匹林计算， 所述的匹伐他汀钙的重量按匹伐他汀计算。
(10) 如权利要求 (1) 至 (9) 任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物 组合物的药物剂型为片剂、 胶囊剂、 双层片剂、 三层片剂、 多层片剂、 肠溶片、 肠溶胶囊、 滴丸 剂、 微丸剂、 丸剂、 分散片、 颗粒剂、 干混悬剂、 缓释片、 缓释胶囊、 控释片、 控释胶囊、 散剂、 口 腔崩解片或咀嚼片 ； 优选为片剂、 胶囊剂、 双层片剂、 三层片剂、 滴丸剂、 微丸剂、 肠溶片或肠 溶胶囊 ； 更优选为片剂、 胶囊剂、 双层片剂或三层片剂。 附图说明
以下将通过结合下列附图对发明进行说明， 本发明的上述及其他目的与特征将因 此变得显而易见 ； 这些附图分别为 ：
图 1 为普伐他汀钠累积溶出速率曲线图
曲线 1 为实施例 1 中所制备样品的普伐他汀钠累积溶出速率曲线 ；
曲线 2 为实施例 2 中所制备样品的普伐他汀钠累积溶出速率曲线 ；
曲线 3 为实施例 9 中所制备样品的普伐他汀钠累积溶出速率曲线 ；
曲线 4 为实施例 10 中所制备样品的普伐他汀钠累积溶出速率曲线 ；
曲线 5 为 中所制备样品的普伐他汀钠累积溶出速率曲线 ；
图 2 为阿司匹林盐累积溶出速率曲线图
曲线 1 为实施例 1 中所制备样品的精氨酸阿司匹林累积溶出速率曲线 ；
曲线 2 为实施例 2 中所制备样品的赖氨酸阿司匹林累积溶出速率曲线 ；
曲线 3 为实施例 9 中所制备样品的赖氨酸阿司匹林累积溶出速率曲线 ；
曲线 4 为实施例 10 中所制备样品的赖氨酸阿司匹林累积溶出速率曲线 ；
曲线 5 为 中所制备样品的阿司匹林累积溶出速率曲线。具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例 1 ： 精氨酸阿司匹林和普伐他汀钠片剂
精氨酸阿司匹林颗粒 175.53g( 称取玉米淀粉 15.96g， 加入纯化水适量制成淀 粉浆， 然后加入精氨酸阿司匹林 159.57g， 充分混匀， 干燥， 过筛， 即得 ) 相当于阿司匹林 81.00g， 下同。
实施例 2 ： 赖氨酸阿司匹林和普伐他汀钠胶囊剂
赖氨酸阿司匹林颗粒 161.27g( 称取玉米淀粉 14.66g， 加入纯化水适量制成淀 粉浆， 然后加入赖氨酸阿司匹林 146.61g， 充分混匀， 干燥， 过筛， 即得 ) 相当于阿司匹林 81.00g， 下同。
实施例 3 ： 精氨酸阿司匹林和洛伐他汀片剂
实施例 4 ： 精氨酸阿司匹林和阿托伐他汀钙片剂
※ 阿托伐他汀钙 10.85g 相当于阿托伐他汀 10.00g。 实施例 5 ： 精氨酸阿司匹林和瑞舒伐他汀钙片剂
※ 瑞舒伐他汀钙 10.40g 相当于瑞舒伐他汀 10.00g。 实施例 6 ： 精氨酸阿司匹林和辛伐他汀胶囊剂实施例 1 ～ 6 制备方法 ：
(I) 他汀类药物颗粒的制粒
步骤 1、 除粘合剂外， 将各种固体原辅料分别过 80 ～ 120 目筛， 备用 ；
步骤 2、 将粘合剂加入纯化水或乙醇溶液中制成粘合溶液 ； 如果处方中有表面活 性剂， 先将表面活性剂加入纯化水或乙醇溶液中， 再加入粘合剂 ；
步骤 3、 在颗粒制粒机中混合他汀类药物和 (I) 中的其他辅料 ；
步骤 4、 在颗粒制粒机中将来自步骤 3 的粉末混合物和来自步骤 2 的溶液混合， 边 加边搅拌， 制成适宜的软材， 必要时调节其 pH 值为 6.0 ～ 9.0， 用 16 ～ 24 目筛制成湿颗粒 ；
步骤 5、 在干燥设备中干燥颗粒， 干燥后用 10 ～ 20 目筛整粒， 最后使水分含量 或 干燥失重符合制剂要求 ；
(II)、 最后配制
步骤 6、 向步骤 (I) 得到的他汀类药物颗粒中加入 (II) 中除润滑剂和助流剂外的
其他原辅料， 混匀 ；
步骤 7、 用碾磨机碾磨粉末混合物， 使其成符合要求的细状粉末 ；
步骤 8、 向来自步骤 7 的碾磨过的粉末混合物中加入润滑剂和助流剂， 并且在 V 型 混合机、 槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合 ；
步骤 9、 使用制药设备将最后混合的颗粒压制成片剂或分装成胶囊剂， 制成 1000 片或 1000 粒， 即可。
实施例 7 ： 赖氨酸阿司匹林和氟伐他汀钠肠溶片剂
※ 氟伐他汀钠 10.53g， 相当于氟伐他汀 10.00g。 制备方法同实施例 1 ～ 6 ； 然后将素片进行包肠溶衣。 实施例 8 ： 赖氨酸阿司匹林匹伐他汀钙微丸胶囊剂※ 匹伐他汀钙 1.04g 相当于匹伐他汀 1.00g ； 赖氨酸阿司匹林 90.50g 相当于阿司 匹林 50.00g。
(I) 匹伐他汀钙胃溶微丸制备方法 ：
称取淀粉和糖粉混匀后制成 30 ～ 40 目颗粒作为空白芯粒， 置于包衣造粒机中， 在 旋转中不断喷入聚维酮醇液以润湿粒芯， 撒入匹伐他汀钙固体分散体， 使其均匀粘附在芯 粒表面， 直至制成含量为 5％～ 6％的微丸， 干燥后过筛， 取 20 ～ 40 目粒径的微丸备用。
(II) 赖氨酸阿司匹林肠溶微丸制备方法 ：
称取淀粉和糖粉混匀后制成 30 ～ 40 目颗粒作为空白芯粒， 置于包衣造粒机中， 在 旋转中不断喷入聚维酮醇液以润湿粒芯， 撒入赖氨酸阿司匹林固体分散体， 使其均匀粘附 在芯粒表面， 直至制成含量为 5％～ 6％的微丸， 干燥后过筛， 取 20 ～ 40 目粒径的微丸， 然 后在包衣机中包上 II 号丙烯酸树脂。
(III) 最后将匹伐他汀钙微丸和赖氨酸阿司匹林微丸混匀装入硬胶囊中。 实施例 9 ： 赖氨酸阿司匹林和普伐他汀钠双层片剂
制备方法 ： (I) 普伐他汀钠层 ： (A) 将各种原辅料分别过 80 ～ 100 目筛粉碎， 备用 ； (B) 将聚维酮 K30 溶于 30％乙醇溶液中， 制成 5％聚维酮 K30 乙醇溶液， 作为粘合剂； (C) 将普伐他汀钠和氧化镁在槽型混合机中混合均匀 ；
(D) 将步骤 (C) 中的混合粉末、 乳糖一水合物、 微晶纤维素、 微粉硅胶和羧甲淀粉 钠在 V 型混合机中混合均匀 ；
(E) 将上述已混合均匀的各种原辅料， 加入 5 ％聚维酮 K30 乙醇液中制软材， 过 16 ～ 20 目筛制粒， 50 ～ 80℃烘干， 过 16 ～ 18 目整粒， 制得普伐他汀钠颗粒 ；
(F) 用压片设备将普伐他汀钠颗粒预压成第一层片剂 ；
(II) 赖氨酸阿司匹林层
(G) 将赖氨酸阿司匹林颗粒、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 羧甲淀粉钠和硬脂酸镁在 V 型混合机中混合均匀 ；
(H) 用压片设备在第一层片剂上面压制成第二层片剂， 即得。 实施例 10 ： 赖氨酸阿司匹林和普伐他汀钠三层片剂※ 碱性缓冲颗粒组成 ： 碳酸钙 52.63 ％ (W/W， 下同 )、 氧化镁 21.05 ％、 碳酸镁 13.16％、 无水磷酸钠 1.32％、 玉米淀粉 10.52％、 无水柠檬酸 1.32％。
制备方法 ：
(I) 普伐他汀钠层，
(A) 将各种原辅料分别过 80 ～ 100 目筛粉碎， 备用 ； (B) 将聚维酮 K30 溶于纯化水中， 制成 5％聚维酮 K30 溶液， 作为粘合剂 ； (C) 将普伐他汀钠和氧化镁在槽型混合机中混合均匀 ；(D) 将步骤 (C) 中的混合粉末、 乳糖一水合物、 微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠 在 V 型混合机中混合均匀 ；
(E) 将上述已混合均匀的各种原辅料， 加入 10 ％聚维酮 K30 溶液中制软材， 过 16 ～ 20 目筛制粒， 50 ～ 80℃烘干， 过 16 ～ 18 目整粒， 制得普伐他汀钠颗粒 ；
(F) 用压片设备将普伐他汀钠颗粒预压成第一层片剂 ；
(II) 缓冲层
(G) 将碱性缓冲颗粒、 微晶纤维素和硬脂酸镁在槽型混合机中混合均匀 ；
(H) 用压片设备在第一层片剂上面预压成第二层片剂 ；
(III) 赖氨酸阿司匹林层
(I) 将赖氨酸阿司匹林颗粒、 微晶纤维素、 乳糖一水合物和硬脂酸镁在槽型混合机 中混合均匀 ；
(J) 用压片设备在第二层片剂上面压制成第三层片剂， 即得。
实施例 11 ： 稳定性考察
取本发明实施例 1 ～ 10 制备的口服固体制剂以及法国市售片剂 ( 商品名为 规格为 40mg/81mg) 在温度为 40±2℃、 相对湿度为 75±5％的条件下放置 6 个 月， 进行加速试验， 分别于 0、 1、 2、 3、 6 月末取样一次， 按重点考察项目进行测定， 结果见表 1：
表 1 稳定性考察结果
说明 ： ※98.7/97.1 表示 ※ 普伐他汀钠 98.7/ 阿司匹林盐 97.1 ； 下同。试验结果表明， 本发明实施例 1 ～ 10 制备的样品溶出度高， 特别是实施例 1、 2、 9、 10 均大于 97％， 总杂质均无明显变化 ； 而 溶出度为 92％左右。说明由本发明 制备的口服固体制剂在提高药物生物利用度和稳定性方面有其优越性， 获得了意想不到的 效果。
检验仪器型号与厂家 ：
(A)、 LC-10A/SPD-10AV 型高效液相色谱仪 ( 日本岛津公司 )
(B)、 BS224S 型万分之一电子天平 ( 北京赛多利斯公司 )
(C)、 ZRS-8G 型智能溶出试验仪 ( 天津市天大天发科技有限公司 )
实施例 12 ： 累积溶出速率试验考察
取本发明实施例 1、 2、 9、 10 的片剂和胶囊剂以及 考察其累积溶出速 率， 试验结果见表 2 ：
表 2 累积溶出速率测定结果 (％ )
试 验 结 果 表 明， 20 分 钟 时 本 发 明 实 施 例 的 溶 出 度 即 达 到 90 ％ 以 上， 而 的溶出度只有 81％左右 ； 30 分钟时本发明实施例的溶出度已达到 97％以上， 而的溶出度却只有约 90％。说明本发明制备的制剂崩解迅速和溶出度高， 可提高 生物利用度， 具有其优越性。
显然， 本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对 本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些 属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。此 外， 本发明所引用的专利文献和非专利文献， 在此将此全文引入作为参考。