熔融制粒法.pdf

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1、10申请公布号CN102076329A43申请公布日20110525CN102076329ACN102076329A21申请号200980125276X22申请日2009070261/133,85120080703USA61K9/16200601A61K9/20200601A61K31/470920060171申请人诺瓦提斯公司地址瑞士巴塞尔72发明人Z邱李守峰DE本杰明74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人黄革生林柏楠54发明名称熔融制粒法57摘要本发明涉及用于制备含有喹啉化合物的固体剂型的方法。该方法例如提供了挤压机尤其是双螺杆挤压机用于将喹啉化合物与制粒赋形剂熔融制粒的创造。

2、性应用。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010123086PCT申请的申请数据PCT/US2009/0495482009070287PCT申请的公布数据WO2010/003078EN2010010751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102076336A1/1页21制备药物组合物的方法，其包括下列步骤A将治疗化合物与至少一种制粒赋形剂混合以形成混合物；B当将所述混合物加热至比治疗化合物的熔点低的加热温度时，在挤压机中揉搓所述混合物；和C挤出所述混合物以形成颗粒。2根据权利要求1所述的方法，其中治疗化合物是4氨基5氟354甲基哌嗪。

3、1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐。3根据权利要求2所述的治疗化合物，其中所述化合物是4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐一水合物。4根据权利要求1所述的方法，其中所述制粒赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和纤维素琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯、氧化丙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸2二甲基氨基乙基酯共聚物、聚丙烯。

4、酸羟基烷基酯、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸羟基烷基酯、聚丙烯酰胺类，醋酸乙烯酯和巴豆酸、部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄原胶、水、山梨醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、季戊四醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、磺基丁二酸二乙酯钠，单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙酰化单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、硬脂酸镁和硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、微晶蜡和石蜡、十六烷醇、十八烷醇、月桂醇、十四烷醇、硬脂酸、癸酸、棕榈酸、月桂酸和肉豆蔻酸。5根据权利要求1所述的方法，其中。

5、所述制粒赋形剂选自山梨醇、羟丙基纤维素和丙二醇、乙二醇。6根据权利要求1所述的方法，其中加热温度低于140。7根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含无水4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐。权利要求书CN102076329ACN102076336A1/6页3熔融制粒法发明领域0001本发明涉及制备其中治疗化合物是喹啉化合物的固体口服剂型的方法。该方法特征在于应用挤压机的熔融制粒。所述固体口服剂型可用于治疗和预防增殖性疾病包括癌症。0002发明背景0003发明概述0004本发明涉及药物制粒方法，该方法可转化药物活性成分的不需要的多晶型或不同物理形式的混合物成为期望的。

6、形式并确保仅有期望形式存在于药物产品中。对于4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐来讲，生产临床期望的无水形式倾向于含有较难溶的作为杂质的一水合物形式。然而，在140以上的温度，一水合物形式能完全且不可逆地转化成为无水形式。在本发明中，使用熔融制粒来提供高温以产生纯的无水形式的颗粒，而不论原料的组合物是一水合物或一水合物形式和无水形式的混合物。0005发明详述0006本发明涉及制备喹啉化合物特别是4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐的药物组合物尤其是固体口服剂型的方法。本发明方法以使用挤压机的熔融制粒为特征。0007如文中所用，术语“药物组合物。

7、”指含有待给药至哺乳动物如人以预防、治疗或控制影响该哺乳动物的特定疾病或疾患的治疗化合物的混合物。0008如文中所用，术语“药学上可接受的”涉及那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在确定的医学判断范围内适合于与哺乳动物尤其是人类的组织接触，而没有过度的毒性、刺激作用、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的益处/风险比。0009如文中所用，术语“治疗化合物”指任何具有治疗作用或药理学作用如抑制受体酪氨酸激酶并适合于以特别适于口服给药的组合物给药至哺乳动物如人的化合物、物质、药物、药剂或活性成分。如文中所用，“治疗化合物”包括US6,774,237和WO2006/127926中所述的喹啉化合物。

8、。优选的化合物是4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮，并具有式I的结构00100011更优选的化合物是式I化合物的乳酸盐形式，即4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐。说明书CN102076329ACN102076336A2/6页40012WO2006/127926提供了4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮的多晶型物和溶剂合物形式的信息。0013本发明还涉及治疗US6,774,237和WO2006/127926中所述的对受体酪氨酸激酶的抑制响应的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性，其包括将治疗有效量。

9、的治疗化合物给药至需要所述治疗的个体的步骤。0014如文中所用，术语“制粒赋形剂”指任何能如下文进一步所述那样与治疗化合物一起用熔融制粒的药学上可接受的材料或物质。制粒赋形剂例如可以是聚合物或非聚合材料。0015如文中所用，术语“聚合物”指本身或以组合形式具有不超过治疗化合物熔点或熔距的玻璃化转变温度、软化温度或熔融温度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化转变温度“TG”是在该温度所述聚合物的性状从高度粘稠性状变成相对较低粘稠性状的温度。聚合物的类型包括但不限于水溶性的、水溶胀性的、水不溶的聚合物和它们的组合。0016聚合物的示例包括但不限于0017N乙烯基内酰胺的同聚物和共聚物，例如N乙烯基吡咯。

10、烷酮的同聚物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、N乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；0018纤维素酯和纤维素醚例如甲基纤维素和乙基纤维素、羟基烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟基烷基烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素例如醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和琥珀酸纤维素例如琥珀酸羟丙基甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；0019高分子聚烯烃氧化物POLYALKYLENEOXIDES，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；0020聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸。

11、2二甲基氨基乙基酯共聚物、聚丙烯酸羟基烷基酯、聚甲基丙烯酸羟基烷基酯；0021聚丙烯酰胺类；0022醋酸乙烯酯聚合物，例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯；0023聚乙烯醇；和0024寡糖和多糖，如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶或者其一种或多种的混合物。0025如文中所用，术语“增塑剂”指可被掺合到药物组合物中用于通过增加聚合物链间的自由体积来降低聚合物玻璃化转变温度和熔体粘度的物质。增塑剂例如包括但不限于水；山梨醇；柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯、三醋精；低分子量聚烯烃氧化物例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/丙二醇；甘油、季戊四醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；丙二醇。

12、；磺基丁二酸二乙酯钠；和治疗化合物本身。增塑剂可以以药物组合物重量的约015如055的浓度存在。增塑剂的示例还可见于THEHANDBOOKOFPHARMACEUTICALADDITIVES，ASH等人，GOWERPUBLISHING2000。0026非聚合物制粒赋形剂包括但不限于酯类、氢化油类、油类、天然腊类、合成腊类、烃类、脂肪醇类、脂肪酸类、甘油一酯类、甘油二酯类、甘油三酯类和其混合物。0027酯类例如甘油酯类的示例包括但不限于单硬脂酸甘油酯例如ABITECCORP哥说明书CN102076329ACN102076336A3/6页5伦布，OH的CAPMULGMS；硬脂酸棕榈酸甘油酯；乙酰化单。

13、硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单硬脂酸酯，如来自UNIQEMANEWCASTLE，DE的ARLACEL60；和鲸蜡醇十六酸酯，例如来自COGNISCORPDSSELDORF，德国的CUTINACP、硬脂酸镁和硬脂酸钙。0028氢化油类的示例包括但不限于氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油和氢化棕榈油。油类的示例包括芝麻油。0029蜡类的示例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡和鲸蜡。烃类的示例包括但不限于微晶蜡和石蜡。脂肪醇类即具有约14至约31个碳原子的较大分子量的非挥发性醇类的示例包括但不限于十六烷醇如CRODACORPEDISON，NJ的CRODACOLC70；十八烷醇如CRODACORP的CRODAC。

14、OLS95；月桂醇；和十四烷醇。0030可具有约10至约22个碳原子的脂肪酸类的示例包括但不限于硬脂酸如CROMPTONCORPMIDDLEBURY，CT的HYSTRENE5016；癸酸；棕榈酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。0031如文中所用，术语“熔融制粒”指包括下列步骤的下述配制方法0032A形成治疗化合物与至少一种制粒赋形剂的混合物；0033B当将混合物加热至比治疗化合物的熔点或溶距低的温度或大约熔点或溶距温度时，利用挤压机将混合物制粒；和0034C例如以受控速率将挤出物冷却至室温。0035加热和混合治疗化合物和制粒赋形剂来形成颗粒的内相即来自挤出物是利用挤压机来实现的。制粒赋形剂例如可以以组合。

15、物重量的大约1至大约50的量存在。在一实施方案中，制粒赋形剂可以以组合物重量的约3至约25的量存在。与湿法制粒法中制备的颗粒不同，本发明的熔融制粒法在制粒过程中不一定需要制粒流体如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。0036得到的颗粒是例如被制粒赋形剂包被的或基本上被制粒赋形剂包被的治疗化合物微粒，或者例如被制粒赋形剂包埋的或基本上包埋的治疗化合物微粒，或者是包埋在或基本上包埋在制粒赋形剂内的治疗化合物微粒。0037一般来讲，挤压机包括固定桶BARREL内的旋转螺杆，在该桶的一端具有任选的模具。沿着螺杆的全长，通过桶内螺杆的旋转来进行物料例如治疗化合物、阻释材料和任何其他所需要的赋形剂的分配性揉搓K。

16、NEADING。在概念上，可以将挤压机分成至少3个部件加料部件、加热部件和计量部件。在加料部件，将原料例如从加料斗加入到挤压机中。在加热部件，将原料加热到比治疗化合物熔融温度低的温度。加热部件之后是计量部件，在计量部件混合的物料通过任选的模具被挤压成特定的形状例如颗粒或面条。特别适用于本发明的挤压机类型是单、双和多螺杆挤压机，该挤压机任选地配有揉搓桨。0038一旦得到颗粒，可以通过加入其他的常规赋形剂将颗粒配制成口服剂型，例如固体口服剂型，如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂、胶囊或囊剂，其包含药物组合物的外相。药物组合物的外相还可以包含额外的治疗化合物。所述的固体口服剂型例如是单位口服剂型。所述赋。

17、形剂的示例包括但不限于阻释剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员可通过常规实验且不需任何过度烦累而根据固体口服剂型的所需要的特定性能来选择一种或多种上述赋形剂。所用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。将下面的参考文献全部引入文中作为参考，其公开了配制口服剂型所用的技术和赋形剂。参见THEHANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTS，说明书CN102076329ACN102076336A4/6页6第四版，ROWE等人编辑，AMERICANPHARMACEUTICALSASSOCIATION2003；和REMINGT。

18、ONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY，第20版，GENNARO编辑，LIPPINCOTTWILLIAMSWILKINS2003。0039如文中所用，术语“阻释剂”指当口服摄入时，任何延缓治疗化合物从药物组合物释放的材料或物质。如本领域所公知的，可以利用阻释成分来实现各种缓释系统如扩散系统、溶出系统和/或渗透系统。阻释剂在本质上可以是聚合的或非聚合的。如果需要缓释组合物，那么本发明的药物组合物可包含例如至少组合物重量的5的阻释剂。0040药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素；淀粉羟乙酸钠；交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如INTERNATI。

19、ONALSPECIALTYPRODUCTSWAYNE，NJ的POLYPLASDONEXL；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，如FMC的ACDISOL；和交联羧甲基纤维素钙；和瓜尔胶。崩解剂可以以组合物重量的约0至约10的量存在。在一实施方案中，崩解剂以组合物重量的约01至约8的量存在。0041药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物例如微晶纤维素例如FMC费城，PA的AVICELPH、聚维酮、COPLOYVIDONE、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素来自DOWCHEMICALCORPMIDLAND，MI的METHOCEL；和明胶。粘合剂可以以组合物重量的约0。

20、至约50例如1040的量存在。0042药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化油、山嵛酸甘油酯COMPRITOL、聚乙二醇。润滑剂可以以组合物重量的约01至约15的量存在。助流剂可以以约01至约10重量的量存在。0043药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于可压缩糖、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以组合物重量的约15至约40的量存在。0044为了制备本发明的药物组合物，加入到挤压机的加料斗前或者一旦加入。

21、到挤压机的加料斗，将治疗化合物和制粒赋形剂以991至11的比率基于干重混合。在一示例性实施方案中，治疗化合物和制粒赋形剂的比率可以是973至4060基于干重。而在另一个实施方案中，所述比率可以是973至7525基于干重。任选地，可将增塑剂加入到内相。0045将混合物加热至低于治疗化合物熔融温度的温度。当混合物正被加热时，该混合物也正被挤压机的螺杆揉搓。将混合物维持于升高的温度并混合足够形成颗粒产物的一段时间。将混合物向下运送出螺杆的全长后，得到颗粒产物为挤出物，并将颗粒状混合物冷却。0046冷却后，可将挤出物研磨并随后通过筛子筛选。然后，将颗粒其构成药物组合物的内相与固体口服剂型的赋形剂药物组。

22、合物的外相即填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合。可以进一步将合并的混合物例如通过V混合器混合，并随后压制或模制成片剂例如整体MONOLITHIC片剂或者将其用胶囊包胶。0047一旦得到片剂，可以将其任选地用本领域公知的功能化的或非功能化的包衣包被。包衣技术的示例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣的类型包括但不限于肠溶衣、缓释包衣、控释包衣。说明书CN102076329ACN102076336A5/6页70048可以在标准临床实验中，例如以提供治疗化合物的治疗有效的血液水平的已知的推荐药物剂量，例如对于75KG哺乳动物如成人来讲采用每天251000MG治疗化合物的剂量，和在标准。

23、动物模型中，观察本发明药物组合物的效用。0049本发明提供治疗患有可用治疗化合物治疗的疾病、疾患或病症的个体的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明药物组合物至需要所述治疗的个体。0050下面的实施例是说明性的，但不用于限制文中所述的本发明的范围。该实施例仅用于说明实施本发明的方法。0051实施例100520053将内相成分即4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐一水合物和从AQUALON购买的羟丙基纤维素KLUCELEXF合并，并在箱式BIN混合器中混合大约200转。将混合物加入到双螺杆挤压机的加料部件或加料斗中。适当的双螺杆挤压机是从THERMOELECTRONCO。

24、RPWALTHAM，马萨诸塞州购买的PRISM16MM制药用双螺杆挤压机。0054位于双螺杆挤压机的末端的是大约3MM孔径的模具。将双螺杆挤压机装配5个独立的机桶分区或部件，所述分区或部件可以被独立调节至不同的参数。从加料斗开始到模具，将所述分区分别加热至下述温度145、145、120、80和40。将螺杆的速度设定于150RPM，但可以是高达400RPM。0055然后，将来自挤压机的挤出物或颗粒通过将其静置大约1520分钟冷却至室温。随后，将冷却的颗粒通过18目筛子即1MM筛子进行筛选。冷却的颗粒包含无水4氨基5氟354甲基哌嗪1基1H苯并咪唑2基喹啉21H酮乳酸盐。0056对于外相来讲，利用。

25、适当的箱式混合器将AVICEL和交联羧甲纤维素钠与得到的颗粒混合大约200转。首先，使硬脂酸镁通过30筛目。然后，将硬脂酸镁与上述混合物混说明书CN102076329ACN102076336A6/6页8合大约60转。利用常规旋转式压片机MANESTYBETAPRESS用6KN40KN的压制力或者CLAVER压片机用515KN的压制力将得到的最终混合物压制成片剂。得到的片剂是整体的且具有100400N的硬度。500次降落后，具有200400N硬度的片剂产生小于10W/W的可接受的脆碎度。0057将类似的方法用于制备下面的片剂。0058实施例200590060力KN硬度N脆碎度崩解时间MIN实施例173000425实施例21220003300061应当理解，虽然已结合前面的详细说明书描述了本发明，但是前面的说明书用于说明而不用于限制本发明的范围，本发明的范围通过下面权利要求书的范围来定义。其他方面，优点和修改在权利要求书的范围内。说明书CN102076329A。