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1、10申请公布号CN102091124A43申请公布日20110615CN102091124ACN102091124A21申请号201110032801222申请日20110130A61K36/534200601A61P11/0020060171申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号72发明人唐法娣王砚74专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司33200代理人张法高赵杭丽54发明名称一种留兰香油制剂的药物用途57摘要本发明提供一种留兰香油在治疗慢性阻塞性肺疾病药物的应用。所述留兰香取自唇形科薄荷属，经水蒸气蒸馏再经精馏得到，主要含有2060柠檬烯和2070香芹酮。本发明的留。
2、兰香油经药效学证实对脂多糖降低了肺组织TNF及IL1的含量，抑制了MMP9的过表达；对肺炎克雷伯杆菌感染和LPS引起的大鼠慢性阻塞性肺疾病模型有改善作用，对COPD模型肺组织NRF2蛋白表达增强有降低作用；降低了肺组织IL8的含量和CCR2受体的表达。本发明提供的留兰香油天然无毒，可在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病药物中应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页CN102091130A1/1页21一种留兰香油制剂在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，所述留兰香取自唇形科薄荷属，经水蒸气蒸馏，再经精馏得到的留兰香油，主要含有柠檬烯和香芹酮，所述制。
3、剂中还有药用稀释剂，留兰香油与稀释剂之间比为01101001。2根据权利要求1所述的一种留兰香油在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，其特征在于，所述留兰香油含主要活性成分是2060柠檬烯和2070香芹酮。3根据权利要求1所述的一种留兰香油在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为固体、半固体或液体制剂。权利要求书CN102091124ACN102091130A1/7页3一种留兰香油制剂的药物用途技术领域0001本发明属天然植物的用途，涉及中药留兰香油在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。背景技术0002留兰香MENTHASPICATALHUDSON又名绿薄荷。
4、、香花菜等，英文名SPEARMINT，属唇形科LAMIACEAE薄荷属（MENTHA），为多年生宿根草本。据全国中草药汇编记载，留兰香有疏风，理气，止痛功效。用于感冒、咳嗽、头痛、脘腹胀痛、痛经。现代研究表明留兰香水煎剂、醇提物及挥发油体外对动物病原菌鸡沙门氏菌、鸡大肠杆菌、猪肠球菌、猪葡萄球菌有一定抑茵作用，尤其是对猪葡萄球菌抑制效果比较明显。留兰香非精油组分能有效地抑制脂质过氧化，抑制OH引起的DNA损伤，减轻自由基和活性氧对机体的危害。留兰香对蛋清、二甲苯引起的局部急性炎症有明显的抑制作用。留兰香油（SPEARMINTOIL）是从唇形科植物薄荷属留兰香的全草中经水蒸气蒸馏法提取并经精馏得。
5、到的挥发油，留兰香油为淡黄色或黄绿色液体。具有青滋草香气。主要用于调配牙膏、口香糖香料，也可直接用于糖果和糕点等食品中。留兰香油未见有用于治疗疾病的报道。发明内容0003本发明的目的是提供一种留兰香油制剂在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。所述留兰香取自唇形科薄荷属，经水蒸气蒸馏，再经精馏得到的留兰香油，主要含有柠檬烯和香芹酮。所述药物中还含有药用稀释剂。0004本发明提供的留兰香油含有2060柠檬烯和2070香芹酮。0005本发明提供的留兰香油中所用的稀释剂包括乙醇、表面活性剂、碳水化合物和大豆油。0006本发明提供的留兰香油与稀释剂之间比例为01101001（GG或GML）。0007本。
6、发明提供的留兰香油可以固体或半固体形式给药，包括软胶囊、胶丸、微型胶囊和肠溶胶囊，优选微型胶囊和软胶囊形式。还可以液体形式给药，包括混悬剂、乳剂和吸入剂。0008本发明具有以下优点（1）本发明提供的留兰香油是从唇形科薄荷属留兰香植物中提取的含有柠檬烯和香芹酮。（2）本发明提供的留兰香油经药效学证明留兰香油对脂多糖（LPS）引起的大鼠肺气肿样改变有一定的保护作用，该作用是由于留兰香油降低了肺组织TNF及IL1的含量，抑制了MMP9的过表达；留兰香油对肺炎克雷伯杆菌感染和LPS引起的大鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型有改善作用，对COPD模型肺组织NRF2蛋白表达增强有降低作用；进一步利用熏烟和。
7、LPS引起的大鼠COPD模型观察到留兰香油对肺部炎症、肺气肿、杯状细胞增生、胶原沉积增厚、气道重塑有改善作用，其机制可能是由于留兰香油降低了肺组织IL8的含量和CCR2受体的表达。药效学研究表明留兰香油对慢性阻塞性肺疾病有治疗作用。（3）本发明提供的留兰香油，可用于治疗慢性阻塞性肺疾病。（4）本说明书CN102091124ACN102091130A2/7页4发明提供的留兰香油天然无毒。具体实施方式0009下面结合实施例作进一步的说明。0010实施例1药学研究留兰香油是从唇形科植物薄荷属留兰香MENTHASPICATALHUDSON的全草中提取的。方法是取留兰香全草加6倍水，用水蒸气蒸馏4H，得。
8、到挥发油芳香水，重精馏后得到粗品挥发油。在常压下，分馏，收集6080馏分的留兰香挥发油有效部位，称留兰香油。留兰香油为微黄至浅黄绿色澄清液体，有留兰香植物的特征香气，比重09180954，折光指数1485014960。经气相色谱质谱（GCMS）分析其主要成分为柠檬烯（LIMONENE）2060，香芹酮CARVONE2070，等。0011实施例2药效学研究留兰香油对熏烟和LPS引起的大鼠COPD模型的肺部炎症、肺气肿、杯状细胞增生、胶原沉积增厚、气道重塑有改善作用，其机制可能是由于留兰香油降低了肺组织IL8的含量和CCR2受体的表达，COPD大鼠肺功能的气道阻力（RL）增高有降低作用。留兰香油能。
9、明显降低肺炎克雷伯杆菌和LPS由细菌感染引起的肺组织MDA含量，抗氧化效果明显，COPD模型组大鼠肺组织NRF2蛋白表达明显增强，而留兰香油能显著降低NRF2蛋白的表达，提示应用留兰香油治疗对COPD有改善作用。留兰香油对LPS引起的大鼠肺气肿样改变有一定的保护作用，其机制可能是留兰香油降低了肺组织TNF及IL1的含量，抑制了MMP9的过表达。这些研究表明留兰香油对慢性阻塞性肺疾病有治疗作用。0012（1）留兰香油对熏烟和LPS引起的COPD大鼠肺功能的气道阻力（RL）的影响在熏烟和LPS引起的COPD大鼠模型中，用乙酰甲胆碱（MCH）05，10，20，80MGML1浓度刺激可引起模型组气道阻。
10、力（RL）增加，与正常组比较有显著性差异P005若196258,则P001。0017（4）留兰香油对熏烟和LPS引起的COPD大鼠气道壁基底膜胶原沉积的影响模型组胶原沉积厚度即胶原面积WAC/PBM）较正常组明显增厚（P0001），留兰香油300MGKG1组胶原沉积厚度较模型组明显减小P0001，表明留兰香油对COPD大鼠气道壁基底膜胶原沉积增厚有一定的改善作用参见表4。0018与正常对照组相比，P0001；与模型组相比，P0001。0019（5）留兰香油对熏烟和LPS引起的COPD大鼠肺泡结构改变和细支气管壁增厚的影响模型组肺泡大小不等，肺泡结构紊乱，肺泡管、肺泡囊和肺泡明显扩张，肺泡壁变薄。
11、，并有不同程度的撕裂，融合成肺大泡，与正常组比较，肺平均内衬间隔LM明显增大，单位面积内平均肺泡数MAN明显减少，细支气管壁厚度/外径比值明显增高，细支气管壁明显增厚。留兰香油各用药组与模型组比较均能使MAN明显增多、肺泡破坏减少；细支气管壁厚度说明书CN102091124ACN102091130A4/7页6/外径比值均明显降低参见表5，细支气管壁明显变薄，表明留兰香油对细支气管壁增厚有明显抑制作用。留兰香油能减少熏烟和LPS引起的肺泡破坏，具有一定的肺脏保护作用。0020（6）留兰香油对熏烟和LPS引起的COPD大鼠支气管杯状细胞增生的影响模型组与正常组比较，支气管、细支气管杯状细胞明显增生。
12、；杯状细胞阳性明显增高。留兰香油各用药组较模型组阳性杯状细胞增生明显减少参见表6；杯状细胞阳性明显降低。杯状细胞与呼吸道粘液高分泌有关，留兰香油可抑制COPD大鼠气道粘液高分泌。00217留兰香油对熏烟和LPS引起的COPD大鼠肺组织IL8含量影响模型组大鼠肺组织匀浆IL8含量比对照组明显增高P0001；留兰香油300和100MGKG1组较模型组均明显降低P0O1，表明留兰香油有明显的抗炎作用参见表7。00228留兰香油抑制COPD大鼠肺组织CCR2表达水平光镜下观察,正常肺组织可见少量CCR2表达，模型组肺组织巨噬细胞CCR2强阳性表达呈明显棕黄色，留兰香油组CCR2呈弱阳性表达。经图像分析。
13、大鼠肺组织中CCR2的灰度值（GRAY，灰度值与表达色棕黄色成反比，参见表8），结果表明模型组肺组织CCR2表达比正常对照组明显增高；留兰香油各用药组肺组织CCR2表达比模型组显著降低。说明书CN102091124ACN102091130A5/7页70023与正常对照组比较，P0001；与模型组比较，P001，P0001。00249留兰香油对肺炎克雷伯杆菌和LPS引起的COPD大鼠肺组织MDA含量的影响模型组大鼠肺组织匀浆丙二醛（MDA）含量比对照组明显增高（P005）；各用药组肺组织MDA含量较模型组均明显降低（P001），表明留兰香油有抗氧化作用（参见表9）。0025与正常对照组比较P00。
14、5；与模型组比较P005，P001。002610留兰香油抑制肺炎克雷伯杆菌和LPS引起的COPD大鼠肺组织NRF2蛋白表达光镜下观察，模型组肺内细支气管和肺泡上皮细胞内NRF2蛋白表达呈明显棕黄色。经图像分析，模型组肺内细支气管NRF2表达比正常对照组明显增高（P001）；留兰香油301组肺内细支气管NRF2表达比模型组显著降低（P005，参见表10）。NRF2作用于ARE调节抗氧化基因的表达，从而保护肺脏免收氧化物的影响。COPD模型组大鼠肺组织NRF2蛋白表达明显增强，而留兰香油能显著降低NRF2蛋白的表达，提示应用留兰香油治疗对COPD氧化改变有改善作用。002711留兰香油对LPS引起。
15、的肺气肿样改变大鼠肺组织TNF、IL1表达的影响模型组大鼠肺组织匀浆中TNF、IL1含量较对照组明显增高；留兰香油30和100MGKG1组能分别降低大鼠肺组织匀浆中TNF和IL1的含量，说明留兰香油具有明显的抗炎作用（参见表11）。说明书CN102091124ACN102091130A6/7页8002812留兰香油对LPS引起的肺气肿样改变大鼠肺组织TIMP1含量、MMP9表达的影响光镜下观察，支气管上皮细胞在各组间均有表达；对照组肺泡组织中可见少量MMP9表达，模型组MMP9表达增多，炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞强阳性表达呈棕黄色，肺泡上皮细胞呈弱阳性表达呈黄色，留兰香油组MMP9表达较模。
16、型组弱。用IMAGEPROPLUS60图像分析系统检测大鼠肺组织中MMP9表达，其表达值（MOD值）模型组较对照组明显增大，说明LPS能引起大鼠肺组织MMP9的高表达；留兰香油各给药组能显著降低大鼠肺组织MMP9表达MOD值，提示留兰香油对LPS引起的大鼠肺组织MMP9的高表达有抑制作用。TIMP1肺组织匀浆的ELISA检测结果表明，模型组TIMP1含量虽较对照组有所升高但无统计学意义，与模型组相比，留兰香油各给药组的TIMP1含量均有所下降，但也无统计学意义。说明LPS能引起肺组织MMP9的高表达，但对其天然抑制物TIMP1的含量虽有所增加，但无统计学差异，提示反复气道内滴入LPS主要是引起。
17、了肺组织MMP9的过表达。留兰香油对肺组织MMP9的过表达有抑制作用参见表12。0029与对照组比较，P0001；与模型组比较，P005，P001，P0001。0030实施例3毒理研究留兰香油（小鼠，经口）LD50为5714G/KG，95可信限44707304G/KG；留兰香油大鼠，经口LD505000MG/KG，GRASFDA，18220，2000。0031实施例4制剂留兰香油可经静脉内、局部给药，但以口服给药为优选，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。该药优选以胶囊剂形式给药，或以液体或半固体形式给药。以微型胶囊剂为例取留兰香油加阿拉伯胶溶液置组织匀浆机中乳化，制成乳液，与明胶溶液混匀（留兰香油阿拉。
18、伯胶明胶比例为111），10醋酸溶液调PH，制备微囊、经固化制成微囊，然后将微囊装成硬胶囊，每胶囊含留兰香油3060MG，最佳量50MG，日服量36MGKG1体重。以软胶囊为例以明胶、甘油、水为囊材，尼泊金乙酯作为防腐剂，在留兰香油中加入稀释剂（大豆油），留兰香油与稀释剂的配比为15至51，优选配比留兰香油大豆油为11（GG），每个胶囊内含留说明书CN102091124ACN102091130A7/7页9兰香油50200MG，最佳量100MG，日服量36MGKG1体重。（如果留兰香油液体稀释剂，则是GML）。0032留兰香油还可以与乙醇、表面活性剂、碳水化合物或这些物质的混合物配备，制备成混悬剂或乳剂。其含留兰香油的量按重量比在0510，最佳12，混悬剂每ML含留兰香油10MG，每次10ML，日服量30ML。乳剂，每100ML含300MG，静脉注射100ML，每天1次。吸入剂每ML含10MG，雾化吸入。说明书CN102091124A。