用作铃蟾肽受体亚型3调节剂的取代的二氮杂磺酰胺类化合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN200780051166.4	申请日：	2007.12.07
公开号：	CN101605788A	公开日：	2009.12.16
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 471/04公开日:20091216\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D471/04; C07D471/14; A61K31/551; A61P31/04	主分类号：	C07D471/04
申请人：	默克公司
发明人：	R·K·巴克; L·L·常; M·基奥达; H·R·乔巴尼安; Y·-D·高; Y·郭; L·S·林; P·刘; R·P·纳贡; K·M·鲁普雷希特; S·苗
地址：	美国新泽西州
优先权：	2006.12.11 US 60/874,376
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司	代理人：	梁谋;付磊
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内容摘要

某些新的取代的二氮杂磺酰胺类化合物是人铃蟾肽受体的配体，特别是人铃蟾肽受体亚型-3(BRS-3)的选择性配体。因此，它们可用于治疗、控制或预防响应BR-3调节的疾病和病症，例如肥胖症和糖尿病。

权利要求书

1.  一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中
X选自：
(1)CR³，和
(2)N；
Y选自：
(1)CR⁴，和
(2)N；
R选自：
(1)氢，
(2)-(CH₂)_nC_2-6烯基，和
(3)-COC_1-6烷基；
R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立选自：
(1)氢，
(2)-(CH₂)_n卤素，
(3)-C_1-8烷基，
(4)-(CH₂)_nC_2-8烯基，
(5)-(CH₂)_nC_2-8炔基，
(6)-(CH₂)_nCN，
(7)-(CH₂)_nCF₃，
(8)-(CH₂)_nCHF₂，
(9)-(CH₂)_nCH₂F，
(10)-(CH₂)_nOCF₃，
(11)-(CH₂)_nOR^b，
(12)-(CH₂)_nCOR^c，
(13)-(CH₂)_nCO₂R^d，
(14)-(CH₂)_nOC(O)R^c，
(15)-(CH₂)_nN(R^c)₂，
(16)-(CH₂)_nNO₂，
(17)-(CH₂)_nCH＝NR^a，
(18)-(CH₂)_nCH＝N-OR^a，
(19)-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂，
(20)-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂，
(21)-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a，
(22)-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a，
(23)-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c，
(24)-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基，
(25)-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂，
(26)-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基，
(27)-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基，
(28)-(CH₂)_nSO_0-2芳基，
(29)-(CH₂₎nSO_0-2杂芳基，
(30)-(CH₂)_nC_3-10环烷基，
(31)-(CH₂)_nC_3-10环烯基，
(32)-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基，
(33)-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基，
(34)-(CH₂)_n芳基，
(35)-(CH₂)_n杂芳基，
(36)-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基，
(37)-C(O)C_3-10环烷基，
(38)-C(O)C_3-10环烯基，
(39)-C(O)C_2-12杂环烷基，
(40)-C(O)C_2-12杂环烯基，
(41)-C(O)芳基，
(42)-C(O)杂芳基，
(43)-C(O)NR^cC_3-10环烷基，
(44)-C(O)NR^cC_3-10环烯基，
(45)-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基，
(46)-C(O)NR^c芳基，和
(47)-C(O)NR^c杂芳基，
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代；
R⁶独立选自：
(1)C_1-8烷基，
(2)-(CH₂)_nC_3-10环烷基，
(3)-(CH₂)_nC_3-10环烯基，
(4)-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基，
(5)-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基，
(6)-(CH₂)_n芳基，和
(7)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代；
每个R^a独立选自：
(1)氢，和
(2)-C_1-6烷基，
其中烷基是未取代的或者被1-3个选自-(CH₂)_nOH的取代基取代；
每个R^b独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nOC_1-6烷基，
(5)-(CH₂)_nSO₂CF₃，
(6)-(CH₂)_nC_2-6烯基，
(7)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(8)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(9)-(CH₂)_n芳基，和
(10)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-C_1-6烷基和-CO₂H；
每个R^c独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nCO₂R^a，
(5)-(CH₂)_nSO₂CF₃，
(6)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(7)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(8)-(CH₂)_n芳基，和
(9)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN和C_1-6烷基；
每个R^d独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，和
(3)-C_3-8环烷基，
其中烷基和环烷基是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-N(R^a)₂和芳基；
每个R^e独立选自：
(1)-(CH₂)_n卤素，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nCN，
(5)-(CH₂)_nC_2-8烯基，
(6)氧代，
(7)硫代，
(8)-(CH₂)_nOR^a，
(9)-(CH₂)_nN(R^a)₂，
(10)-(CH₂)_nN(R^a)COR^a，
(11)-(CH₂)CON(R^a)₂，
(12)-(CH₂)_nCOR^a，
(13)-(CH₂)_nN(R^a)CO₂R^a，
(14)-(CH₂)_nCO₂R^a，
(15)-(CH₂)_nOC(O)R^a，
(16)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(17)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(18)-(CH₂)_n芳基，
(19)-(CH₂)_n杂芳基，
(20)-(CH₂)_nO(CH₂)_n芳基，
(21)-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基，和
(22)-(CH₂)_nOP(O)(OH)₂，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、氧代和未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基；
每个R^f独立选自：
(1)-(CH₂)_n卤素，
(2)-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基，
(3)-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基，
(4)-(CH₂)_nCN，
(5)-(CH₂)_nCCl₃，
(6)-(CH₂)_nOH，
(7)-(CH₂)_nC(O)H，
(8)-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基，
(9)-(CH₂)_nCO₂H，
(10)-(CH₂)_nCO₂C_1-8烷基，
(11)-(CH₂)_nO_mCF₃，
(12)-(CH₂)_nO_mCHF₂，
(13)-(CH₂)_nO_mCH₂F，
(14)-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基，
(15)-(CH₂)_nO_mC_3-10环烯基，
(16)-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烷基，
(17)-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烯基，
(18)-(CH₂)_nO_m芳基，
(19)-(CH₂)_nO_m杂芳基，
(20)-SO_0-2C_1-8烷基，
(21)-SO_0-2C_3-8环烷基，
(22)-(CH₂)_nN(R^c)₂，
(23)-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂，和
(24)-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c，
其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN；
每个n独立地为0、1、2、3、4或5；
每个m独立地为0或1；
每个p独立地为0、1或2；和
每个q独立地为0、1或2。

2.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢或-CH₂CH＝CH₂。

3.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢。

4.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nOR^a、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nCCl₃和-C_1-8烷基。

5.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nOR^c、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-C_1-8烷基、-SC_1-8烷基、-SC_3-8环烷基，其中烷基、环烷基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。

6.  权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢或-(CH₂)_n卤素，其中(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。

7.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶选自C_1-8烷基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。

8.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。

9.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是下式I化合物：

其中
X选自：
(1)CR³，和
(2)N；
Y为CR⁴；
R、R²和R⁵为氢；
R¹为CF₃；
R³和R⁴各自独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-8烷基，和
(3)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代；
R⁶为苯基，其中苯基是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代；
每个R^a独立选自：
(1)氢，和
(2)-C_1-6烷基，
其中烷基是未取代的或者被1-3个选自-(CH₂)_nOH的取代基取代；
每个R^e独立选自：
(1)-C_1-6烷基，
(2)-(CH₂)_nOR^a，和
(3)-(CH₂)_nCO₂R^a，
其中烷基和(CH₂)_n是未取代的或者被以下基团取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基；
每个R^f独立选自：
(1)-C_1-8烷基，
(2)-(CH₂)_nO_mCF₃，和
(3)-C_3-10环烷基，
其中烷基、环烷基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN；
每个n独立地为0、1、2、3、4或5；
每个m独立地为0或1；
每个p为0或1；和
每个q为0或1。

10.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下列化合物：

11.  权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：

12.  权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：

13.  权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：

14.  权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：

15.  权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：

16.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下列化合物：

17.  权利要求10的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。

18.  一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

19.  用于药物的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

20.  权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的由铃蟾肽受体亚型-3介导的疾病的药物中的用途。

21.  权利要求18的用途，其中所述由铃蟾肽受体亚型-3介导的疾病选自肥胖症、糖尿病、糖尿病相关疾病或肥胖症相关疾病。

说明书

用作铃蟾肽受体亚型-3调节剂的取代的二氮杂磺酰胺类化合物
发明背景
肥胖症是西方社会主要的健康关注热点。据估计在美国有大约9700万成人体重超重或肥胖。流行病学研究表明，程度递增的体重超重和肥胖症是寿命预期缩短的重要预测因子。肥胖症单独以及伴有其它疾病会引起或加重许多健康问题。可以是严重并且威胁生命的与肥胖症有关的医学问题包括高血压；2型糖尿病；血浆胰岛素浓度升高；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；葡萄糖不耐症；血脂异常；高脂血症；子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；呼吸系统并发症，例如阻塞性睡眠呼吸暂停；膀胱炎；胆石病；痛风；胆石；胆囊疾病；呼吸问题；心理障碍(例如抑郁症、进食障碍、体像扭曲(distortedbody image)和自尊水平低下)；动脉硬化；心脏病；异常心律；心绞痛和心脏心律失常(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖症还与过早死亡有关，并且与由中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死引起的死亡率和发病率显著增加有关。最新研究发现肥胖症及其相关死亡风险还影响儿童和青少年。
肥胖症目前被公认为需要治疗以降低其相关健康风险的慢性病。治疗肥胖症的重要成果包括体重减轻和改善心血管和代谢健康以及降低肥胖症相关发病率和死亡率的体重控制。研究表明，体重减轻5-10％可明显改善例如血糖、血压和脂质浓度等代谢值。因此，一般认为，有意识地减轻体重5-10％可以降低发病率和死亡率。
啮齿动物遗传学和药理学指出BRS-3涉及肥胖症和糖尿病的发展(Ohki等，Nature 390：165-69(1997))。铃蟾肽受体亚型3是一种G蛋白偶联受体，主要在中枢神经系统、特别是在下丘脑中表达，下丘脑是中枢神经系统中调节食物摄取、代谢率和体重的重要区域(Liu等，Biochem 41：8154-8160(2002))。铃蟾肽、铃蟾肽样肽和相关受体均参与各种各样的生理过程。尽管尚未鉴定出BRS-3受体的天然配体，但是铃蟾肽样肽广泛分布在中枢神经系统和胃肠道中，在此它们与铃蟾肽受体亚型3(BRS-3)、神经调节肽B和胃泌素释放肽(GRP-R)受体结合，调节平滑肌收缩、外分泌和内分泌过程、代谢和作用方式。BRS-3涉及神经内分泌功能和能量代谢的调节(Ohki等，Nature 390：165-69(1997))。一项研究显示，缺乏铃蟾肽亚型-3(BRS-3)受体的小鼠发生代谢缺陷和肥胖症(Ohki等，Nature 390：165-69(1997))。准确地讲，缺乏功能性BRS-3的小鼠饮食过量、代谢率降低、体核温度降低，这就导致小鼠随年纪增长而发生肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病和高血压。此外，铃蟾肽样肽可能成为某些人类癌症发病机制的原因(有关综述参见Lebacq-Verheyden等，Handbook of Experime′tal Pharmacology，Sporn，M.N.和Roberts，A.B.主编，第95卷，第71-124页，Springer-Nierlag，Berlin)。还有证据表明BRS-3在细胞生长和创伤修复中的作用(Tan等，Peptides 27：1852-58(2006))，而且在大鼠胃肠道的分布表明在调节肠蠕动中的作用(Porcher等，Cell Tissue Res320：21-31(2005))。
WO 2005/080390、WO 2005/056532和WO 2003/104196中公开了治疗肥胖症/糖尿病的BRS-3激动剂。WO 04/058176、WO04/071447、WO 04/048351、WO 04/046091、WO 05/035551、US2005/0187277和US 2005/0272778中公开了用于治疗肥胖症和/或糖尿病的咪唑化合物。WO 93/17681、WO 98/28269、WO 99/32454、WO04/007464和JP 7-243068中公开了其它咪唑类化合物。
目前用于治疗肥胖症的减肥药的功效有限，并且具有严重副作用。由于用于治疗肥胖症和糖尿病的各种药物的缺陷尚未解决，因此仍然不断需要功效提高且不良副作用较少的减体重疗法。本发明通过提供用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、肥胖症相关疾病和糖尿病相关疾病的铃蟾肽受体激动剂，特别是铃蟾肽受体亚型-3(BRS-3)的选择性激动剂，从而解决了这个问题。
发明概述
本发明涉及新的下式I的取代二氮杂类化合物：

式I化合物用作铃蟾肽受体配体有效，而用作铃蟾肽受体亚型-3的选择性配体特别有效。因此，它们可用于治疗和/或预防响应铃蟾肽受体亚型-3调节的疾病，例如肥胖症、糖尿病、肥胖症相关疾病和糖尿病相关疾病。
本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物而用于治疗或预防有需要的哺乳动物的响应铃蟾肽受体亚型-3调节的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗或预防有需要的哺乳动物的响应铃蟾肽受体亚型-3调节的障碍、疾病或病症的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及用作铃蟾肽受体调节剂、特别是用作选择性铃蟾肽受体亚型-3激动剂的取代二氮杂类化合物。本发明化合物是下式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
X选自：
(1)CR³，和
(2)N；
Y选自：
(1)CR⁴，和
(2)N；
R选自：
(1)氢，
(2)-(CH₂)_nC_2-6烯基，和
(3)-COC_1-6烷基；
R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立选自：
(1)氢，
(2)-(CH₂)_n卤素，
(3)-C_1-8烷基，
(4)-(CH₂)_nC_2-8烯基，
(5)-(CH₂)_nC_2-8炔基，
(6)-(CH₂)_nCN，
(7)-(CH₂)_nCF₃，
(8)-(CH₂)_nCHF₂，
(9)-(CH₂)_nCH₂F，
(10)-(CH₂)_nOCF₃，
(11)-(CH₂)_nOR^b，
(12)-(CH₂)_nCOR^c，
(13)-(CH₂)_nCO₂R^d，
(14)-(CH₂)_nOC(O)R^c，
(15)-(CH₂)_nN(R^c)₂，
(16)-(CH₂)_nNO₂，
(17)-(CH₂)_nCH＝NR^a，
(18)-(CH₂)_nCH＝N-OR^a，
(19)-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂，
(20)-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂，
(21)-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a，
(22)-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a，
(23)-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c，
(24)-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基，
(25)-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂，
(26)-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基，
(27)-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基，
(28)-(CH₂)_nSO_0-2芳基，
(29)-(CH₂)_nSO_0-2杂芳基，
(30)-(CH₂)_nC_3-10环烷基，
(31)-(CH₂)_nC_3-10环烯基，
(32)-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基，
(33)-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基，
(34)-(CH₂)_n芳基，
(35)-(CH₂)_n杂芳基，
(36)-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基，
(37)-C(O)C_3-10环烷基，
(38)-C(O)C_3-10环烯基，
(39)-C(O)C_2-12杂环烷基，
(40)-C(O)C_2-12杂环烯基，
(41)-C(O)芳基，
(42)-C(O)杂芳基，
(43)-C(O)NR^cC_3-10环烷基，
(44)-C(O)NR^cC_3-10环烯基，
(45)-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基，
(46)-C(O)NR^c芳基，和
(47)-C(O)NR^c杂芳基，
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代；
R⁶独立选自：
(1)C_1-8烷基，
(2)-(CH₂)_nC_3-10环烷基，
(3)-(CH₂)_nC_3-10环烯基，
(4)-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基，
(5)-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基，
(6)-(CH₂)_n芳基，和
(7)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代；
每个R^a独立选自：
(1)氢，和
(2)-C_1-6烷基，
其中烷基是未取代的或者被1-3个选自-(CH₂)_nOH的取代基取代；
每个R^b独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nOC_1-6烷基，
(5)-(CH₂)_nSO₂CF₃，
(6)-(CH₂)_nC_2-6烯基，
(7)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(8)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(9)-(CH₂)_n芳基，和
(10)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-C_1-6烷基和-CO₂H；
每个R^c独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nCO₂R^a，
(5)-(CH₂)_nSO₂CF₃，
(6)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(7)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(8)-(CH₂)_n芳基，和
(9)-(CH₂)_n杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN和C_1-6烷基；
每个R^d独立选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，和
(3)-C_3-8环烷基，
其中烷基和环烷基是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-N(R^a)₂和芳基；
每个R^e独立选自：
(1)-(CH₂)_n卤素，
(2)-C_1-6烷基，
(3)-(CH₂)_nCF₃，
(4)-(CH₂)_nCN，
(5)-(CH₂)_nC_2-8烯基，
(6)氧代，
(7)硫代，
(8)-(CH₂)_nOR^a，
(9)-(CH₂)_nN(R^a)₂，
(10)-(CH₂)_nN(R^a)COR^a，
(11)-(CH₂)CON(R^a)₂，
(12)-(CH₂)_nCOR^a，
(13)-(CH₂)_nN(R^a)CO₂R^a，
(14)-(CH₂)_nCO₂R^a，
(15)-(CH₂)_nOC(O)R^a，
(16)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，
(17)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，
(18)-(CH₂)_n芳基，
(19)-(CH₂)_n杂芳基，
(20)-(CH₂)_nO(CH₂)_n芳基，
(21)-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基，和
(22)-(CH₂)_nOP(O)(OH)₂，
其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、氧代和未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基；
每个R^f独立选自：
(1)-(CH₂)_n卤素，
(2)-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基，
(3)-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基，
(4)-(CH₂)_nCN，
(5)-(CH₂)_nCCl₃，
(6)-(CH₂)_nOH，
(7)-(CH₂)_nC(O)H，
(8)-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基，
(9)-(CH₂)_nCO₂H，
(10)-(CH₂)_nCO₂C_1-8烷基，
(11)-(CH₂)_nO_mCF₃，
(12)-(CH₂)_nO_mCHF₂，
(13)-(CH₂)_nO_mCH₂F，
(14)-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基，
(15)-(CH₂)_nO_mC_3-10环烯基，
(16)-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烷基，
(17)-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烯基，
(18)-(CH₂)_nO_m芳基，
(19)-(CH₂)_nO_m杂芳基，
(20)-SO_0-2C_1-8烷基，
(21)-SO_0-2C_3-8环烷基，
(22)-(CH₂)_nN(R^c)₂，
(23)-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂，和
(24)-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c，
其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN；
每个n独立地为0、1、2、3、4或5；
每个m独立地为0或1；
每个p独立地为0、1或2；和
每个q独立地为0、1或2。
在本发明化合物的又一个实施方案中，提供下式II的化合物或其药学上可接受的盐：

在本发明化合物的又一个实施方案中，提供下式III的化合物或其药学上可接受的盐：

在本发明化合物的又一个实施方案中，提供下式IV的化合物或其药学上可接受的盐：

在本发明的一个实施方案中，X选自CR³和N。在这个实施方案的一类中，X为CR³。在这个实施方案的另一类中，X为N。
在本发明的一个实施方案中，Y选自CR⁴和N。在这个实施方案的一类中，Y为CR⁴。在这个实施方案的另一类中，Y为N。
在本发明的另一个实施方案中，R选自氢、-(CH₂)_nC_2-6烯基和-COC_1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，R选自氢和-(CH₂)_nC_2-6烯基。在本发明的另一个实施方案中，R选自氢和-CH₂CH＝CH₂。在本发明的另一个实施方案中，R为-CH₂CH＝CH₂。在本发明的另一个实施方案中，R为氢。
在本发明的另一个实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nC_2-8炔基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nOC(O)R^c、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nNO₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基、-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基、-(CH₂)_nSO_0-2芳基、-(CH₂)_nSO_0-2杂芳基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_3-10环烷基、-C(O)C_3-10环烯基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)C_2-12杂环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_3-10环烷基、-C(O)NR^cC_3-10环烯基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基、-C(O)NR^c芳基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、-(CH₂)_0-4CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、-C(OH)(CH₃)CF₃、-CH(OH)CH(OH)CH₃、-CH₂CH(OH)C(OH)(CH₃)₂、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)₂、-CH(OH)CF₃、-CH(NH₂)CH₃、-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CH(CH₃)、-C＝CH、-(CH₂)_0-1C＝C(CH₃)、-C＝CCH₂OH、-CH(OH)-C＝C(CH₃)、-(CH₂)_0-1CN、-C(CH₃)₂CN、-(CH₂)_0-4OH、-(CH₂)_0-2OCH₃、-(CH₂)_0-2OCF₃、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-C(CF₃)₂OH、-C(CH₃)(CF₃)OH、-(CH₂)_0-1CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CF₃)CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)CH₂OH、-CF₂CH₂OH、-OCH₂CH＝CH₂、-(CH₂)_0-1NH₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-NO₂、-C(NH₂)＝NH、-C(CH₃)＝N-OH、-C(CH₃)＝N-OCH₃、-(CH₂)_0-1C(NH₂)＝N-OH、-(CH₂)_0-1C(O)NH₂、-(CH₂)_0-1C(O)N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂C(O)NH₂、-C(O)NHCH₂CO₂CH₂CH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂OH、-C(O)NH(CH₂)₂OH、-C(O)NHNH₂、-C(O)NHN(CH₃)₂、-CH₂NHC(O)CH₃、-(CH₂)_0-1C(O)H、-(CH₂)_0-1C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂H、-CO₂CH₃、-CH(CH₃)CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂CH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NHSOC(CH₃)₃、-SO₂CH₃、-SO₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯、-哌啶、吗啉、-CH₂-吗啉、四氢吡喃、-CH₂-氮杂环丙烷、四氢吡喃、四氢异噁唑、二氢噁二唑、二氢三唑、二氢吡喃、四氢吡啶、二氢吡唑、二氢异噁唑、二氢三唑、苯基、噁唑、-噁二唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、-(CH₂)₂吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、异噁唑、咪唑、-CH₂CH(OH)CH₂OCH₂苯基、-C(O)-氮杂环丙烷、-C(O)-吗啉、-C(O)-哌嗪、-C(O)-哌啶(piperadine)、-C(O)-吡咯烷、-C(O)-氮杂环庚烷、-C(O)-异噁唑烷、-C(O)-硫代吗啉、-C(O)NH-哌嗪、-C(O)NH-哌啶、-C(O)NH-吗啉、-C(O)NH-氮杂环庚烷、-C(O)NH-吡咯烷、-C(O)NH-咪唑烷、-C(O)NH-噻唑、-C(O)NH-三唑、-C(O)NH-吡啶、-C(O)NH-吡咯、-C(O)NH-四唑和-C(O)-吡唑，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立是未取代的或被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nC_2-8炔基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nOC(O)R^c、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nNO₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基、-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基、-(CH₂)_nSO_0-2芳基、-(CH₂)_nSO_0-2杂芳基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_3-10环烷基、-C(O)C_3-10环烯基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)C_2-12杂环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_3-10环烷基、-C(O)NR^cC_3-10环烯基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基、-C(O)NR^c芳基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、F、Cl、Br、-(CH₂)_0-4CH₃、-C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、-C(OH)(CH₃)CF₃、-CH(OH)CH(OH)CH₃、-CH₂CH(OH)C(OH)(CH₃)₂、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)₂、-CH(OH)CF₃、-CH(NH₂)CH₃、-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CH(CH₃)、-C＝CH、-(CH₂)_0-1C＝C(CH₃)、-C＝CCH₂OH、-CH(OH)-C＝C(CH₃)、-(CH₂)_0-1CN、-C(CH₃)₂CN、-(CH₂)_0-4OH、-(CH₂)_0-2OCH₃、-(CH₂)_0-2OCF₃、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-C(CF₃)₂OH、-C(CH₃)(CF₃)OH、-(CH₂)_0-1CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CF₃)CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)CH₂OH、-CF₂CH₂OH、-OCH₂CH＝CH₂、-(CH₂)_0-1NH₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-NO₂、-C(NH₂)＝NH、-C(CH₃)＝N-OH、-C(CH₃)＝N-OCH₃、-(CH₂)_0-1C(NH₂)＝N-OH、-(CH₂)_0-1C(O)NH₂、-(CH₂)_0-1C(O)N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂C(O)NH₂、-C(O)NHCH₂CO₂CH₂CH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂OH、-C(O)NH(CH₂)₂OH、-C(O)NHNH₂、-C(O)NHN(CH₃)₂、-CH₂NHC(O)CH₃、-(CH₂)_0-1C(O)H、-(CH₂)_0-1C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂H、-CO₂CH₃、-CH(CH₃)CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂CH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NHSOC(CH₃)₃、-SO₂CH₃、-SO₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯、-哌啶、吗啉、-CH₂-吗啉、四氢吡喃、-CH₂-氮杂环丙烷、四氢吡喃、四氢异噁唑、二氢噁二唑、二氢三唑、二氢吡喃、四氢吡啶、二氢吡唑、二氢异噁唑、二氢三唑、苯基、噁唑、-噁二唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、-(CH₂)₂吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、异噁唑、咪唑、-CH₂CH(OH)CH₂OCH₂苯基、-C(O)-氮杂环丙烷、-C(O)-吗啉、-C(O)-哌嗪、-C(O)-哌啶、-C(O)-吡咯烷、-C(O)-氮杂环庚烷、-C(O)-异噁唑烷、-C(O)-硫代吗啉、-C(O)NH-哌嗪、-C(O)NH-哌啶、-C(O)NH-吗啉、-C(O)NH-氮杂环庚烷、-C(O)NH-吡咯烷、-C(O)NH-咪唑烷、-C(O)NH-噻唑、-C(O)NH-三唑、-C(O)NH-吡啶、-C(O)NH-吡咯、-C(O)NH-四唑和-C(O)-吡唑，其中R¹和R²各自独立是未取代的或被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nOR^c、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-C_1-8烷基、-SC_1-8烷基和-SC_3-8环烷基，其中烷基、环烷基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nOR^c、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F和-C_1-8烷基，其中烷基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²各自独立选自氢、F、Cl、-OCHF₂、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₃，其中R¹和R²是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。
在本发明的另一个实施方案中，R¹选自Cl、-CH₃、-CN、-CF₃、-CHF₂和-CH₂F，其中R¹是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自Cl、-CH₃、-CN和-CF₃，其中R¹是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。在本发明的另一个实施方案中，R¹为-CF₃。在本发明的另一个实施方案中，R¹为-CH₃。在本发明的另一个实施方案中，R¹为-Cl。在本发明的另一个实施方案中，R¹为-CN。在本发明的另一个实施方案中，R¹为氢。
在本发明的另一个实施方案中，R²独立选自氢和-(CH₂)_n卤素，其中(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、卤素和-OH。在本发明的另一个实施方案中，R²独立选自氢和F。在这个实施方案的一类中，R²为氢。在这个实施方案的另一类中，R²为F。
在本发明的另一个实施方案中，R³和R⁴各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nC_2-8炔基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nOC(O)R^c、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nNO₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基、-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基、-(CH₂)_nSO_0-2芳基、-(CH₂)_nSO_0-2杂芳基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_3-10环烷基、-C(O)C_3-10环烯基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)C_2-12杂环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_3-10环烷基、-C(O)NR^cC_3-10环烯基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基、-C(O)NR^c芳基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R³和R⁴各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nOCF₃、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)_1-2(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC(O)NR^a(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R³和R⁴各自独立选自氢、F、Cl、Br、-(CH₂)_0-4CH₃、-C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、-C(OH)(CH₃)CF₃、-CH(OH)CH(OH)CH₃、-CH₂CH(OH)C(OH)(CH₃)₂、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)₂、-CH(OH)CF₃、-CH(NH₂)CH₃、-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CH(CH₃)、-C＝CH、-(CH₂)_0-1C＝C(CH₃)、-C＝CCH₂OH、-CH(OH)-C＝C(CH₃)、-(CH₂)_0-1CN、-C(CH₃)₂CN、-(CH₂)_0-4OH、-(CH₂)_0-2OCH₃、-(CH₂)_0-2OCF₃、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-C(CF₃)₂OH、-C(CH₃)(CF₃)OH、-(CH₂)_0-1CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CF₃)CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)CH₂OH、-CF₂CH₂OH、-OCH₂CH＝CH₂、-(CH₂)_0-1NH₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-NO₂、-C(NH₂)＝NH、-C(CH₃)＝N-OH、-C(CH₃)＝N-OCH₃、-(CH₂)_0-1C(NH₂)＝N-OH、-(CH₂)_0-1C(O)NH₂、-(CH₂)_0-1C(O)N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂C(O)NH₂、-C(O)NHCH₂CO₂CH₂CH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂OH、-C(O)NH(CH₂)₂OH、-C(O)NHNH₂、-C(O)NHN(CH₃)₂、-CH₂NHC(O)CH₃、-(CH₂)_0-1C(O)H、-(CH₂)_0-1C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂H、-CO₂CH₃、-CH(CH₃)CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂CH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NHSOC(CH₃)₃、-SO₂CH₃、-SO₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯、-哌啶、吗啉、-CH₂-吗啉、四氢吡喃、-CH₂-氮杂环丙烷、四氢吡喃、四氢异噁唑、二氢噁二唑、二氢三唑、二氢吡喃、四氢吡啶、二氢吡唑、二氢异噁唑、二氢三唑、苯基、噁唑、-噁二唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、-(CH₂)₂吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、异噁唑、咪唑、-CH₂CH(OH)CH₂OCH₂苯基、-C(O)-氮杂环丙烷、-C(O)-吗啉、-C(O)-哌嗪、-C(O)-哌啶、-C(O)-吡咯烷、-C(O)-氮杂环庚烷、-C(O)-异噁唑烷、-C(O)-硫代吗啉、-C(O)NH-哌嗪、-C(O)NH-哌啶、-C(O)NH-吗啉、-C(O)NH-氮杂环庚烷、-C(O)NH-吡咯烷、-C(O)NH-咪唑烷、-C(O)NH-噻唑、-C(O)NH-三唑、-C(O)NH-吡啶、-C(O)NH-吡咯、-C(O)NH-四唑和-C(O)-吡唑，其中R³和R⁴各自独立是未取代的或被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧、硫、氮的杂原子和NR^a的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R³和R⁴各自独立选自氢、-C_1-8烷基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代，其中R³和R⁴与它们所连接的原子一起可形成3-6元含有0-3个独立选自氧和氮杂原子的芳环或非芳环，其中3-6元芳环或非芳环是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R⁵独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nC_2-8炔基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nNO₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nOC(O)R^c、-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基、-(CH₂)_nSO_0-2N(R^c)₂、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nSO_0-2C_3-8环烷基、-(CH₂)_nSO_0-2芳基、-(CH₂)_nSO_0-2杂芳基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_3-10环烷基、-C(O)C_3-10环烯基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)C_2-12杂环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)NR^cC_3-10环烷基、-C(O)NR^cC_3-10环烯基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烯基、-C(O)NR^c芳基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH-和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R⁵各自独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_2-8烯基、-(CH₂)_nC_2-8炔基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nNO₂、-(CH₂)_nCH＝NR^a、-(CH₂)_nCH＝N-OR^a、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)NR^aN(R^c)₂、-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c、-(CH₂)_nCOR^c、-(CH₂)_nCO₂R^d、-(CH₂)_nOC(O)R^c、-(CH₂)_nNR^aSO_0-2C_1-6烷基、-(CH₂)_nSO_0-2C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基、-C(O)C_2-12杂环烷基、-C(O)NR^cC_2-12杂环烷基和-C(O)NR^c杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-CH-和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R⁵独立选自氢、F、Cl、Br、-(CH₂)_0-4CH₃、-C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、-C(OH)(CH₃)CF₃、-CH(OH)CH(OH)CH₃、-CH₂CH(OH)C(OH)(CH₃)₂、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)₂、-CH(OH)CF₃、-CH(NH₂)CH₃、-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CH(CH₃)、-C＝CH、-(CH₂)_0-1C＝C(CH₃)、-C＝CCH₂OH、-CH(OH)-C＝C(CH₃)、-(CH₂)_0-1CN、-C(CH₃)₂CN、-(CH₂)_0-4OH、-(CH₂)_0-2OCH₃、-(CH₂)_0-2OCF₃、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-C(CF₃)₂OH、-C(CH₃)(CF₃)OH、-(CH₂)_0-1CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH(OH)CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CF₃)CH₂OH、-(CH₂)_0-1C(OH)(CH₃)CH₂OH、-CF₂CH₂OH、-OCH₂CH＝CH₂、-(CH₂)_0-1NH₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-NO₂、-C(NH₂)＝NH、-C(CH₃)＝N-OH、-C(CH₃)＝N-OCH₃、-(CH₂)_0-1C(NH₂)＝N-OH、-(CH₂)_0-1C(O)NH₂、-(CH₂)_0-1C(O)N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂C(O)NH₂、-C(O)NHCH₂CO₂CH₂CH₃、-C(O)NHC(CH₃)₂OH、-C(O)NH(CH₂)₂OH、-C(O)NHNH₂、-C(O)NHN(CH₃)₂、-CH₂NHC(O)CH₃、-(CH₂)_0-1C(O)H、-(CH₂)_0-1C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂H、-CO₂CH₃、-CH(CH₃)CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂CH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NHSOC(CH₃)₃、-SO₂CH₃、-SO₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯、-哌啶、吗啉、-CH₂-吗啉、四氢吡喃、-CH₂-氮杂环丙烷、四氢吡喃、四氢异噁唑、二氢噁二唑、二氢三唑、二氢吡喃、四氢吡啶、二氢吡唑、二氢异噁唑、二氢三唑、苯基、噁唑、-噁二唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、-(CH₂)₂吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、异噁唑、咪唑、-CH₂CH(OH)CH₂OCH₂苯基、-C(O)-氮杂环丙烷、-C(O)-吗啉、-C(O)-哌嗪、-C(O)-哌啶、-C(O)-吡咯烷、-C(O)-氮杂环庚烷、-C(O)-异噁唑烷、-C(O)-硫代吗啉、-C(O)NH-哌嗪、-C(O)NH-哌啶、-C(O)NH-吗啉、-C(O)NH-氮杂环庚烷、-C(O)NH-吡咯烷、-C(O)NH-咪唑烷、-C(O)NH-噻唑、-C(O)NH-三唑、-C(O)NH-吡啶、-C(O)NH-吡咯、-C(O)NH-四唑和-C(O)-吡唑，其中每个R⁵独立地是未取代的或者被1-5个选自R^e的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁵独立选自氢、-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nOR^a、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCHF₂、-(CH₂)_nCH₂F、-(CH₂)_nCCl₃和-C_1-8烷基。在本发明的另一个实施方案中，R⁵独立选自氢、-(CH₂)_n卤素和-C_1-8烷基。在本发明的另一个实施方案中，R⁵独立选自氢、Cl、F、Br和-CH₃。在本发明的另一个实施方案中，R⁵为氢。
在本发明的另一个实施方案中，R⁶独立选自C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R⁶独立选自-C_1-8烷基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R⁶选自-C_1-8烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烷基、-(CH₂)_nC_3-10环烯基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁶选自C_1-8烷基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁶选自-C(CH₃)₃、-(CH₂)₃CH₃、苯基、苯并二氧杂环戊烯(benxodioxole)、1，2，3，4-四氢化萘、噻唑、噻吩和吡啶，其中R⁶是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁶为苯基，其中苯基是未取代的或者被1-5个选自R^f的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^a独立选自氢和-C_1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-3个选自-(CH₂)_nOH的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^b独立选自氢、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nOC_1-6烷基、-(CH₂)_nSO₂CF₃、-(CH₂)_nC_2-6烯基、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-C_1-6烷基和-CO₂H。在这个实施方案的一类中，R^b为氢。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^c独立选自氢、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nSO₂CF₃、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、-(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_n杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN和C_1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^c独立选自氢、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC_3-8环烷基，其中烷基、环烷基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-4个选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN和C_1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^d独立选自氢、-C_1-6烷基和-C_3-8环烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-N(R^a)₂和芳基。在这个实施方案的一类中，R^d独立选自氢和-C_1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-N(R^a)₂和芳基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^e独立选自-(CH₂)_n卤素、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nC_2-8烯基、氧代、硫代、-(CH₂)_nOR^a、-(CH₂)_nN(R^a)₂、-(CH₂)_nN(R^a)COR^a、-(CH₂)CON(R^a)₂、-(CH₂)_nCOR^a、-(CH₂)_nN(R^a)CO₂R^a、-(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nOC(O)R^a、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基和-(CH₂)_nOP(O)(OH)₂，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、氧代和未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^e独立选自-(CH₂)_n卤素、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCN、氧代、硫代、-(CH₂)_nOR^a、-(CH₂)_nN(R^a)₂、-(CH₂)CON(R^a)₂、-(CH₂)_nCOR^a、-(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、-(CH₂)_n芳基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n芳基和-(CH₂)_nOP(O)(OH)₂，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被1-5个选自以下的取代基取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、氧代和未取代或被-OH取代的-C_1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^e独立选自-(CH₂)_n卤素、-C_1-6烷基、-(CH₂)_nCF₃、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nC_2-8烯基、氧代、-(CH₂)_nOR^a、-(CH₂)_nN(R^a)₂、-(CH₂)CON(R^a)₂、-(CH₂)_nCOR^a、-(CH₂)_nN(R^a)CO₂R^a、-(CH₂)_nCO₂R^a、-(CH₂)_nOC(O)R^a、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、-(CH₂)_n杂芳基、-(CH₂)_nO(CH₂)_n杂芳基和-(CH₂)_nOP(O)(OH)₂，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或者被以下基团取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基和是未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，每个R^e独立选自F、-(CH₂)_0-4CH₃、-CH(OH)CH(CH₃)₂、-C(OH)(CH₂CH₃)CH₂CH₃、-C(OH)(CH₃)CH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH(OH)CH₃、CF₃、-CN、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CHCH₃、氧代、-(CH₂)_0-4OCH₃、-(CH₂)_0-4OH、-CH(OH)₂、-CH(OH)CH₂OH、-C(OH)(CH₃)CH₂OH、-CH(CH₃)CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-(CH₂)_0-1NH₂、-(CH₂)_0-1N(CH₃)₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(O)NH₂、-(CH₂)_0-1C(O)CH₃、-C(O)H、-C(O)CH₂OH、-C(OH)(CH₃)C(O)CH₃、-C(CH₃)₂C(O)CH₃、-CH(CH₃)NHCO₂C(CH₃)₃、-(CH₂)_0-1CO₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)_0-1CO₂H、-(CH₂)_0-1CO₂C(CH₃)₃、-C(CH₃)₂CO₂H、-C(CH₃)₂CO₂CH₂CH₃、-OC(O)CH₃、环丙基、环丁基、二氧杂环戊烷、氮杂环丙烷、噁二唑、-(CH₂)_0-3OCH₂苯基、-CH(CH₃)OCH₂苯基和-CH₂OP(O)(OH)₂。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^e独立选自-C_1-6烷基、-(CH₂)_nOR^a和-(CH₂)_nCO₂R^a，其中烷基和(CH₂)_n是未取代的或者被以下基团取代：-(CH₂)_0-2OH、-F、-CF₃、-CO₂C_1-6烷基、未取代的或者被-OH取代的-C_1-6烷基。在这个实施方案的一类中，R^e选自-CH₃、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH和-C(CH₃)₂CO₂H。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^f独立选自-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCCl₃、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nC(O)H、-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基、-(CH₂)_nCO₂H、-(CH₂)_nCO₂C_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃、-(CH₂)_nO_mCHF₂、-(CH₂)_nO_mCH₂F、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烯基、-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_nO_m芳基、-(CH₂)_nO_m杂芳基、-SO_0-2C_1-8烷基、-SO_0-2C_3-8环烷基、-(CH₂)_nN(R^c)₂、-(CH₂)_nC(O)N(R^c)₂和-(CH₂)_nNR^cC(O)R^c，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^f独立选自-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃、-(CH₂)_nO_mCHF₂、-(CH₂)_nO_mCH₂F、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基和-SO_0-2C_1-8烷基，其中烷基、烯基、环烷基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^f独立选自-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCCl₃、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nC(O)H、-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基、-(CH₂)_nCO₂H、-(CH₂)_nCO₂C_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃、-(CH₂)_nO_mCHF₂、-(CH₂)_nO_mCH₂F、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烯基、-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-12杂环烯基、-(CH₂)_nO_m芳基、-(CH₂)_nO_m杂芳基、-SO_0-2C_1-8烷基和-SO_0-2C_3-8环烷基，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。在本发明的另一个实施方案中，R^f选自-(CH₂)_n卤素、-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mC_2-8烯基、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nC(O)C_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃、-(CH₂)_nO_mCHF₂、-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基、-(CH₂)_nO_m芳基和-SO_0-2C_1-8烷基，其中烷基、烯基、环烷基、芳基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。在本发明的另一个实施方案中，R^f选自Cl、Br、-C(CH₃)₂F、-CH₃、-CH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂CH₃、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)₂、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CHCH₃、-CH(CH₃)₂CN、-C(CH₃)₂OH、-CH(CH₃)CH(CH₃)OH、-C(O)CH₃、-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-C(CH₃)F₂、环丙基、环丁基、-O-苯基和-SO₂CH₃。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^f独立选自-(CH₂)_nO_mC_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃和-(CH₂)_nO_mC_3-10环烷基，其中烷基、环烷基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。在这个实施方案的一类中，R^f为-CF₃、-OCF₃、-C(CH₃)₃和被CF₃取代的环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R^f独立选自-C_1-8烷基、-(CH₂)_nO_mCF₃和-C_3-10环烷基，其中烷基、环烷基和-(CH₂)_n是未取代的或者被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-CF₃、卤素、-C_1-6烷基和-CN。
在本发明的另一个实施方案中，n为0、1、2、3、4或5。在这个实施方案的一类中，n为0、1、2、3或4。在这个实施方案的另一类中，n为0。在这个实施方案的另一类中，n为1。在这个实施方案的另一类中，n为2。在这个实施方案的另一类中，n为3。在本发明的另一个实施方案中，m独立地为0或1。在这个实施方案的一类中，m为0。在这个实施方案的另一类中，n为1。在本发明的另一个实施方案中，p为0、1或2。在这个实施方案的一类中，p为1或2。在这个实施方案的另一类中，p为0。在这个实施方案的另一类中，p为1。在这个实施方案的另一类中，p为2。在本发明的另一个实施方案中，q为0、1或2。在这个实施方案的一类中，q为1或2。在这个实施方案的另一类中，q为0。在这个实施方案的另一类中，q为1。在这一类的另一个小类中，q为2。
可有效用作铃蟾肽受体亚型-3激动剂的本发明化合物的示例性但非限制性的实例为下式化合物或其药学上可接受的盐：

式I、式II、式III和式IV化合物用作铃蟾肽受体配体有效，而用作铃蟾肽受体亚型-3的选择性配体特别有效。因此，它们可用于治疗和/或预防响应铃蟾肽受体亚型-3调节的疾病，例如肥胖症、糖尿病和肥胖症相关疾病。更具体地讲，式I、式II、式III和式IV化合物是用于治疗响应铃蟾肽受体亚型-3活化的疾病(例如肥胖症、糖尿病)以及治疗胆石的选择性铃蟾肽受体亚型-3(BRS-3)激动剂。
本发明一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的响应铃蟾肽受体亚型-3调节的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的肥胖症、糖尿病或肥胖症相关疾病的方法，该方法包括给予所述受治疗者治疗或预防有效量的本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂。本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的肥胖症的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供用于减少有需要的受治疗者的食物摄取的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供用于增加有需要的受治疗者的饱感的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供用于降低有需要的受治疗者的食欲的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供用于降低有需要的受治疗者的胃排空的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的神经性贪食症的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的糖尿病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一方面提供治疗或预防有需要的受治疗者的血脂异常的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的选自以下的肥胖症相关疾病的方法：过食症(overeating)、暴食症(bingeeating)、高血压、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素抵抗、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、性功能障碍和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退症、多毛症、肥胖症相关性胃食管反流、匹克威克综合征(Pickwickian syndrome)、炎症、系统性血管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风、便秘、过敏性肠综合征、肠易激综合征、心脏肥大、左心室肥大，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于治疗或预防有需要的受治疗者的糖尿病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供治疗或预防有需要的受治疗者的糖尿病相关疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供治疗或预防有需要的受治疗者的选自以下糖尿病相关疾病的方法：高血糖症、葡萄糖耐量减低(low glucosetolerance)、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱(lipid disorder)、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、过敏性肠综合征、炎性肠病(包括克罗恩病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎)、其它炎症性疾病、胰腺炎、腹部肥胖、神经变性性疾病、视网膜病、肾病、神经病、X综合征和卵巢性雄激素过多症(多囊卵巢综合征)，该方法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及通过给予本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂以及治疗或预防有效量的已知用于治疗或预防肥胖症的另一类药物以治疗或预防肥胖症的方法。本发明还涉及通过给予本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂以及治疗或预防有效量的已知用于治疗或预防糖尿病的另一类药物以治疗或预防糖尿病的方法。本发明还涉及通过给予本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂以及治疗或预防有效量的已知用于治疗或预防肥胖症相关疾病的另一类药物以治疗或预防肥胖症相关疾病的方法。
本发明又一方面涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯和治疗有效量的至少一种选自以下的药物在制备用于治疗、控制或预防需要这种治疗的受治疗者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相关疾病或肥胖症相关疾病的药物中的用途：辛伐他汀(simvastatin)、美伐他汀(mevastatin)、依泽麦布(ezetimibe)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西格列汀(sitagliptin)、二甲双胍(metformin)、西布曲明(sibutramine)、奥利司他(orlistat)、Qnexa、托吡酯(topiramate)、芬特明(phentermine)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦与氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)或选自以下的CB1拮抗剂/逆激动剂：利莫纳班(rimonabant)、N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[{1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]-氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)-苯甲腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈、3-((1S)-1-{1-[(5)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈和5-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈或其药学上可接受的盐或酯或前药。
本发明另一方面提供包含式I、式II、式III和式IV化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明又一方面涉及式I、式II、式III和式IV化合物在制备用于治疗或预防或者抑制有需要的受治疗者的由铃蟾肽受体亚型-3介导的疾病的药物中的用途。
本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防或者抑制有需要的受治疗者的由铃蟾肽受体亚型-3介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病和肥胖症相关疾病。
本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的胆石的药物中的用途。本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的血脂异常的药物中的用途。本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的神经性贪食症的药物中的用途。本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的便秘的药物的用途。本发明又一方面涉及本发明的铃蟾肽受体亚型-3激动剂在制备用于治疗或预防有需要的受治疗者的过敏性肠综合征的药物中的用途。
本发明又一方面涉及治疗有效量的式I、式II、式III或式IV的铃蟾肽受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的选自以下的药物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、控制或预防需要这种治疗的受治疗者的肥胖症、糖尿病或肥胖症相关疾病的药物中的用途：胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或逆激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、铃蟾肽受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY_3-36和NK-1拮抗剂。本发明又一方面涉及治疗有效量的式I、式II、式III或式IV的铃蟾肽受体亚型-3激动剂及其药学上可接受的盐和酯以及治疗有效量的选自以下的药物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肥胖症、糖尿病或肥胖症相关疾病的药物中的用途，它包括有效量的式I、式II、式III或式IV的铃蟾肽受体亚型-3激动剂和有效量的所述药物联用或单用：胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或逆激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、铃蟾肽受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY_3-36和NK-1拮抗剂。本发明又一方面涉及含有治疗有效量的式I、式II、式III或式IV的铃蟾肽受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的选自以下的药物或其药学上可接受的盐的产品，作为同时、分开或序贯用于肥胖症、糖尿病或肥胖症相关疾病的组合制剂：胰岛素增敏剂、胰岛素模拟物、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或逆激动剂、黑皮质素4受体激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、铃蟾肽受体亚型3激动剂、生长素释放肽受体拮抗剂、PYY、PYY_3-36和NK-1拮抗剂。
式I、式II、式III或式IV化合物可以药盒提供。这类药盒通常在给药剂型中含有活性化合物。剂型含有足够量的活性化合物，以便当在一天或更多天的疗程期间，在固定间隔期(例如一天1次、2次、3次、4次、5次或6次)给予患者时获得有益效果。优选药盒装有说明书，标有用于减体重(例如治疗肥胖症)的剂型的用法和在规定时期内服用剂型的量。
在本申请全文中，下列术语具有规定的含义：
术语“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，是指可以是直链或支链构型或其组合的标明长度的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基，等等。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并可以是直链或支链或其组合的碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基，等等。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并可以是直链或支链或其组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基，等等。
术语“烷氧基”是指含有至少一个醚键并可以是直链或支链或其组合的标明长度的烷基链，其中烷基链中的任何碳原子可被氧原子取代。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、甲氧基甲基、甲基乙氧基、甲基-1-丙氧基、甲基-2-丙氧基、乙基-2-甲氧基、乙基-1-甲氧基，等等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“氧代”是指＝O。术语“硫代”是指＝S。
术语“芳基”包括仅含有碳原子的单芳环或其中至少一个环为仅含有碳原子的芳环的二环芳环系。芳基的实例包括苯基、萘基、苯并二氧杂环戊烯和苯并环丁烯。
术语“杂芳基”包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的单环芳环和含有至少一个含有1-4选自氮、氧和硫杂原子的芳环的二环杂芳环系。其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，等等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁噻唑基(oxathiazolyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。二环杂芳环包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑(benzisodiazole)、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶、1-H-吡咯并[2，3-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、苯并吡唑、苯并二氧杂环戊烯、三唑并吡啶和苯并吡咯。
术语“环烷基”包括仅含有碳原子的非芳族单环或非芳族二环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“环烯基”包括仅含有碳原子并含有至少一个双键的非芳族单环或非芳族二环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“杂环烷基”是指包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的非芳族杂环。杂环烷基的实施包括但不限于氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫代码啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂-环己烷、氮杂环庚烷、噻唑烷和六氢哒嗪。
术语“杂环烯基”包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子并含有至少一个双键的非芳族杂环。杂环烯基的实例包括但不限于3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、1，2-二氢吡啶和1，2，3，4-四氢吡嗪。
术语“氧代”是指氧上的双键。术语“硫代”是指硫上的双键。
以上定义的某些术语在上式中出现时可能不止一次，在这种情况下，各个术语彼此独立定义；因此例如，NR⁸R⁸可表示NH₂、NHCH₃、N(CH₃)CH₂CH₃，等等。
术语“受治疗者”是指哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案为“人”，所述人或为男性或为女性。本发明化合物还用于治疗或预防猫和狗的肥胖症和肥胖症相关疾病。因此，术语“哺乳动物”包括陪伴动物，例如猫和狗。术语“有需要的哺乳动物”是指需要治疗或预防的哺乳动物，由研究人员、兽医、主治医生或其它临床医生确定。
术语“组合物”，如药物组合物中的组合物，是指包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接从任何两种或更多种成分组合、复合或聚集产生，或者从一种或多种成分解离产生，或者从一种或多种成分的其它反应类型或相互作用类型产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
所谓铃蟾肽受体亚型3(bombesin receptor subtype 3，BRS-3)“激动剂”是指可以与铃蟾肽亚型3受体相互作用，并引发铃蟾肽亚型3受体活化的药理反应或生物化学反应特征的内源物质或药物物质或化合物。本发明化合物的“激动剂”性质按下述功能测定法进行测定。
术语“结合亲和力”是指化合物/药物与其生物学靶标结合的能力，在本发明的情况下，是指式I、式II、式III和式IV化合物与铃蟾肽亚型3受体结合的能力。对于本发明化合物的结合亲和力按下述结合测定法进行测定，用IC₅₀表示。
“功效”是指不同激动剂即使当占据相同数目的受体并具有相同亲和力时所产生的相对反应强度。功效具有描述反应量的性质。化合物的性质可以分成两类，即引起化合物与受体缔合的性质(结合亲和力)和产生刺激的性质(功效)。术语“功效”用来表征由激动剂引起的最大反应水平。不是所有的受体激动剂都能够引起同样水平的最大反应。最大反应取决于受体偶联的效率，也就是说，自药物与受体结合起的反应级联导致所需生物效应的效率。
功能活性用EC₅₀表示，本发明化合物的“激动剂功效”用下述功能测定法进行测定。
式I、式II、式III或式IV化合物可含有一个手性面、一个或多个不对称中心或手性中心，可以不同的立体异构体存在，例如外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、对映体混合物、各个非对映体和非对映体混合物。具有用于治疗本文所述疾病的性质的本发明中间体和化合物的所有立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物和非对映体混合物，或者是用于制备具有这种性质的化合物的中间体，都构成本发明的组成部分。
式I、式II、式III和式IV化合物包括任何对映体和非对映体。可以通过例如从合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或者通过采用旋光固定相的手性色谱法，将结构式I的化合物分离成它们各自的对映异构体和非对映异构体。例如，可通过HPCL(在手性柱上洗脱)将外消旋混合物XX分离成较快洗脱的对映体和较慢洗脱的对映体。对映体E1和E2具有手性面，为不能重叠的镜像。可通过结晶产物或衍生化的结晶中间体的X射线晶体学测定法，必要时，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂，来确定绝对立体化学结构。

或者，可采用已知绝对构型的光学纯原料或试剂，通过立体有择合成，获得通式I、II、III和IV化合物的任何立体异构体。
应当了解的是，本发明的化合物包括本发明化合物及其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、多晶型物、晶体、水合晶体和非晶体形式。
一般而言，一种对映体可能比另一种对映体具有更强的生物活性。可以采用标准条件，例如拆分或手性色谱法，随即将外消旋混合物分离成为各个对映体。可通过本领域技术人员熟知的方法，根据理化差异，例如采用旋光固定相的手性色谱法和/或从适当的溶剂中分级结晶，将非对映体混合物分离成其各个非对映异构体。可通过结晶产物或结晶中间体(必要时，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X射线晶体学测定法来确定绝对的立体化学结构。可通过采用手性HPLC柱，以及通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离出非对映异构体后，将各个非对映异构体转化成(例如水解成)相应的纯对映体，从而把对映体和非对映体分开。或者，可采用已知绝对构型的光学纯原料或试剂，通过立体有择合成，获得通式I、II、III和IV化合物的任何立体异构体。
本发明包括式I、式II、式III和式IV化合物的所有这类异构体，包括双键的E和Z几何异构体及其混合物。因此，许多本发明的化合物及其中间体具有互变异构现象，因此在某些情况下可存在不同的互变异构体。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指通过低能障是可互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称质子转移互变异构体)包括通过质子移动的互变异构，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺式异构化。质子互变异构体的一个具体实例是二氮杂部分，其中氢可以在环氮之间移动。化合价互变异构体包括通过一些成键电子改组的互变。所有这类互变异构体形式(例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)都落入本发明的范围内。以本文任何结构式描述的任何特定的互变异构体形式并不局限于有关的形式，而是代表了整套互变异构体。
本发明还包括与式(I)化合物或其中间体相同的同位素标记的化合物，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子取代。可以掺到本发明中间体或化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药及所述化合物和所述前药的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物均落入本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物(例如用³H和¹⁴C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定法。含氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的，因其易于制备并易检出。此外，用较重的同位素例如氘(即²H)取代可提供由于代谢稳定性较高(例如体内半衰期延长或剂量需要量降低)而引起某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素(例如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F)用于正电子发射体层扫描(PET)研究以检查底物受体占据情况。一般可以根据本文流程和/或实施例中所公开方法的类似方法，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的本发明化合物。
本发明的化合物和中间体可以非溶剂化形式存在，以及与溶剂(例如水、乙醇、异丙醇等)一起以溶剂化形式存在，溶剂化形式和非溶剂化形式均包括在本发明的范围内。用于本发明方法方面的溶剂合物应当是药学上可接受的溶剂。应当了解的是，本发明的化合物包括本发明化合物及其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物、多晶型物、晶体、水合晶体和非晶体形式。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸)制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐，等等。特别优选的为铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、TEA、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。
如果本发明化合物为碱性，则可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，等等。特别优选的为柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。应当理解的是，如本文中所使用的一样，提及式I、式II、式III和式IV化合物时意味着还包括药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
式I、式II、式III和式IV化合物是铃蟾肽受体配体，因此可用于治疗、控制或预防响应一种或多种铃蟾肽受体调节的疾病、障碍或病症。具体地讲，式I、式II、式III和式IV化合物起铃蟾肽受体亚型-3激动剂的作用而用于治疗、控制或预防响应铃蟾肽受体亚型-3活化的疾病、障碍或病症。这类疾病、障碍或病症包括但不限于肥胖症(通过减少食物摄取、降低食欲、提高代谢率、增加饱感、减轻嗜糖癖、减少胃排空)、糖尿病(通过提高葡萄糖耐量、降低胰岛素抵抗)、神经性贪食症和相关进食障碍、血脂异常、高血压、高脂血症、骨关节炎、癌症、胆石、胆石病、胆囊炎、胆囊疾病、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、强迫症、神经症、过敏性肠综合征、肠易激综合征、便秘、疼痛、神经保护及认知和记忆提高，包括治疗阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)。这些疾病、病症和障碍还包括非肥胖性体重超重情况和正常体重情况，其中需要控制或管理体重以避免发生肥胖或体重超重情况或维持健康体重。
本发明的化合物和组合物用于治疗或预防与食物摄取过量有关的疾病，例如肥胖症和肥胖症相关疾病。本文的肥胖症可以由任何原因造成，不论是遗传还是环境原因。
本文的肥胖症相关疾病与肥胖症有关，或由肥胖症引起或造成。肥胖症相关疾病的实例包括过食症、暴食症、神经性贪食症、高血压、2型糖尿病、血浆胰岛素浓度升高、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐症、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆囊炎、胆石、痛风、胆囊疾病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、猝死、中风、代谢综合征、心理障碍(抑郁症、进食障碍、体重困扰和自尊水平低下)以及显示出代谢活性降低或静息能量消耗(占无脂肪总质量的百分比)降低的其它病理病症，例如患急性成淋巴细胞白血病的儿童。此外，肥胖症相关疾病的实例有性功能障碍、生殖功能障碍，例如多囊卵巢病、不育症、男性性腺功能减退症和女性多毛症；胃肠蠕动病症，例如肥胖症相关胃食管反流；呼吸疾病，例如肥胖症-肺换气不足综合征(匹克威克综合征)；心血管疾病；炎症，例如系统性血管炎；动脉硬化；高胆固醇血症；高尿酸血症；腰痛；胆囊疾病；痛风；和肾癌。另外，本发明的化合物可用于治疗其中需要减轻体重或减少食物摄取的任何病症。另外，本发明的化合物可用于治疗其中需要提高认知和记忆的任何病症，例如阿尔茨海默病。本发明的组合物还用于降低肥胖症继发性后果的风险，例如降低左心室肥大的风险。因此，本发明提供治疗或预防动物的由BRS-3受体激动剂调节的这类疾病、病症和/或障碍的方法，该方法包括给予有这种治疗需要的动物式I、式II、式III和式IV化合物，特别是治疗或预防有效量的式I、式II、式III和式IV化合物。
式I、式II、式III和式IV所包括的一些激动剂，相对于神经调节肽1(BB1)受体和胃泌素释放肽(BB2)受体而言，对铃蟾肽受体亚型-3(BRS-3)具有较高的选择性亲和力，这使得它们尤其用于预防和治疗肥胖症、糖尿病和肥胖症相关疾病。
术语“代谢综合征”，亦称X综合征，由美国国家胆固醇教育计划专家小组(National Cholesterol Education Program Expert Panel)在对成人高胆固醇血检测、评价和治疗的第三次报告(ATP-III)中进行了定义(E.S.Ford等，JAMA，第287(3)卷，2002年1月16日，第356-359页)。简单来说，如果某人具备了下列症状中的三种以上，则定义该人患有代谢综合征：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高空腹血糖。在ATP-III中对这些症状的标准进行了定义。
本文所用术语“糖尿病”，包括胰岛素依赖型糖尿病(即IDDM，亦称I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(即NIDDM，亦称II型糖尿病)。I型糖尿病，即胰岛素依赖型糖尿病是胰岛素完全缺乏的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病，即胰岛素非依赖型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)，常常发生在正常或甚至胰岛素水平升高的情况下，似乎是组织不能对胰岛素作出适当反应的结果。大多数II型糖尿病患者也患有肥胖症。本发明的组合物可用于治疗I型糖尿病和II型糖尿病。所述组合物对于治疗II型糖尿病尤其有效。本发明的化合物或组合产品还可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
糖尿病的特征是空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。糖尿病患者的空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。前驱糖尿病的特征是空腹血糖减低(impaired fasting plasma glucose，FPG)水平大于或等于110mg/dl但小于126mg/dl；或葡萄糖耐量减低；或胰岛素抵抗。前驱糖尿病患者是空腹葡萄糖减低(空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl但小于126mg/dl)；或葡萄糖耐量减低(2小时血糖水平≥140mg/dl但＜200mg/dl)；或胰岛素抵抗的受治疗者，引起发生糖尿病的风险增加。
“糖尿病相关疾病”是与2型糖尿病相关的疾病、障碍和病症，因此可通过本发明化合物的治疗来治疗、控制或者在某些情况下进行预防：(1)高血糖症，(2)葡萄糖耐量减低，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂质紊乱，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢性雄激素过多症(多囊卵巢综合征)，和其中胰岛素抵抗是部分原因的其它疾病。在X综合征(亦称代谢综合征)中，一般认为肥胖症加重胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、高血压，并加大心血管风险。因此，BRS-3激动剂还可用于治疗与该疾病有关的高血压。
糖尿病的治疗是指给予本发明的化合物或组合产品以治疗糖尿病。治疗的一个结果可降低患有葡萄糖水平升高的受治疗者的葡萄糖水平。治疗的另一个结果可改善血糖控制。治疗的另一个结果可降低患有胰岛素水平升高的受治疗者的胰岛素水平。治疗糖尿病的另一个结果是降低升高的血糖浓度。治疗糖尿病的另一个结果是降低升高的胰岛素浓度。治疗糖尿病的又一个结果是降低升高的血液甘油三酯浓度。治疗糖尿病的又一个结果是提高胰岛素敏感性。治疗糖尿病的又一个结果可以提高患有葡萄糖不耐症的受治疗者的葡萄糖耐量。治疗糖尿病的又一个结果是降低胰岛素抵抗。治疗糖尿病的另一个结果是降低血浆胰岛素水平。治疗糖尿病的又一个结果是改善血糖控制，特别是在2型糖尿病中。
预防糖尿病，特别是与肥胖症有关的糖尿病，是指给予本发明的化合物或组合产品以预防或治疗有需要的受治疗者的糖尿病的发生。需要预防糖尿病的受治疗者是前驱糖尿病患者。
“肥胖症”是其中身体脂肪过剩的一种疾病。肥胖症的可操作性定义根据的是体重指数(Body Mass Index，BMI)，按照体重除以身高(米)的平方(kg/m²)计算。“肥胖症”是指非健康受治疗者的体重指数(BMI)≥30kg/m²的疾病，或者患有至少一种共发病的受治疗者的BMI≥27kg/m²的疾病。“肥胖受治疗者”是体重指数(BMI)≥30kg/m²的非健康受治疗者或者BMI≥27kg/m²的患有至少一种共发病的受治疗者。“有肥胖症风险的受治疗者”是指BMI等于25kg/m²至小于30kg/m²的非健康受治疗者或者BMI等于25kg/m²至小于27kg/m²的患有至少一种共发病的受治疗者。
在亚洲，以较低体重指数(BMI)出现与肥胖症相关的风险增加。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指BMI为≥25kg/m²的受治疗者患有至少一种肥胖诱发的共发病或与肥胖症相关的共发病的疾病，该病需要减轻体重，或者可通过减轻体重而得到改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖受治疗者”是指BMI为≥25kg/m²的患有至少一种肥胖诱发的共发病或与肥胖症相关的共发病的受治疗者，该病需要减轻体重或者可通过减轻体重而得到改善。在亚太地区，“有肥胖症风险的受治疗者”是BMI大于23kg/m²至小于25kg/m²的受治疗者。
本文所用术语“肥胖症”是指包括所有上述定义的肥胖症。
肥胖症诱发的共发病或与肥胖症相关共发病包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病-II型(2)、葡萄糖耐量减低、空腹血浆葡萄糖减低、胰岛素抵抗综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓形成、一过性缺血发作、矫形障碍(orthopedic disorder)、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育症。共发病特别包括：高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖不耐症、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖症相关疾病。
肥胖症和肥胖症相关疾病的治疗是指给予受治疗者本发明的化合物或组合产品以减轻或保持肥胖受治疗者的体重。治疗的一个结果是相对于临给予本发明的化合物或组合产品之前的受治疗者体重，可减轻肥胖受治疗者的体重。治疗的另一个结果可预防由之前节食、锻炼或药物疗法而导致的体重减轻后的体重反弹。治疗的另一个结果可减少肥胖症相关疾病的发生和/或降低肥胖症相关疾病的严重程度。该治疗可适当引起受治疗者减少食物或热量摄入，包括减少总食物摄取，或减少特定饮食成分(例如糖或脂肪)摄入；和/或抑制营养吸收；以及减轻有需要的受治疗者的体重。治疗还可引起代谢率改变，例如提高代谢率而不是抑制代谢率降低，或者除抑制代谢率降低以外，还提高代谢率；和/或使通常由于减体重引起的代谢抵抗性最低。
肥胖症和肥胖症相关疾病的预防是指给予本发明的化合物或组合产品以减轻或维持有肥胖症风险的受治疗者的体重。预防的一个结果是相对于临给予本发明的化合物或组合产品之前的受治疗者体重，可减轻有肥胖症风险的受治疗者的体重。另一个预防的结果可防止之前由节食、锻炼或药物疗法引起的体重减轻后的体重反弹。如果在发生肥胖症之前对有肥胖症风险的受治疗者进行治疗，则另一个预防的结果可以防止肥胖症发生。如果在肥胖症发生之前对有肥胖症风险的受治疗者进行治疗，则另一个预防的结果可减少肥胖症相关疾病的发生和/或肥胖症相关疾病的严重程度。此外，如果治疗开始在已经肥胖的受治疗者中进行，则该治疗可以预防肥胖症相关疾病的发生、进展或严重程度，肥胖症相关疾病例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。
术语化合物的“给药”和/或“给予”化合物应理解为是指将本发明的化合物或本发明化合物的前药提供给需要治疗的受治疗者。为了实施本发明的治疗方法而给予本发明的化合物是通过给予需要这种治疗或预防的受治疗者治疗有效量的化合物而进行的。按照本发明的方法，通过使用众所周知的风险因素来确定预防性给药的需要。
本文所用术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、主治医生或其它临床医生确定的活性化合物在组织、系统、受治疗者、哺乳动物或人中引起生物学反应或医学反应的量，所述反应包括缓解待治疗疾病的症状。本发明的新的治疗方法用于本领域技术人员已知的疾病。本文所用术语“预防有效量”是指由研究人员、兽医、主治医生或其它临床医生确定的活性化合物在组织、系统、受治疗者、哺乳动物或人中引起生物学反应或医学反应，以防止有肥胖症或所述疾病风险的受治疗者发生该病的量。各个化合物的治疗有效量或预防有效量，或各个化合物的剂量均由主治医师在最终分析后确定，但是也取决于例如待治疗的确切疾病、疾病的严重程度和患者所患的其它疾病或病症、所选择的给药途径、患者可能同时需要的其它药物和治疗以及医师判断等其它因素。
给药和剂量范围
可以采用任何合适的给药途径以便为受治疗者或哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本发明化合物。例如可以采用口服、直肠、局部、胃肠外、眼、经肺、经鼻等。剂型包括片剂、含片、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选经口服或局部给予式I、式II、式III和式IV化合物。
所使用的活性成分的有效剂量可随所采用的具体化合物、给药方式、待治疗的疾病和待治疗疾病的严重程度而变化。这类剂量可容易地由本领域技术人员加以确定。
当治疗伴有糖尿病和/或高血糖症的肥胖症，或治疗仅有的肥胖症时，如果按每千克动物体重约0.001毫克至约50毫克的日剂量给予式I、式II、式III和式IV化合物，则一般可获得令人满意的结果，优选以单剂量或一日2-6次的分剂量或者以缓释形式给药。以70kg成人为例，总日剂量一般为约0.07毫克至约3500毫克。可以调整这个剂量方案以提供最佳治疗反应。
当治疗糖尿病和/或高血糖症以及式I、式II、式III和式IV化合物是有益的其它疾病或障碍时，如果按每千克动物体重约0.001毫克至约50毫克的日剂量给予本发明的化合物时，一般可获得令人满意的结果，优选以单剂量或一日2-6次的分剂量或者以缓释形式给药。以70kg成人为例，总日剂量一般为约0.07毫克至约3500毫克。可以调整这个剂量方案以提供最佳治疗反应。
当治疗血脂异常、神经性贪食症和胆石时，如果按每千克动物体重约0.001毫克至约50毫克的日剂量给予式I、式II、式III和式IV化合物，则可获得令人满意的结果，优选以单剂量或一日2-6次的分剂量或者以缓释形式给药。以70kg成人为例，总日剂量一般为约0.07毫克至约3500毫克。可以调整这个剂量方案以提供最佳治疗反应。
在使用口服组合物的情况下，合适的剂量范围为例如每天式I、式II、式III和式IV化合物约0.01mg/天至约1500mg/天，优选约0.1mg/天至约600mg/天，更优选约0.1mg/天至约100mg/天。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，片剂含有0.01-1,000mg、优选0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、600毫克、750毫克、1000毫克、1250毫克或1500毫克的活性成分，视待治疗的患者对症调整剂量。
对于其中使用鼻内给药的组合物的用法，可以使用鼻内给药的包含0.001-10％(重量)的式I、式II、式III和式IV化合物的溶液剂或混悬剂的鼻内剂型，这些是可接受的鼻内剂型。
对于其中使用静脉内给药的组合物的用法，合适的剂量范围为每天每千克体重约0.001mg至约50mg、优选0.01mg至约50mg、更优选0.1mg至10mg的式I、式II、式III和式IV化合物。可以调整这个剂量方案以提供最佳治疗反应。在某些情况下，使用这些极限值以外的剂量可能是必需的。
对于治疗眼病，可以使用用于眼部给药的包含0.001-1％(重量)的式I、式II、式III和式IV化合物的溶液剂或混悬剂的眼药制剂，这些是可接受的眼药剂型。
本发明化合物的预防或治疗剂量的数值必将根据所采用的具体化合物、给药方式、待治疗的疾病和待治疗疾病的严重程度而改变。还将根据每位患者的年龄、体重和反应而改变。本领域技术人员可容易地确定该剂量。
式I、式II、式III和式IV化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善式I、式II、式III和式IV化合物对之有益的疾病或病症的其它药物联用。这类其它的药物可按其常用途径和用量，与式I、式II、式III和式IV化合物同时或序贯给药。如果式I、式II、式III和式IV化合物与一种或多种其它的药物同时使用，则优选除式I化合物以外还含有这类其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除式I、式II、式III或式IV化合物以外还含有一种或多种活性成分的药物组合物。
可与式I、式II、式III和式IV的化合物联用，以治疗或预防肥胖症和/或糖尿病，分开给药或以同一药物组合物给药的其它活性成分的实例包括但不限于：
(a)抗糖尿病药，例如(1)格列酮类(例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、tularik、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)和PPAR-γ激动剂，例如GW-0207、LG-100641和LY-300512；(2)双胍类，例如丁福明(buformin)、二甲双胍和苯乙双胍(phenformin)；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺酰脲类，例如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide)；(5)美格列奈类(meglitinides)，例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等；(6)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)、adiposine、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14；(7)α-淀粉酶抑制剂，例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)和Al-3688；(8)胰岛素促分泌素，例如利诺格列(linogliride)、A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍(clomoxir)和乙莫克舍(etomoxir)；(10)α-2拮抗剂，例如咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan和氟洛克生(fluparoxan)；(11)胰岛素和胰岛素模拟物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素(insulin detemir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌混悬液(insulin zinc suspension)(人胰岛素锌混悬液(lente)和长效胰岛素锌混悬液(ultralente))、优必乐(Lys-Pro insulin)、GLP-1(73-7)(胰岛素调理素(insulintropin))和GLP-1(7-36)-NH₂)；(12)非噻唑烷二酮类(non-thiazolidinediones)，例如JT-501、法格列扎(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)和莫格列扎(muraglitazar)；PPAR α/δ激动剂，例如莫格列扎和US 6,414,002中所公开的化合物；(13)PPAR-α/γ双重激动剂，例如MK-0767/KRP-297、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、L-796449、LR-90和SB219994；(14)其它胰岛素增敏剂；(15)VPAC2受体激动剂；(16)葡糖激酶激活剂；和(17)DPP-4抑制剂，例如西格列汀(Januvia^TM)、异亮氨酸双噻唑烷(isoleucine thiazolidide)(P32/98)、NVP-DPP-728、维格列汀(vildagliptin)(LAF 237)、P93/01、地格列汀(denagliptin)(GSK 823093)、SYR322、RO 0730699、TA-6666和沙格列汀(saxagliptin)(BMS 477118)。
(b)降血脂药，例如(1)胆汁酸螯合剂，例如消胆胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam)、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、和等；(2)HMG辅酶A还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)、ZD-4522等；(3)HMG辅酶A合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂，例如例如甾烷醇酯(stanol ester)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、替奎安(tiqueside)等甾醇糖苷类(sterol glycosides)和依泽麦布(ezetimibe)等吖丁啶酮类(azetidinones)；(5)酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)、KY505和SMP797等；(6)CETP抑制剂，例如JTT705、托塞匹布(torcetrapib)、CP532632、BAY63-2149、SC591和SC795等；(7)角鲨烯合酶抑制剂；(8)抗氧化剂，例如普罗布考(probucol)；(9)PPAR-α激动剂，例如苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特(benzafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉卡宾(gemcabene)、吉非贝齐(gemfibrozil)和其它贝酸衍生物(fibric acid derivatives)，例如GW7647、BM170744、LY518674、和以及WO 97/36579中所公开的化合物等；(10)FXR受体调节剂，例如GW4064、SR103912等；(11)LXR受体配体，例如GW3965、T9013137和XTCO179628等；(12)脂蛋白合成抑制剂，例如烟酸(niacin)；(13)肾素/血管紧张素系统抑制剂；(14)PPAR-δ部分激动剂；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，例如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等；(16)PPAR-δ激动剂，例如GW501516、GW590735和WO97/28149中披露的化合物等；(17)甘油三酯合成抑制剂，(18)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，例如英普他派(implitapide)、LAB687和CP346086；(19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；和
(c)抗高血压药，例如(1)利尿药，例如噻嗪类包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲达帕胺(indapamide)和氢氯噻嗪；袢利尿药，例如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)和托塞米(torsemide)；留钾药(potassium sparing agent)，例如阿米洛利(amiloride)、氨苯蝶啶(triamterene)；醛甾酮拮抗剂，例如螺内酯(spironolactone)和epirenone等；(2)β-肾上腺素能阻滞药，例如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美托洛尔(metaprolol)、纳多洛尔(nadolol)、奈必洛尔(nebivolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propanolol)、索他洛尔(sotalol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗洛尔等；(3)钙通道阻滞药，例如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、西尼地平(cinaldipine)、氯维地平(clevidipine)、地尔硫(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)和维拉帕米(verapamil)等；(4)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、perindropril、quanipril、螺普利(spirapril)、替诺普利(tenocapril)、群多普利(trandolapril)和佐芬普利(zofenopril)等；(5)中性内肽酶抑制剂，例如奥马曲拉(omapatrilat)、坎沙曲(cadoxatril)、依卡曲尔(ecadotril)、法西多曲(fosidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等；(6)内皮素拮抗剂，例如波生坦(bosentan)、替唑生坦(tezosentan)、A308165和YM62899等；(7)血管扩张药，例如肼屈嗪(hydralazine)、可乐定(clonidine)、米诺地尔(minoxidil)和烟醇(nicotinyl alcohol)；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦、氯沙坦与氢氯噻嗪、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)α/β-肾上腺素能阻滞药，例如尼普地洛(nipradilol)、阿罗洛尔(arotinolol)和氨磺洛尔(amosulalol)；(10)α1阻滞药，例如特拉唑嗪(terazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、萘哌地尔(naftopidil)、吲哚拉明(indoramin)、WHIP 164和XEN010；(11)α2激动剂，例如洛非西定(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)和guanobenz；(12)醛甾酮抑制剂；和
(d)抗肥胖症药，例如(1)生长激素促分泌素类、生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂，例如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，以及例如美国专利号5,536,716和6,358,951、美国专利申请号2002/049196和2002/022637及PCT申请号WO 01/56592和WO 02/32888中所公开的化合物；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CB₁受体拮抗剂或逆激动剂，例如利莫纳班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、AMT-251、SR-14778和SR 141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer)，以及美国专利号5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申请号WO 96/33159、WO 98/33765、WO98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO99/02499、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 02/076949、WO 03/007887、WO 04/048317和WO 05/000809及EPO专利申请号EP-658546、EP-656354、EP-576357中所公开的化合物；(4)抗肥胖症5-羟色胺能药(anti-obesity serotonergic agents)，例如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬特明(phentermine)和西布曲明(sibutramine)；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114、SR 59119A和例如美国专利申请号5,705,515和US 5,451,677和PCT专利申请WO94/18161、WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526和WO 98/32753、WO 01/74782和WO 02/32897中所公开的化合物；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(orlistat)曲通WR1339(Triton WR1339)、RHC80267、尼泊司他丁(lipstatin)、四氢尼泊司他丁、茶皂苷(teasaponin)、磷酸二乙基伞形酯(diethylumbelliferyl phosphate)，以及PCT申请号WO 01/77094中所公开的化合物；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A及美国专利号6,001,836和PCT专利申请号WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO01/85173和WO 01/89528中所公开的化合物；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，以及美国专利号6,057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、6,191,160、6,313,298、6,335,345、6,337,332、6,326,375、6,329,395、6,340,683、6,388,077、6,462,053、6,649,624和6,723,847中所公开的化合物(所述专利通过引用全部结合到本文中)；欧洲专利号EP-01010691和EP-01044970以及PCT国际专利申请号WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO98/24768、WO 98/25907、WO 98/25908、WO 98/27063、WO 98/47505、WO 98/40356、WO 99/15516、WO 99/27965、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152和WO 02/49648、WO02/094825、WO 03/014083、WO 03/10191、WO 03/092889、WO04/002986和WO 04/031175中所公开的化合物；(9)黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO 01/21577和WO 01/21169中所公开的化合物；(10)黑色素浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)和PCT专利申请号WO 01/82925、WO 01/87834、WO02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO03/004027，以及日本专利申请号JP 13226269和JP 2004-139909中所公开的化合物；(11)黑色素浓集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲肽-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A和PCT专利申请号WO01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232和WO 02/51838中所公开的化合物；(13)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)，以及美国专利申请号6,365,633及PCT专利申请号WO 01/27060和WO 01/162341中所公开的化合物；(14)黑皮质素激动剂，例如美拉诺坦II(Melanotan II)、CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)、PT-141和PT-14(Palatin)；(15)其它MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，例如以下专利和专利申请中所公开的化合物：美国专利号6,410,548、6,294,534、6,350,760、6,458,790、6,472,398、6,376,509和6,818,658；美国专利公布号US2002/0137664、US2003/0236262、US2004/009751、US2004/0092501；以及PCT申请号WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/74844、WO 01/91752、WO01/991752、WO 02/15909、WO 02/059095、WO 02/059107、WO02/059108、WO 02/059117、WO 02/067869、WO 02/068387、WO02/068388、WO 02/067869、WO 02/11715、WO 02/12166、WO02/12178、WO 03/007949、WO 03/009847、WO 04/024720、WO04/078716、WO 04/078717、WO 04/087159、WO 04/089307和WO05/009950；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065，以及美国专利号3,914,250和PCT申请号WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO02/40457中所公开的化合物；(18)甘丙肽拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-1(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131，以及美国专利号5,739,106中所公开的化合物；(21)GLP-1激动剂；(22)促肾上腺皮质素释放素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/逆激动剂，例如噻普酰胺(hioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和PCT申请号WO 02/15905中所描述和公开的化合物，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))、含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))；(25)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱(theophylline)、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，例如GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普仑(talsupram)和诺米芬辛(nomifensine)；(29)生长素释放肽受体拮抗剂，例如PCT申请号WO 01/87335和WO 02/08250中所公开的化合物；(30)瘦蛋白，包括重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰人瘦蛋白(Amgen)；(31)瘦蛋白衍生物，例如美国专利号5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283，以及PCT国际公布号WO 96/23513、WO96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520中所公开的化合物；(32)其它BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，例如[D-Phe6，β-Ala11，Phe13，Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6，Phe13]Bn(6-13)丙酰胺，及公开于Pept.Sci.2002年8月；8(8)：461-7的化合物；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron)，和PCT申请号WO 94/09134、WO 98/22128和WO99/43813中所公开的化合物；(35)单胺重摄取抑制剂，例如西布曲明和美国专利号4,746,680、4,806,570和5,436,272、美国专利公布号2002/0006964及PCT申请号WO 01/27068和WO 01/62341中所公开的化合物；(36)UCP-1(解偶联蛋白-1)激活剂、UCP-2激活剂或UCP-3激活剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸，及PCT专利申请号WO 99/00123中所公开的化合物；(37)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，及PCT申请号WO 02/15845和日本专利申请号JP2000256190中所公开的化合物；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素(Cerulenin)和C75；(39)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质素拮抗剂；(43)酰基雌激素，例如油酰雌酮，参见del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9：202-9(2001)；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸双噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、缬氨酸双吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444和西格列汀(sitagliptin)，以及美国专利号US6,699,871(该文献通过引用结合到本文中)和国际专利申请号WO03/004498、WO 03/004496、EP 1258476、WO 02/083128、WO02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/000180和WO 03/000181中所公开的化合物；(46)二羧酸转运蛋白抑制剂；(47)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(48)磷酸转运蛋白抑制剂；(49)二甲双胍(50)托吡酯(50)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物和片段，例如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak，D.A.等，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48(1999))和US 5,026,685、US 5,604,203、US 5,574,010、US 5,696,093、US 5,936,092、US 6,046,162、US 6,046,167、US6,093,692、US 6,225,445、U.S 5,604,203、US 4,002,531、US4,179,337、US 5,122,614、US 5,349,052、US 5,552,520、US 6,127,355、WO95/06058、WO 98/32466、WO 03/026591、WO 03/057235、WO03/027637和WO 2004/066966中所公开的化合物，所述文献通过引用结合到本文中；(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，如NPY3-36、N-乙酰基[Leu(28，31)]NPY24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂，例如胰肽(PP)，参见Batterham等，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)，和其它Y4激动剂，例如1229U91；(54)环加氧酶-2抑制剂，例如艾托考昔(etoricoxib)、塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、BMS347070、替拉考昔(tiracoxib)或JTE522、ABT963、CS502和GW406381及其药学上可接受的盐；(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和美国专利号6,001,836和PCT申请号WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO01/85173和WO 01/89528中所公开的化合物；(56)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(nalmefene)3-甲氧基纳曲酮(methoxynaltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)及PCT申请号WO 00/21509中所公开的化合物；(57)11βHSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂，例如BVT 3498、BVT 2733，以及WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092、美国专利号US 6,730,690和美国公布号US 2004-0133011中所公开的化合物，所述专利通过引用全部结合到本文中；(58)阿米雷司(aminorex)；(59)安非氯醛(amphechloral)；(60)苯丙胺(amphetamine)；(61)苄非他明(benzphetamine)；(62)对氯苯丁胺(chlorphentermine)；(63)氯苄雷司(clobenzorex)；(64)氯福雷司(cloforex)；(65)氯氨雷司(clominorex)；(66)氯特胺(clortermine)；(67)cyclexedrine；(68)右苯丙胺(dextroamphetamine)；(69)diphemethoxidine；(70)N-乙基苯丙胺；(71)芬布酯(fenbutrazate)；(72)非尼雷司(fenisorex)；(73)芬普雷司(fenproporex)；(74)氟多雷司(fludorex)；(75)氟氨雷司(fluminorex)；(76)糠基甲基苯丙胺(furfurylmethylamphetamine)；(77)左苯丙胺(levamfetamine)；(78)左法哌酯(levophacetoperane)；(79)美芬雷司(mefenorex)；(80)甲胺苯丙酮(metamfepramone)；(81)脱氧麻黄碱(methamphetamine)；(82)去甲伪麻黄碱(norpseudoephedrine)；(83)喷托雷司(pentorex)；(84)苯甲曲秦(phendimetrazine)；(85)芬美曲秦(phenmetrazine)；(86)匹西雷司(picilorex)；(87)phytopharm 57；(88)唑尼沙胺(zonisamide)，(89)神经调节肽U及其类似物或衍生物，(90)泌酸调节肽(oxyntomodulin)及其类似物或衍生物；(91)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)，例如美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833和5,637,699中所公开的化合物；和(92)Qnexa；和
(e)戒烟药，例如烟碱激动剂或部分烟碱激动剂，例如伐尼克兰(varenicline)，或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，或证实有戒除烟草消费辅助功效的其它活性成分；例如抗抑郁药例如安非他酮(bupropion)、多塞平(doxepine)、ornortriptyline；或抗焦虑药例如丁螺环酮(buspirone)或可乐定(clonidine)。
与本发明化合物联用的具体化合物包括：辛伐他汀、美伐他汀、依泽麦布、阿托伐他汀、西格列汀、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、Qnexa、托吡酯、纳曲酮、安非他酮(bupriopion)、芬特明与氯沙坦、氯沙坦与氢氯噻嗪。与本发明化合物联用的具体的CB₁拮抗剂/逆激动剂包括：WO 03/077847中所披露的化合物，包括：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺及其药学上可接受的盐；以及WO 05/000809中的化合物，包括下列化合物：3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈及其药学上可接受的盐；以及3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苯甲腈及其药学上可接受的盐。
与本发明化合物联用的具体的NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺、反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺及其药学上可接受的盐和酯。
与本发明化合物联用的具体的ACC-1/2抑制剂包括：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮、新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯、5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸、1’-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮和1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮及其药学上可接受的盐和酯。
与本发明化合物联用的具体的MCH1R拮抗剂化合物包括：1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐。
与本发明化合物联用的具体的DP-IV抑制剂选自7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪。式I化合物与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪及其药学上可接受的盐联用特别有益。
与本发明化合物联用的具体的H3(组胺H3)拮抗剂/逆激动剂包括WO 05/077905中所披露的化合物，包括3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2，5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮、5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮及其药学上可接受的盐。
与本发明化合物联用的具体的CCK1R激动剂包括：3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸、3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸、3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸、3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸和3-(4-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸及其药学上可接受的盐。
与本发明化合物联用的具体的MC4R激动剂包括：1)(5S)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]；2)(5R)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；3)2-(1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；5)N-[(3R，4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-1’H，5H-螺[呋喃并-[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1’-({(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈及其药学上可接受的盐。再者，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂可有利地与本发明的BRS-3受体激动剂联用。本领域对用于本发明的NK-1受体拮抗剂进行了充分描述。用于本发明的具体的神经激肽-1受体拮抗剂包括：(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺、2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉、阿瑞吡坦(aperpitant)、CJ17493、GW597599、GW679769、R673、RO67319、R1124、R1204、SSR146977、SSR240600、T-2328和T2763或其药学上可接受的盐。
另外，肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)的肽类似物和模拟物，例如泌酸调节肽及其衍生物也可与本发明的化合物联用。
可与式I、式II、式III或式IV化合物联用的其它抗肥胖症药的实例参见“Patent focus on new anti-obesity agents(焦点集中于新的抗肥胖症药的专利)”，Exp.Opin.Ther.Patents，10：819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs(新的抗肥胖症药物)”，Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)和“Recent advances in feeding suppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity(抑制进食药物的最新进展：肥胖症治疗的有效治疗策略)”，Exp.Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)。神经肽Y在肥胖症中的作用参见Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)。大麻素受体配体有关论述则参见Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1553-1571(2000)。
本发明还包括给予含有BRS-3配体或激动剂以及第二活性成分的单一药物剂型，以及以其各自单独的药物剂型给予各个活性剂。如果使用单独的剂型，则组合物的各成分可以在大致相同的时间(即同时)给予，或者在给予组合物的其它成分之前或之后各自错开时间(即序贯)给予。因此，应当清楚本发明包括了所有这些同时治疗或交替治疗方案，并由此解释术语“给药”和“给予”。按这些不同方式的给药可适于本发明的组合物，只要BRS-3配体或激动剂与第二活性成分联用能在基本同一时间在患者体内实现有益的药物效果。当各活性成分基本在同一时间维持目标血液浓度水平时，便可优选获得这种有益效果。优选BRS-3配体或激动剂与第二活性成分联用按一天一次的给药方案同时共同给予；然而，本文还包括不同的给药方案，例如BRS-3配体或激动剂一天一次，第二活性成分每天一次、两次或更多次，或者BRS-3配体或激动剂一天三次，第二活性成分每天一次、两次或更多次。优选由BRS-3配体或激动剂和第二活性成分组成的单一口服制剂。单剂量制剂可为患者提供方便，这尤其对于可能需要多次药物治疗的糖尿病或肥胖症患者是非常重要的考虑事项。
可以单独给予与本发明化合物联用的化合物，因此本发明还涉及将单独的药物组合物组合装入药盒的形式。本发明的药盒包括两种单独的药物组合物：第一单位剂型包含预防或治疗有效量的铃蟾肽受体亚型-3激动剂或其药学上可接受的盐或酯及第一单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂，第二单位剂型包含预防或治疗有效量的第二活性成分或药物或其药学上可接受的盐或酯及第二单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施方案中，该药盒还包括容器。这类药盒尤其适于递送固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。该药盒优选包括多种单位剂量。这类药盒可包括卡片，卡片上标明剂量既定使用的顺序方向。这类药盒的一个实例为“泡罩包装”。泡罩包装为包装行业所熟知，并广泛用于包装药物单位剂型。如有需要，可为记忆提供辅助，例如以数字、字母或其它记号或用日历卡，标明治疗时间表中可以给予剂量的天数或时间。
本发明另一方面提供药物组合物，该组合物包含作为活性成分的式I、式II、式III或式IV化合物或其药学上可接受的盐，还可含有药学上可接受的载体和任选其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或无机酸及有机碱或有机酸)制成的盐。
本发明的组合物包括适于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(ocular/ophthalmic)、经肺(经鼻或口腔吸入)、或经鼻给药的组合物，尽管在任何指定情况下最合适的途径将取决于待治疗病症的性质和严重程度及活性成分的性质。该组合物可方便地呈单位剂型，并可通过制药领域众所周知的任何方法制备。
在实际应用中，可按照常规制药技术，式I、式II、式III或式IV化合物作为活性成分与药物载体混合成为均匀混合物。所述载体可呈多种多样的形式，这取决于所需给药的制剂形式，例如是口服形式还是胃肠外(包括静脉内)形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药物介质或载体，在口服液体制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)的情况下，药物介质例如水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；在口服固体制剂(例如散剂、硬质胶囊剂、软质胶囊剂和片剂)的情况下，载体例如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
片剂和胶囊剂由于易于给药，所以代表了典型的口服单位剂型，在这种情况下通常采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准水法或非水法处理技术进行包衣。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以改变，适当时可在约2％至约60％(重量单位)之间变动。这些治疗上有益的组合物中的活性化合物的量是可达到有效剂量的量。活性化合物还可作为例如液体滴剂或喷雾剂经鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可含有粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊剂时，除上述类型的材料以外，还可含有液体载体，例如脂肪油。各种其它的材料作为包衣材料或为改进剂量单位的外观而存在。例如，片剂可用紫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂除含有活性成分以外，还可含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味料，例如樱桃味或橙味调味料。
还可以经胃肠外给予式I、式II、式III或IV化合物。可以在与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。还可在甘油、液体聚乙二醇类及其混合物的油溶液中制备分散体。在一般的保存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射用的药物形式包括无菌水溶液剂或分散体和用于临用时配制的无菌注射用溶液剂或分散体的无菌粉针剂。在所有情况下，这些剂型都必须是无菌的，流动性必须达到易于注射的程度。在制造和保存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
可按照以下流程和实施例的方法，采用合适的原料，来制备本发明的式I、式II、式III和式IV化合物，通过下面的具体实施例作进一步说明。此外，通过应用本文所述方法，本领域的普通技术人员可容易地制备本发明要求保护的其它化合物。然而，实施例所示化合物不得解释为构成被视为本发明仅有的种类。实施例进一步说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解的是，下列制备方法的条件和过程的已知变化可用来制备这些化合物。本发明的化合物一般以其药学上可接受的盐(例如前述盐)的形式分离出来。可通过用合适的碱(例如碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液)中和，将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中后蒸发，从而制成分离盐相应的游离胺碱。按这种方式分离的胺游离碱可通过加入合适的酸而溶于有机溶剂，随后蒸发、沉淀或结晶，从而进一步转化成其它药学上可接受的盐。所有的温度均为摄氏度，除非另有说明。质谱(MS)通过电喷雾离子质谱法测量。
术语“标准肽偶合反应条件”是指在催化剂(例如HOBT)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，采用酸活化剂(例如EDC、DCC和BOP)使羧酸与胺偶联。文献中大量记载了促进所需反应并使不良反应减到最小的胺和羧酸官能团保护基的用法。脱去保护基所需的条件可参见标准教科书例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是有机合成中常用的保护基，其脱保护条件为本领域技术人员所知。例如，可在贵金属或其氧化物(例如钯/活性碳)存在下，在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)中，通过催化氢化脱去CBZ。在由于其它潜在反应官能团存在而不利于催化氢化反应时，还可通过用溴化氢的乙酸溶液处理，或用TFA和二甲基硫醚的混合物处理，来脱去CBZ基团。脱BOC保护基用强酸(例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气体)在二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯等溶剂中进行。
反应流程1说明本发明式I、式II、式III和式IV化合物合成中所采用的方法。所有取代基都如上定义，除非另有说明。
流程1

流程1中，将适当取代的二胺1和酸2用油浴或用微波辐射加热，得到3和4的混合物。使酰胺还原得到胺5，胺5再与磺酰氯反应得到产物6。本发明的化合物可以通过随附流程、中间体和实施例中说明的方法制备。为了说明本发明，包括了下列实施例。这些实施例并不限制本发明。它们只是表明使本发明得以实施的方法。本领域技术人员可能寻找对他们而言是实施本发明的显而易见的方法。然而，这些方法同样被视为落入本发明的范围。
采用与AGILENT 1100 Series HPLC连接的MICROMASS ZMD质谱仪，利用YMC ODS-A 4.6×50mm柱进行LC/MS分析，以2.5ml/分钟洗脱，溶剂梯度为4.5分钟内10-95％B，随后按95％B 0.5分钟洗脱；溶剂A＝0.06％ TFA/水；溶剂B＝0.05％ TFA/乙腈。¹H-NMR谱按照规定在CDCl₃或CD₃OD中用500MHz VARIAN分光计获得，使用溶剂峰作为参比，用δ值报告化学位移，用赫兹(Hz)报告耦合常数。
下列流程、中间体和实施例中所用缩写如下：Ac为乙酰基；anhydr.或anhyd.为无水；aq.为水溶液；API-ES为大气压电离电喷雾(质谱术语)；BOC(Boc)为叔丁氧基羰基；BOP为六氟磷酸(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲氨基)]鏻；Bn为苄基；Bu为丁基；tBu；t-Bu或tBu为叔丁基；calc.或calc’d为计算值；Celite为Celite^TM硅藻土；CBZ(Cbz)为苄氧基羰基；cat.为催化；conc或conc为浓的；DAST为三氟二乙氨基硫；DCC为二环己基碳二亚胺；DCM为二氯甲烷；DIC为二异丙基碳二亚胺；DIEA或DIPEA为二异丙基乙胺；DEAD为偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H为氢化二异丁基铝；DMAP为二甲氨基吡啶；DME为乙二醇二甲醚；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；dppf为1，1’-双(二苯膦基)二茂铁；EDC为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸；ES-MS和ESI-MS为电喷雾离子质谱法；Et为乙基；EPA为乙烯聚丙烯酰胺(一种塑胶)；eq为当量；Et₂O为乙醚；EA或EtOAc为乙酸乙酯；g为克；h或hr为小时；HATU为六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；Hex为己烷；HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt为1-羟基苯并三唑；HPLC为高压液相色谱法；HPLC/MS为高压液相色谱法/质谱法联用；in vacuo为旋转蒸发；IPR或iPr为异丙基；IPAC为乙酸异丙酯；KHMDS为六甲基二硅烷基叠氮化钾；L为升；LAH为氢化铝锂；LC为液相色谱法；LCMS或LC-MASS为液相色谱法/质谱法联用；LDA为二异丙基氨基锂；M为摩尔浓度；Me为甲基；MeCN为甲基氰；MeOH为甲醇；MF为分子式；MW为分子量；min或min.为分钟；mg为毫克(s)；ml为毫升；MeOH为甲醇；min为分钟；mmol为毫摩尔；MS或ms为质谱；MTBE为叔丁基甲基醚；NaHMDS为六甲基二硅基氨基钠；N为正相；NaHMDS为六甲基二硅烷基叠氮化钠；NBS为N-溴丁二酰亚胺；NIS为N-碘丁二酰亚胺；NMM为N-甲基吗啉；NMO为N-甲基吗啉-N-氧化物；NMP为N-甲基吡咯烷酮；NaOtBu为叔丁醇钠；NMR为核磁共振；OTf为三氟甲磺酰基；PCC为氯铬酸吡锭；PE为石油醚；Pd(OAc)₂为乙酸钯；Pd₂(dba)₃为三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)；psi为磅/平方英寸；PyBOP为六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻；rac或者rac为外消旋体或者外消旋混合物；外消旋体或外消旋混合物是对映体的等摩尔浓度混合物；Rt或R_t为保留时间；rt、r.t.或RT为室温；sat、sat.或sat为饱和；SFC为超临界流体色谱法；S-Phos为2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯；SEMCl为三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯；TBAF为四丁基氟化铵；TEA或Et₃N为三乙胺；TFA为三氟乙酸；TEMPO为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基；Tf₂O为三氟甲磺酸酐；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱法；TMC为1-三氟甲基环丙基；TMS为三甲基甲硅烷基；TosMIC或TOSMIC为甲苯磺酰基甲基异腈；v∶v或v∶v为体积∶体积；v∶v∶v或v∶v∶v为体积∶体积∶体积；wt％为重量百分比；Xantphos为9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨。
下列中间体和实施例供对本发明进行说明，不得解释为以任何方式限制本发明的范围。
中间体1
2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-醇
步骤A：在氮气氛下，将2，3-二氨基苯酚(79g，0.64mol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(100g，0.44mol)和环丁砜(1L)的混合物在150℃下加热过夜。冷却到室温后，将反应混合物倒入水中。经过滤收集沉淀物，并再溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到7-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮。
步骤B：在0℃下，向7-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮(113g，0.38mol)的THF(1.7L)溶液中加入BH₃(1M/THF，1.5L，1.5mol)。气体逸出平息后，将反应物在40℃下加热1小时。使反应混合物冷却至0℃，慢慢倒入甲醇中。使所得溶液部分浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。将残余物在庚烷中制成浆状物，经过滤收集固体，得到标题化合物，为与2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-10-醇的1∶1混合物。
中间体2
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-醇
在0℃下，向中间体1(25.0g，89.0mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(23.2g，89.0mmol)的CH₂Cl₂溶液中加入吡啶(22.0ml，270mmol)。在室温下搅拌12小时后，使反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(3×400ml)稀释，用NaHCO₃饱和水溶液(300ml)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用CH₂Cl₂研磨后，经过滤收集固体，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.53(s，1H)，7.82(d，1H)，7.55(m，3H)，7.26(m，3H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，5.33(d，1H)，5.11(s，1H)，4.80(d，1H)。LCMS：m/z 506.0(M+H)⁺。
中间体3
三氟甲磺酸6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯
在0℃下，向中间体2(23.6g，47mmol)、DMAP(8.60g，70mmol)和TEA(9.75ml，70.0mmol)与CH₂Cl₂(1000ml)的悬浮液中加入Tf₂O(9.40ml，56.0mmol)。在0℃下搅拌2小时后，反应混合物用CH₂Cl₂(400ml)稀释，用H₂O(600ml)和盐水(600ml)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用CH₂Cl₂研磨，经过滤收集固体，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.80(s，1H)，7.86(d，1H)，7.55(m，2H)，7.32(d，2H)，7.23(d，1H)，7.15(dd，3H)，5.22(d，1H)，4.62(d，1H)。LCMS：m/z 637.9(M+H)⁺。
中间体4
三氟甲磺酸2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯
按照中间体2和中间体3所述方法，用4-(三氟甲基)苯磺酰氯替换4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯，来制备标题化合物。LCMS：m/z 621.9(M+H)⁺。
中间体5
三氟甲磺酸6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯
按照中间体2和中间体3所述方法，用4-(叔丁基)-苯磺酰氯替换4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯，来制备标题化合物。LCMS：m/z 610.1(M+H)⁺。
中间体6
三氟甲磺酸2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯
按照中间体2和中间体3所述方法，用4-(1-三氟甲基环丙基)苯磺酰氯替换4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯，来制备标题化合物。LCMS：m/z 661.9(M+H)⁺。
中间体7
7-氰基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
将中间体3(13.2g，20.7mmol)、Pd₂dba₃(3.03g，3.30mmol)、S-Phos(3.40g，8.30mmol)和Zn(CN)₂(3.16g，27.0mmol)的99∶1 DMF∶H₂O(60ml)溶液在氮气氛下搅拌15分钟后，在微波反应器中于150℃下加热20分钟。反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，用1N NaOH(200ml)和饱和盐水溶液(200ml)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用MeOH和己烷重结晶(200ml)，得到标题腈。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.74(s，1H)，7.85(d，1H)，7.68(d，1H)，7.55(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.22(d，1H)，7.15(d，2H)，5.3(d，1H)，4.9(d，1H)，2.8(s，6H)。LCMS：m/z 515.1(M+H)⁺。
中间体8
N′-羟基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒(carboximidamide)
中间体7(10.7g，20.7mmol)、羟胺(50％(重量)水溶液)(7ml，106mmol)、K₂CO₃(0.20mg，0.14mmol)和EtOH(40ml)的混合物在微波反应器中于120℃加热20分钟。使反应混合物浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ7.76(d，1H)，7.4(m，4H)，7.23(dd，1H)，7.16(d，3H)，5.30(br s，1H)，5.20(d，1H)，4.67(d，1H)，2.09(s，6H)。LCMS：m/z 548.1(M+H)⁺。
中间体9
N′-羟基-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒
按照中间体7和中间体8所述方法，由三氟甲磺酸2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯制备标题化合物。LCMS：m/z 531.9(M+H)⁺。
中间体10
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N′-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒
按照中间体7和中间体8所述方法，由三氟甲磺酸6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂-7-基酯制备标题化合物。LCMS：m/z 520.0(M+H)⁺。
中间体11
N′-羟基-2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒
按照中间体7和中间体8所述方法，由三氟甲磺酸2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基酯制备标题化合物。LCMS：m/z 572.0(M+H)⁺。
中间体12
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸甲酯
在CO气氛(气囊)下，将中间体3(3.9g，6.2mmol)、1∶1 DMF/MeOH(60ml)、Pd(OAc)₂(280mg，1.2mmol)、DPPF(1.3g，2.5mmol)和TEA(2.6ml，18mmol)的混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，使反应混合物在盐水(150ml)和EtOAc(100ml)之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(用7-60％EtOAc洗脱)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.50(s，1H)，8.0(s，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，4H)，5.30(d，1H)，4.71(d，1H)，3.9(s，3H)。LCMS：m/z 548.1(M+H)⁺。
中间体13
2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸甲酯
按照中间体12所述方法，由中间体4制备标题化合物。LCMS：m/z 532.0(M+H)⁺。
中间体14
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸甲酯
按照中间体12所述方法，由中间体5制备标题化合物。LCMS：m/z 520.4(M+H)⁺。
中间体15
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸
向中间体12(1.0g，1.80mmol)的3∶1 THF/H₂O(60ml)溶液中加入LiOH(383mg，9.1mmol)，将反应物在70℃下加热12小时。再加入LiOH(800mg，19.0mmol)后，在70℃下继续加热72小时。反应混合物用H₂O(200ml)稀释，用6N HCl酸化至pH＝1，产物用EtOAc(200ml)萃取。萃取物用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.48(s，1H)，7.79(d，1H)，7.48(m，3H)，7.22(m，2H)，7.18(d，1H)，7.12(d，2H)，5.29(d，1H)，4.71(d，1H)。LCMS：m/z 534.1(M+H)⁺。
中间体16
6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸
按照中间体15所述方法，由中间体13制备标题化合物。LCMS：m/z 517.9(M+H)⁺。
中间体17
6-[4-(叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酸
按照中间体15所述方法，由中间体14制备标题化合物。LCMS：m/z 506.0(M+H)⁺。
中间体18
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酰胺
将中间体15(500mg，0.94mmol)、EDC(359mg，1.9mmol)和DMAP(458mg，3.8mmol)的CH₂Cl₂溶液在室温下搅拌30分钟后，加入NH₃/二噁烷(0.5M，15ml，7.5mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时后，浓缩。残余物用H₂O稀释，产物用EtOAc萃取。萃取物用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(40-80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.43(s，1H)，7.78(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.26(m，2H)，7.17(d，1H)，7.12(d，2H)，7.04(br s，1H)，6.68(brs，1H)，5.26(d，1H)，4.74(d，1H)。LCMS：m/z 533.1(M+H)⁺。
中间体19
7-(5-异丙烯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
将中间体9(200mg，0.38mmol)和异丁烯酰氯(100μl，0.38mmol)与吡啶(8ml)的混合物在80℃下加热过夜。使反应混合物浓缩，残余物用H₂O(50ml)和EtOAc(50ml)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.58(s，1H)，7.85(d，1H)，7.57(m，5H)，7.37(d，2H)，7.20(d，1H)，6.33(s，1H)，5.84(s，1H)，5.38(d，1H)，4.86(d，1H)，2.31(d，1H)。LCMS：m/z 581.9(M+H)⁺。
中间体20
7-(5-异丙烯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体19所述方法，由中间体8制备标题化合物。LCMS：m/z 598.0(M+H)⁺。
中间体21
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒
在80℃下，向NH₄Cl(180mg，3.4mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中加入Me₃Al(2.0M/甲苯，1.7ml，3.4mmol)，得到透明溶液。使该溶液在0℃下冷却后，加入中间体14。将反应物在80℃下加热12小时后，用MeOH猝灭。使混合物在盐水(100ml)和EtOAc(100ml)之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.59(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.21(d，2H)，7.00(d，2H)，5.38(d，1H)，4.89(d，1H)，1.22(s，9H)。LCMS：m/z 504.1(M+H)⁺。
中间体22
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲脒
按照中间体21所述方法，由中间体12开始制备标题化合物。LCMS：m/z 532.0(M+H)⁺。
中间体23
7-乙炔基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：向中间体3(750mg，1.20mmol)的Et₂NH/DMF(15ml/5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(231mg，2.40mmol)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(83mg，0.20mmol)、Ph₃P(111mg，0.43mmol)和CuI(22mg，0.20mmol)。将反应物在微波反应器中于120℃加热30分钟。反应混合物用H₂O(100ml)稀释，产物用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到残余物，将其用硅胶色谱法纯化(5-40％ EtOAc/己烷)，得到6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂LCMS：m/z 586.1(M+H)⁺。
步骤B：向6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(414mg，0.75mmol)的MeOH(40ml)悬浮液中加入K₂CO₃(306mg，3.00mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，用H₂O稀释，产物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。所得残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。¹HNMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.50(s，1H)，7.76(d，1H)，7.40(m，4H)，7.27(m，1H)，7.15(d，3H)，5.27(d，1H)，4.70(d，1H)，3.81(s，1H)。LCMS：m/z 514.1(m+H)。
中间体24
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体23所述方法，由中间体5开始制备标题化合物。LCMS：m/z 486.1(M+H)⁺。
中间体25
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
在0℃下，向7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体30，2.60g，8.8mmol)的CH₂Cl₂(40ml)溶液中加入4-叔丁基苯磺酰氯(6.2g，26.0mmol)、吡啶(3.7ml)和DMAP(500mg)。在室温下搅拌12小时后，使反应混合物浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(40-80％ CH₂Cl₂∶己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹HNMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.69(s，1H)，8.47(s，1H)，7.70(d，1H)，7.33(m，3H)，7.20(dd，1H)，7.15(d，2H)，5.19(d，1H)，4.59(d，1H)，1.22(s，9H)。LCMS：m/z 496.0(M+H)⁺。
中间体26
2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：将1，2-二氨基苯(5.4g，50mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(11.25g，50mmol)与2-丁氧基乙醇(150ml)的混合物在150℃下加热6小时。将反应混合物倒入水中，用50％NaOH水溶液调至碱性(pH＝8)。经过滤收集沉淀物，用水洗涤，在真空炉中于45℃干燥，得到二氮杂酮产物，无需进一步纯化便可使用。LCMS：m/e 280.1(M+H)⁺。
步骤B：在℃下，向步骤A的二氮杂酮的100ml THF溶液中加入1.0M BH₃的THF溶液(150ml，150mmol)。在室温下搅拌过夜后，在0℃下，将反应物小心地用MeOH猝灭。使所得混合物浓缩，残余物用硅胶纯化(用10-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 266.1(M+H)⁺。
中间体27
7-氟-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：将3-氟苯-1，2-二胺(1.26g，10mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(2.48g，11mmol)与2-丁氧基乙醇(14ml)的混合物在微波反应器中于150℃加热30分钟。使反应混合物浓缩，得到二氮杂酮，无需进一步纯化便可使用。LCMS：m/e 298.1(M+H)⁺。
步骤B：在0℃下，向步骤A的二氮杂酮的10ml THF溶液中加入1.0M BH₃的THF溶液(30ml，30mmol)。在室温下搅拌过夜后，在0℃下，将反应物小心地用MeOH猝灭。使所得混合物浓缩，残余物用硅胶纯化(用10-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 284.1(M+H)⁺。
中间体28
7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体26所述方法，由3-甲基苯-1，2-二胺制备标题化合物。LCMS：m/e 280.1(M+H)⁺。
中间体29
7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：将3，4-二甲基苯-1，2-二胺(6.8g，50mmol)和2-氯-6-(三氟-甲基)烟酸(11g，50mmol)与2-丁氧基乙醇(150ml)的混合物在150℃下加热6小时。将反应混合物倒入水中，用50％NaOH水溶液调至碱性(pH＝8)。经过滤收集沉淀物，用水洗涤，在真空炉中于45℃干燥，得到二氮杂酮，无需进一步纯化便可使用。
步骤B：在℃下，将步骤A的二氮杂酮的100ml THF溶液加到1.0M BH₃的THF溶液(150ml，150mmol)中。在室温下搅拌过夜后，在0℃下，将反应物小心地用MeOH猝灭。使所得混合物浓缩，残余物用硅胶纯化(用10-50％ EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。
中间体30
7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：在1大气压氢(气囊)下，将3-氯-2-硝基苯胺(8.6g，50mmol)的150ml EtOH溶液用Pt(IV)氧化物(0.9g)搅拌4小时。将反应混合物通过Celite^TM硅藻土过滤后，使滤液浓缩，得到3-氯苯-1，2-二胺。
步骤B：将3-氯苯-1，2-二胺和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(11g，50mmol)与2-丁氧基乙醇(150ml)的混合物在150℃下加热22小时。使反应混合物浓缩，得到二氮杂酮，无需进一步纯化便可使用。
步骤C：在0℃下，向步骤B的二氮杂酮的100ml THF溶液中加入1.0M BH₃的THF溶液(150ml，150mmol)。在室温下搅拌过夜后，在0℃下，将反应物小心地用MeOH猝灭。使所得混合物浓缩，残余物用硅胶纯化(用10-50％ EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 300.0(M+H)⁺。
中间体31
2-氯-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体26所述方法，由2，6-二氯烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 232.1(M+H)⁺。
中间体32
7-甲基-2-氯-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体28所述方法，由2，6-二氯烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 246.1(M+H)⁺。
中间体33
2-氯-7，8-二甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体29所述方法，由2，6-二氯烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 260.1(M+H)⁺。
中间体34
2，7，8-三甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体29所述方法，由2-氯-6-甲基烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 240.1(M+H)⁺。
中间体35
1-[2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]环丙烷甲腈
步骤A：在0-10℃下，向1-苯基环丙烷甲腈(25g，0.17mol)的浓硫酸(100ml)溶液中滴加浓硝酸(9.4ml，0.2mol)。在-5℃下搅拌15分钟，将反应混合物倒入冰中，用NaOH水溶液调节水层pH至7。经过滤收集沉淀物，得到所需产物。
步骤B：在45psi氢气氛下，将步骤A的产物(50g，0.26mol)的THF(2000ml)溶液在室温下用Pd/C(5g)搅拌48小时。将反应混合物过滤，使滤液浓缩，得到所需产物。
步骤C：在0℃下，向步骤B的产物(45g，0.28mol)的无水THF(400ml)溶液中滴加乙酸酐(32.3ml，0.34mol)。在15℃下搅拌18小时，使溶液浓缩，得到所需产物。
步骤D：在0-10℃下，向步骤C的产物(20g，0.15mol)的浓硫酸(80ml)溶液中加入浓硝酸(5.4ml，0.12mol)。在-5℃下搅拌20分钟，将反应混合物倒入冰中，用NaOH水溶液调节水层pH至7。产物用乙酸乙酯萃取，萃取物经硫酸钠干燥后浓缩，得到所需产物。
步骤E：将步骤D的产物(24g，0.1mol)和氢氧化钠(24g，0.6mol)与1000ml甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶纯化(用1∶1 DCM∶PE洗脱)，得到所需产物。
步骤F：在氮气氛下，将步骤E的产物(3g，14.76mmol)、2-氯-3-吡啶甲醛(4.2g，29.53mmol)、碳酸钾(2.45g，17.7mmol)、Pd₂(dba)₃(0.2g，0.22mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(0.35g，0.89mmol)和叔丁醇(90ml)的混合物在95℃下加热20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶纯化(用2∶1 DCM∶PE洗脱)，得到所需产物。
步骤G：在15psi的氢气氛下，将步骤F的产物(6.2g，0.02mol)的乙酸乙酯(750ml)和乙醇(750ml)溶液在30℃下与Pd-C(1.4g)一起搅拌20小时。将反应混合物过滤，使滤液浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(用2∶1 DCM∶PE洗脱)，得到标题化合物。¹H-NMR：(DMSO-d₆ 300MHz)δ8.95(s，1H，NH)，7.96(dd，J＝1.8Hz，J＝4.8Hz，1H，Ar-H)，7.33(dd，J＝1.8Hz，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.52～6.61(m，2H，Ar-H)，5.92(s，1H，NH)，3.98(d，J＝3.3Hz，2H，CH₂)，1.58～1.62(m，2H，CH₂)，1.28～1.33(m，2H，CH₂)。
中间体36
8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：向2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体26，3.43g，12.95mmol)和4-硝基苯磺酰氯(5.7g，25.97mmol)的CH₂Cl₂(50ml)溶液中加入吡啶(4.2ml，51.80mmol)。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物浓缩，残余物用硅胶纯化(用5-20％EtOAc/己烷洗脱)，得到磺酰胺。LCMS：m/e 451.1(M+H)⁺。
步骤B：向步骤A的磺酰胺(5.17g，11.5mmol)的CH₂Cl₂(50ml)溶液中加入NBS(2.05g，11.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用200ml EtOAc稀释，用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后浓缩。所得残余物用硅胶纯化(用5-30％EtOAc/己烷洗脱)，得到溴中间体。LCMS：m/e 529.0(M+H)⁺。
步骤C：将步骤B的溴中间体(4.23g，8mmol)、K₂CO₃(3.3g，24mmol)、苯硫酚(0.98ml，9.6mmol)和DMF(25ml)的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用100ml EtOAc稀释，用水(2-100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶纯化(用10-35％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 344.0(M+H)⁺。
中间体37
8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体36所述方法，用NIS替换NBS来制备标题化合物。LCMS：m/e 392.0(M+H)⁺。
中间体38
2-氯-8-碘-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体36所述方法，用NIS替换NBS来制备标题化合物。LCMS：m/e 358.0(M+H)⁺。
中间体39
(2E)-3-(二甲氨基)-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]丙-2-烯-1-酮
步骤A：在氮气氛下，将中间体3(2.0g，3.14mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.27g，6.27mmol)、LiCl(0.4g，9.41mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.73g，0.63mmol)和10ml THF的混合物在70℃下加热过夜。反应混合物用水(50ml)稀释，产物用EtOAc(50ml×2)萃取。将合并的萃取物与MgSO₄和KF一起搅拌2小时后，经Celite^TM硅藻土过滤。使滤液浓缩，将残余物溶于10ml EtOH。加入2N HCl(5ml)后，将反应物搅拌2-3小时。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用20-30％EtOAc/己烷洗脱)，得到甲基酮产物。LCMS：m/e 532.1(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的甲基酮(2g，3.76mmol)、EtOH(14ml)、N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5ml)和4分子筛粉(500mg)的混合物在微波反应器中于110℃加热2.5小时。冷却到室温后，使反应混合物浓缩，残余物用硅胶柱纯化(用5-30％ EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 587.1(M+H)⁺。
中间体40
7，8-二甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体29所述方法，由2-氯烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 226.1(M+H)⁺。
中间体41
2-氯-3-氟-7，8-二甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体29所述方法，由2，6-二氯-5-氟烟酸制备标题化合物。LCMS：m/e 278.1(M+H)⁺。
中间体42
3-甲基-2-三氟甲基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：在-78℃下，向LDA(0.06mol)的THF(60ml)溶液中加入2-氯-6-三氟甲基吡啶(9.1g，0.05mol)。在-78℃下搅拌2小时后，加入I₂(15.2g，0.06mol)。使反应物升温到室温达2小时后，用水猝灭。使反应混合物在水和乙醚之间分配。分离出有机相，用水洗涤，用盐酸和盐水稀释，经Na₂SO₄干燥后浓缩，得到所需产物。
步骤B：在-78℃下，向LDA的THF溶液中加入步骤A的产物的无水THF溶液，使反应物在-78℃下搅拌2小时后，加入氯甲酸乙酯的THF溶液。使反应物升温到室温达30分钟，用水猝灭。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用PE洗脱)，得到所需产物。
步骤C：将步骤B的产物(227mg，0.6mmol)、PPh₃(10mg)和Pd₂(dba)₃(2mg)与NMP的混合物在50℃下加热10分钟。加入CuI(11.4mg，0.06mmol)后，将反应物在50℃下再搅拌10分钟。冷却到室温后，加入Me₄Sn(332mg，1.8mmol)，将反应物在65℃下搅拌过夜。反应物用水猝灭，产物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10∶1PE∶EA洗脱)，得到所需产物。
步骤D：将步骤C的产物(1g，3.7mmol)、1，2-二氨基苯(2g，18.5mmol)、CuI(0.5g，2.7mmol)和环丁砜的混合物在140℃下搅拌过夜，并在180℃下搅拌8小时。反应物用水(20ml)猝灭，产物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩，得到所需产物，无需进一步纯化便可使用。LCMS：m/294.1(M+H)⁺。
步骤E：在氮气氛下，向步骤D的产物(0.8g，2.7mmol)的无水THF溶液中滴加BH₃-S(CH₃)₂络合物(10M，3ml，36mmol)，将反应物加热回流过夜。冷却到室温后，加入HCl(2M，50ml)，将所得混合物加热回流3小时。用氨水调节水层pH至9，产物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化(用20∶1 PE∶EA洗脱)，得到标题化合物。¹H-NMR：(CDCl₃，400MHz)：δ7.11(br，1H，NH)，6.5-7.0(m，6H，Ar)，4.27(s，2H，CH₂)，4.10(br，1H，NH)，2.32(s，3H，CH₃)。LCMS：m/e 280.1(M+H)⁺。
中间体43
4-(1-氟-1-甲基乙基)苯磺酰氯
步骤A：在-78℃下，向1-(4-溴苯基)乙酮(8g，40.2mmol)的150mlTHF溶液中加入MeMgCl(3.0M的THF溶液，40ml，120mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，用150ml NH₄Cl水溶液猝灭。产物用250mlEtOAc萃取，萃取物经无水MgSO₄干燥后浓缩，得到2-(4-溴苯基)丙-2-醇，无需进一步纯化便可使用。
步骤B：在-78℃下，向2-(4-溴苯基)丙-2-醇(8.3g，38.59mmol)的100ml CH₂Cl₂溶液中加入DAST(6.1ml，46.31mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，在0℃下，用100ml水猝灭。产物用EtOAc萃取，萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水MgSO₄干燥后浓缩，得到1-溴-4-(1-氟-1-甲基乙基)苯，无需进一步纯化便可使用。
步骤C：按照T.Hamada等人所述方法(Synthesis，1986，852)，将1-溴-4-(1-氟-1-甲基乙基)苯转化成标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.10(2H，d)，7.79(2H，d)，1.74(3H，s)，1.70(3H，s)。
中间体44
4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯磺酰氯
按照中间体43步骤C所述方法，由2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈制备标题化合物。
中间体45
4-(1-氰基环丙基)苯磺酰氯
在0℃下，向1-苯基环丙烷甲腈(0.5g，3.5mmol)的5ml氯仿溶液中加入0.5ml ClSO₃H。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中，产物用CHCl₃(75ml)萃取。萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水MgSO₄干燥后浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.08(2H，d)，7.77(2H，d)，1.60(2H，t)，1.21(2H，t)。
中间体46
4-(1-氰基环丁基)苯磺酰氯
按照中间体45所述方法，由1-苯基环丁烷甲腈制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.07(2H，d)，7.83(2H，d)，2.86(2H，m)，2.78(2H，m)，2.44(1H，m)，2.28(1H，m)。
中间体47
4-(3，3-二氟环丁基)苯磺酰氯
步骤A：按照中间体43步骤B所述方法，将3-苯基环丁酮转化为(3，3-二氟环丁基)苯。
步骤B：按照中间体45所述方法，将步骤A的产物转化为标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.20(2H，d)，7.82(2H，d)，3.30(2H，m)，2.78(2H，m)。
中间体48
4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯磺酰氯
按照中间体45所述方法，由[1-(三氟甲基)环丙基]苯制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.08(2H，d)，7.83(2H，d)，1.47(2H，m)，1.21(2H，m)。
中间体49
4-叔丁基-1，3-噻唑-2-磺酰氯
在0℃下，向50ml 33％ AcOH/H₂O中通入Cl₂气直到形成沉淀，在0.5小时内，加入4-叔丁基噻唑-2-硫醇(5.0g，28.85mmol)与30ml33％ AcOH/H₂O的悬浮液。继续通入Cl₂达15分钟。将反应混合物过滤，滤液用CH₂Cl₂(50ml×2)萃取。萃取物用水(50ml)、NaHCO₃水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水MgSO₄干燥后浓缩，得到标题化合物。LCMS：m/e 240.0(M+H)⁺。
中间体50
5-(三氟甲基)噻吩-2-磺酰氯
按照中间体45所述方法，由2-(三氟甲基)噻吩制备标题化合物，为主要的区域异构体。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.08(1H，d)，7.79(1H，d)。
中间体51
5-(三氟甲基)噻吩-3-磺酰氯
按照中间体45所述方法，由2-(三氟甲基)噻吩制备标题化合物，为次要的区域异构体。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.88(1H，s)，8.17(1H，s)。
中间体52
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体53所述方法，由中间体37制备标题化合物。LC/MS：m/e 588.0(M+H)⁺。
中间体53
8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
将8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(5.16g，15mmol，中间体36)、(4-叔丁基苯基)磺酰氯(10.5g，45mmol)、吡啶(7.11g，90mmol)、DMAP(0.366g，3mmol的DCM溶液)(75ml)的溶液在室温下搅拌24小时。反应物用水猝灭后，产物用EtOAc(3次)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤后浓缩。残余物用DCM和己烷重结晶，得到标题化合物。LC/MS：m/e 542.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，4.70-4.90(2H，br)，1.25(9H，s)。
中间体54
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈
在氮气氛下，8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.860g，1.60mmol，中间体53)、氰化锌(0.112g，0.96mmol)、Pd₂(dba)₃(0.293g，0.320mmol)和dppf(0.443g，0.80mmol)与NMP(6.5ml)的混合物在室温下搅拌0.5小时，并在100℃下过夜。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc稀释后过滤。滤液用水(3次)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用己烷和EtOAc的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 487.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.94(1H，d，J＝1.6Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.90(2H，br)，1.26(9H，s)。
中间体55
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N′-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲脒
在室温下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈(0.60g，1.23mmol，中间体
54)的乙醇(6ml)溶液中加入羟胺(0.24ml 50％水溶液)和碳酸钾(0.02ml0.8M水溶液)。在室温下搅拌45分钟后，将反应混合物在微波反应器中于105℃加热65分钟。冷却到室温后，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。LC/MS：m/e 520.2(M+H)⁺。
中间体56
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸甲酯
在氮气氛(气囊)下，向8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(0.168g，0.32mmol，中间体53)的DMF(2.0ml)溶液中加入乙酸钯(0.072g，0.32mmol)、dppf(0.220g，0.40mmol)、三乙胺(0.080g，0.800mmol)和甲醇(2.0ml)。氮气囊用一氧化碳气囊替换，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在80℃下搅拌15小时。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经硅胶垫过滤。使滤液浓缩至干，残余物用SiO₂柱色谱法纯化(用EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LC/MS：m/e 520.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.28(1H，d，J＝1.6Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，m)，4.70-4.90(2H，br)，3.95(3H，s)，1.25(9H，s)。
中间体57
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼
在室温下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸甲酯(中间体56，0.11g，0.21mmol)的乙醇(1.0ml)溶液中加入水合肼(0.460ml)。将混合物在80℃下加热18小时，冷却到室温后，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。LC/MS：m/e 520.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.00(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.16(3H，m)，6.90-6.95(3H，m)，4.45-4.70(2H，br)，1.24(9H，s)。
中间体58
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸
将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸甲酯(90mg，中间体56)、水(0.63ml)、浓HCl(1.25ml)和冰醋酸(2.0ml)的混合物在130℃下加热2小时。冷却到室温后，加入4N NaOH水溶液直到pH＝6。反应混合物用DCM(3次)萃取，将萃取物干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物。LC/MS：m/e 506.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.12(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(3H，m)，6.79(3H，m)，4.45-4.70(2H，br)，1.11(9H，s)。
中间体59
8-碘-2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体53所述方法，用8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体37)和4-[1-(三氟甲基)-环丙基]苯磺酰氯(中间体48)替换8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和(4-叔丁基苯基)-磺酰氯，来制备标题化合物。LC/MS：m/e 639.8(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.90(2H，br)，1.37-1.40(4H，m)，0.95-1.05(4H，m)。
中间体60
8-碘-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体53所述方法，用8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体37)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯替换8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和(4-叔丁基苯基)-磺酰氯，来制备标题化合物。LC/MS：m/e 599.8(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.56(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，4.80-5.10(2H，br)。
中间体61
8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
按照中间体53所述方法，用8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体37)替换8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯替换(4-叔丁基苯基)-磺酰氯，来制备标题化合物。LC/MS：m/e 615.8(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，4.70-4.90(2H，br)。
中间体62
8-氨基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-醇
步骤A：在-10℃下，向粘土铜(Claycop)(136mg，按照Synthesis，1985，909制备)与CCl₄(0.85ml)和乙酸酐(0.43ml)的搅拌悬浮液中分批加入6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-醇(中间体2)。在5℃下搅拌5小时后，反应混合物用EtOAc稀释，经Celite^TM硅藻土过滤。滤液用5％ NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤后浓缩。残余物用DCM研磨后，固体经过滤收集，干燥，得到硝基中间体。LC/MS：m/e 551.0(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的硝基中间体(30mg，0.055mmol)溶于15mlMeOH并进行氢化(10％Pd/C为催化剂，10氢气压，50℃)，得到标题化合物。LC/MS：m/e 520.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.9Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，6.36(1H，d，J＝8.7Hz)，5.17(1H，d，J＝16.4Hz)，4.42(1H，d，J＝16.5Hz)。
中间体63
8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
标题化合物按照中间体36和中间体53所述方法制备。
中间体64
8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂
向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体25，60mg，0.121mmol)的DCM(1ml)溶液中加入NBS(23.7mg，0.133mmol)和几滴TFA。在室温下搅拌3小时后，使反应混合物浓缩至干，将残余物溶于乙醚，用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 574(M+H)⁺。
中间体65
8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
步骤A：将3-甲基-1，2-苯二胺(4.0g，33mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(7.3g，33mmol)与2-丁氧基乙醇(60ml)充分搅拌的混合物在140-150℃下搅拌6小时。然后将深色溶液倒在碎冰上，收集所得暗褐色固体，用水洗涤后干燥。用50％二噁烷/水重结晶，得到7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-5-酮。
步骤B：向步骤A的产物(2.4g，9mmol)的溶液中加入BH₃·THF(20ml，20mmol)，使所得混合物回流过夜。反应混合物用浓盐酸酸化至pH＝1。回流3小时后，反应混合物用稀NaOH水溶液中和至pH＝8，产物用EtOAc(20ml×3)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到粗制胺。
步骤C：将步骤B的胺(3.0g，12mmol)、4-叔丁基苯基磺酰氯(4.5g，19mmol)和吡啶(5.0ml，66mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，分离，依次用稀盐酸(1％)、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产物。用氯仿和甲醇重结晶，得到6-[(4-叔丁基苯基)-磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.51～6.53(m，2H)，5.22(d，J＝16.8Hz，1H)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.24(s，9H)。
步骤D：在0℃下，向步骤C的产物(0.95g，2mmol mol)的二氯甲烷(5ml)和乙腈(50ml)溶液中分批加入NBS(0.35g，2mmol mol)。在5℃下搅拌12小时后，使反应混合物浓缩，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，5H)，6.52(m，2H)，5.20(d，J＝16.8Hz，1H)，4.34(d，J＝16.8Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.24(s，9H)。
实施例1
2-{3-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙-2-醇

向中间体8(10.0g，18.3mmol)与吡啶(200ml)的搅拌溶液中加入2-乙酰氧基异丁酰氯(30.0g，182mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时后浓缩，得到残余物，将其溶于MeOH(400ml)，用K₂CO₃(25.0g，181mmol)处理。将所得浆状物在50℃下加热2小时，接着加入另一份K₂CO₃(25.0g，181mmol)。将反应物搅拌2小时，使反应混合物浓缩后，用EtOAc(400ml)和H₂O(400ml)稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到油状物，将其用硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用15％MeOH/液态CO₂作为流动相(SFC条件))。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为4.77分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为5.82分钟。E1：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.53(s，1H)，7.82(d，1H)，7.55(m，3H)，7.26(m，3H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，5.33(d，1H)，5.11(s，1H)，4.80(d，1H)，1.76(d，6H)。LCMS：m/z 616.12(M+H)⁺。
实施例2
2-[3-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙-2-醇

按照实施例1所述方法，由中间体9和乙酰氧基异丁酰氯制备标题化合物。外消旋混合物：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.53(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，5H)，7.35(d，2H)，7.19(d，1H)，5.37(d，1H)，5.10(s，1H)，4.84(d，1H)，1.77(d，6H)。LCMS：m/z 600.0(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用15％ EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为15.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为28.0分钟。
实施例3
2-{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙-2-醇

按照实施例1所述方法，由中间体10和乙酰氧基异丁酰氯制备标题化合物。外消旋混合物：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.40(s，1H)，7.80(d，1H)，7.50(m，2H)，7.21(d，2H)，7.17(d，1H)，7.04(d，2H)，5.30(d，1H)，5.10(s，1H)，4.72(d，1H)，1.76(d，6H)，1.25(s，9H)。LCMS：m/z 588.1(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用15％EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为15.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为28.0分钟。
实施例4
2-{3-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-2-丙醇

按照实施例1所述方法，由中间体11和乙酰氧基异丁酰氯制备标题化合物。外消旋混合物：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.44(s，1H)，7.82(d，1H)，7.51(m，3H)，7.19(d，1H)，7.12(d，2H)，5.34(d，1H)，5.10(s，1H)，4.76(d，1H)，1.76(d，6H)，1.10(m，4H)。LCMS：m/z 640.1(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用15％ EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为12分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为17分钟。
实施例5
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇

向苄氧基乙酸(3.9g，24.0mmol)与DMF(50ml)的搅拌溶液中加入Py-BOP(12.5g，24mmol)和TEA(6.6ml，47mmol)。30分钟后，一次性加入中间体10(3.9g，7.5mmol)的溶液。将所得溶液加热到70℃后，用LC/MS监测。一旦反应完成，溶液就用盐水(200ml)和EtOAc(200ml)稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。将油性残余物溶于THF(50ml)，用TBAF(25ml，25mmol)处理。1小时后，使溶液浓缩，并通过快速色谱法纯化(7-60％ EtOAc∶己烷)。将所得受苄基保护的中间体溶于CHCl₃(40ml)后，用甲磺酸(5ml)处理。15分钟后，溶液用饱和NaHCO₃猝灭。然后溶液用盐水(100ml)和EtOAc(100ml)稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到油状物，将其用硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹HNMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.42(s，1H)，7.79(d，1H)，7.50(m，2H)，7.22(d，2H)，7.19(d，1H)，7.12(d，2H)，5.29(d，1H)，4.96(s，2H)，4.71(d，1H)，1.25(s，9H)。LCMS：m/z 560.1(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为8.7分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为11.4分钟。
实施例6
[3-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-7-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲醇

按照实施例5所述方法，由中间体9和苄氧基乙酸制备标题化合物，得到外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55(m，3H)，7.23(m，3H)，7.13(d，2H)，5.33(d，1H)，5.17(br s，1H)，4.97(s，2H)，4.83(d，1H)。LCMS：m/z 588.0(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用20％EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为20.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为38.0分钟。
实施例7
{3-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇

按照实施例5所述方法，由中间体8和苄氧基乙酸制备标题化合物，得到外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55(m，3H)，7.23(m，3H)，7.13(d，2H)，5.33(d，1H)，5.17(br s，1H)，4.97(s，2H)，4.83(d，1H)。LCMS：m/z 588.0(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD-H柱，15％ EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为12.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为17.0分钟。
按照类似于实施例5所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表1中的化合物：
表1

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为较快洗脱的对映体，E2为较慢洗脱的对映体。
实施例71
2-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基)-2-丙醇

在-78℃下，在5分钟内，向无水CeCl₃(2.3g，9.0mmol)的THF(20ml)悬浮液中滴加MeLi(1.6M/Et₂O，5.6ml，9.0mmol)。30分钟后，一次性加入中间体13(520mg，0.95mmol)的THF(5ml)溶液。将该溶液在-78℃下保持1小时后，升温至0℃。1小时后，溶液用2N HCl(100ml)猝灭，产物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到油状物，将其用硅胶色谱法纯化(7-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD-H柱，使用30％MeOH/液态CO₂作为流动相(SFC条件))。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为2.4分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为3.6分钟。E1：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.15(s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，3H)，7.30(m，3H)，7.16(d，1H)，5.31(d，1H)，4.73(d，1H)，1.88(s，3H)，1.81(s，3H)。LCMS：m/z531.9(M+H)⁺。
按照类似于实施例71和实施例241所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表2中的化合物：
表2

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体；外消旋混合物是指对映体和/或非对映体的混合物。
实施例93
2-{3-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1，2-丙二醇

在室温下，依次向中间体19(186mg，0.30mmol)的丙酮/H₂O/tBuOH(5ml/2.0ml/0.8ml)溶液中加入NMO(75.0mg，0.60mmol)和1块OsO₄晶体。在室温下搅拌过夜后，溶液用EtOAc(100ml)稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。所得深色残余物用硅胶色谱法纯化(50-100％ EtOAC/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.84(d，1H)，7.57(m，5H)，7.37(d，2H)，7.18(d，1H)，5.36(dd，1H)，5.07(s，1H)，4.85(d，1H)，4.20(m，1H)，3.95(m，2H)，1.72(d，3H)。LCMS：m/z 615.9(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel AD-H柱，20％iPrOH/CO₂作为流动相(SFC条件))。最快洗脱的异构体(E1)的保留时间为7.0分钟，第二快洗脱的异构体(E2)的保留时间为8.7分钟，第三快洗脱的异构体(E4)的保留时间为9.4分钟，最后的对映体(E4)的保留时间为10.0分钟。
实施例94
2-{3-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1，2-丙二醇

在室温下，依次向中间体20(186mg，0.30mmol)的丙酮/H₂O/tBuOH(5ml/2.0ml/0.8ml)溶液中加入NMO(75.0mg，0.60mmol)和1块OsO₄晶体。在室温下搅拌过夜后，溶液用EtOAc(100ml)稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(50-100％ EtOAC/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.84(d，1H)，7.57(m，5H)，7.37(d，2H)，7.18(d，1H)，5.36(dd，1H)，5.07(s，1H)，4.85(d，1H)，4.20(m，1H)，3.95(m，2H)，1.72(d，3H)。LCMS：m/z 615.9(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel AD-H柱，20％iPrOH/CO₂作为流动相(SFC条件))。最快洗脱的异构体(E1)的保留时间为7.0分钟，第二快洗脱的异构体(E2)的保留时间为8.7分钟，第三快洗脱的异构体(E4)的保留时间为9.4分钟，最后的对映体(E4)的保留时间为10.0分钟。
实施例95
1-[3-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酮

将中间体9(200mg，0.38mmol)和乙酰乙酸叔丁酯(2ml)的混合物在120℃下加热4小时。冷却到室温后，将反应混合物加到硅胶柱上，用0-60％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹HNMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，5H)，7.33(d，2H)，7.19(d，1H)，5.34(d，1H)，4.83(d，1H)，4.37(s，2H)，2.40(s，3H)。LCMS：m/z 598.0(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例95所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表3中的化合物：
表3

^*E1为较快洗脱的对映体，E2为较慢洗脱的对映体。当存在一对以上的对映体时，E1-E4用来表示通过chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱(用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)从最快到最慢洗脱出来的异构体。
实施例112
3-{3-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}环丁醇

将中间体8(1.0g，1.80mmol)、3-羟基环丁烷甲酸甲酯(713mg，5.50mmol)和K₂CO₃(303mg，2.20mmol)与甲苯(20ml)的混合物加热回流6小时。使反应混合物浓缩，用H₂O(50ml)稀释，产物用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(30-80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.54(s，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，3H)，7.26(d，2H)，7.20(d，1H)，7.13(d，2H)，5.34(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(br，1H)，4.37(m，1H)，3.38(m，1H)，2.83(m，2H)，2.43(m，2H)。LCMS：m/z 628.2(M+H)⁺。外消旋混合物用手性HPLC进行分离(采用chiralcel OD-H柱，30％ EtOH/庚烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为10.0分钟，较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为14分钟。
按照类似于上文实施例112所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表4中的化合物：
表4

^*E1为较快洗脱的对映体，E2为较慢洗脱的对映体。当存在一对以上的对映体时，E1-E4用来表示通过chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱(用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)从最快到最慢洗脱出来的异构体。
实施例129和实施例130
7-(4-吗啉基羰基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和N-(4-吗啉基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲酰胺

在室温下，向中间体15(40mg，0.08mmol)的CH₂Cl₂(3ml)溶液中加入草酰氯(50μl，0.60mmol)和两滴DMF。将所得溶液在室温下搅拌20分钟后浓缩。将所得粗制酰氯溶于CH₂Cl₂(5ml)后，用1-氨基吗啉(43μl，0.50mmol)和TEA(50μl，0.36mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌2小时，用CH₂Cl₂和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到残余物，将其用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题酰胺129和标题酰肼130。化合物129：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.43(s，1H)，7.74(d，1H)，7.40(m，2H)，7.30(d，2H)，7.16(d，1H)，7.11(d，2H)，7.04(d，1H)，5.18(d，1H)，4.61(d，1H)，3.70(m，8H)。LCMS：m/z 603.1(M+H)⁺。化合物130：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(t，1H)，7.23(d，2H)，7.17(t，2H)，7.10(d，2H)，4.30(d，1H)，4.73(d，1H)，3.70(m，4H)，3.14(m，2H)，3.01(m，2H)。LCMS：m/z 618.1(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例129和实施例130所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表5中的化合物：
表5

^*E1为较快洗脱的对映体，E2为较慢洗脱的对映体。当存在一对以上的对映体时，E1-E4用来表示通过chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱(用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)从最快到最慢洗脱出来的异构体。
实施例205
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-(3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂

将中间体25(30mg，0.06mmol)、3-吡啶硼酸(74mg，0.60mmol)、Pd(OAc)₂(13mg，0.06mmol)、S-Phos(49mg，0.12mmol)和K₃PO₄(100mg)与4ml 99∶1(体积∶体积)甲苯/H₂O的混合物在微波反应器中于150℃加热40分钟。冷却到室温后，使反应混合物浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(10-100％ EtOAC/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.62(s，1H)，8.58(d，1H)，8.42(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.40(m，2H)，7.20(d，2H)，7.16(d，1H)，7.14(m，1H)，7.02(d，2H)，5.20(d，1H)，4.85(d，1H)，1.23(s，9H)。LC-MS：m/z 539.2(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcelOD-H柱，20％ EtOH/己烷作为流动相)。最快洗脱的异构体(E1)的保留时间为12.0分钟，较慢洗脱的异构体(E2)的保留时间为20分钟。
按照类似于上文实施例1、实施例205和实施例439所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表6中的化合物：
表6

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体。
实施例222
2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-5-嘧啶甲酸甲酯

步骤A：依次向丙酸3，3-二甲氧基-2-甲酯(2.6g，17.6mmol)的DME(12.5ml)溶液中加入甲酸甲酯(5ml，81mmol)和NaH(880mg，0.02mmol)。将所得黄色溶液加热到50℃达3小时后，冷却到室温，用Et₂O稀释。将白色固体沉淀物过滤后，真空干燥，得到(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-醇钠，可直接用于下一步骤。
步骤B：将中间体22(44mg，0.09mmol)和(1Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-醇钠(26mg，0.13mmol)的DMF(5ml)溶液在微波反应器中于120℃加热10分钟。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，干燥后浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(7-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，1H)，7.50(m，4H)，7.22(m，2H)，7.00(d，2H)，5.22(d，1H)，4.80(d，1H)，1.21(s，9H)。LCMS：m/z 598.2(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例221和实施例230所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表7中的化合物：
表7

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体。
实施例229
2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯

将中间体18(100mg，0.19mmol)和溴丙酮酸乙酯(0.38ml，1.90mmol)与EtOH的混合物在微波反应器中加热至140℃达2小时。使反应混合物浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(0-80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(d，1H)，7.66(d，1H)，7.54(m，2H)，7.22(m，3H)，7.13(d，2H)，5.38(d，1H)，4.88(d，1H)，4.39(q，2H)，1.39(t，3H)。LC/MS：m/e 629.1(M+H)⁺。
实施例230
2-{2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，3-噁唑-4-基}丙-2-醇

通过将甲基卤化镁(methyl Grignard)加到2-[6-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(实施例229)中来制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.50(s，1H)，7.83(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.28(m，2H)，7.19(d，1H)，7.13(d，2H)，5.39(d，1H)，4.85(d，1H)，4.07(m，1H)，1.60(d，6H)。LCMS：m/e 597.1(M-18+H)⁺。
实施例231
5-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]异噁唑-3-甲酸乙酯

在室温下，向中间体23(301mg，0.59mmol)的CHCl₃溶液中加入(2Z)-氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Skinner，G.S.J.Am.Chem.Soc.1924，46，731)(444mg，2.9mmol)和K₂CO₃(405mg，2.90mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应物用H₂O猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-40％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.59(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(m，3H)，7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，2H)，5.44(d，1H)，4.96(d，1H)，4.49(q，2H)，1.44(t，3H)。LC/MS：m/e 629.1(M+H)⁺。
实施例232
2-{5-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]异噁唑-3-基}丙-2-醇

按照实施例233所述方法，由5-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]异噁唑-3-甲酸乙酯(实施例238)制备标题化合物。LC/MS：m/e 615.1(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例231和实施例232所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表9中的化合物：
表9

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体。
实施例240
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-7-乙烯基-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在0℃下，向乙烯基溴化镁的THF溶液(1.0M，3ml，3mmol)中加入ZnCl₂(1.0M的THF溶液，3ml，3mmol)的5ml后，再加入中间体3(321mg，0.50mmol)和Pd(dppf)Cl₂(15mg)。将混合物在微波反应器中于120℃加热1小时。冷却到室温后，反应物用1N HCl猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。油性残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS：m/e 488.1(M+H)⁺。
实施例241
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2-乙二醇

标题化合物按照实施例72所述方法制备。外消旋混合物：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.14(s，1H)，7.71(d，1H)，7.30(m，5H)，7.10(m，2H)，5.45(s，2H)，5.22(d，1H)，4.54(d，1H)，4.10(d，1H)，3.84(t，1H)，2.83(br s，1H)，2.06(m，1H)，1.25(s，9H)。LCMS：m/e 522.0(M+H)⁺。
实施例242
1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-7-基]-1，2-乙二醇

标题化合物按照实施例241所述方法制备。LCMS：m/e 533.8(M+H)⁺。
实施例243
(1R)-1-[5-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]乙醇

步骤A：将中间体13，水合肼(2ml)的EtOH(18ml)溶液在70℃下加热12小时。使反应混合物浓缩，得到需要的酰肼。
步骤B：得自步骤A的酰肼(183mg，0.30mmol)、(R)-苄氧基丙酸(186mg，1mmol)、DMF(10ml)、Py-BOP(533mg，1mmol)与TEA(0.3ml，2mmol)的混合物在70℃下加热过夜。使反应混合物在盐水(200ml)和EtOAc(200ml)之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。将油性残余物溶于CH₃CN(25ml)，并加入POCl₃(15ml)。搅拌1小时后，反应物用饱和NaHCO₃猝灭。产物用EtOAc萃取，使萃取物浓缩。残余物用快速硅胶色谱法纯化(7-60％ EtOAc∶己烷)，得到所需产物，将其溶于CHCl₃(40ml)后，用甲磺酸(5ml)处理。在室温下搅拌15分钟后，反应物用饱和碳酸氢盐溶液猝灭。使所得溶液在盐水(100ml)和EtOAc(100ml)之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.60(s，1H)，7.85(t，1H)，7.60(m，4H)，7.35(d，2H)，7.20(d，1H)，5.40(m，1H)，5.20(m，1H)，4.95(m，1H)，1.70(m，3H)。LCMS：m/z 586.0(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为11.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为17.0分钟。
实施例244
2-{2-甲基-6-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-3-吡啶基}-2-丙醇

步骤A：将中间体39(100mg，0.17mmol)、NH₄OAc(19mg，0.25mmol)、AcOH(2ml)和乙酰乙酸乙酯(0.03ml，0.17mmol)的溶液在110℃下加热13小时。使反应混合物在盐水(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到酯，无需进一步纯化便可使用。
步骤B：向得自步骤A的酯的THF(1.0ml)溶液中加入MeMgBr(0.3ml，0.26mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，7.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(m，3H)，7.0(d，2H)，5.20(d，1H)，4.90(d，1H)，3.1(s，3H)，1.80(s，3H)，1.79(s，3H)。LCMS：m/z 639.2(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel AD-H柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为4.8分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为6.0分钟。
实施例245
4-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-2-嘧啶甲胺

将中间体39(100mg，0.17mmol)和盐酸胍(16mg，0.17mmol)、NaOMe(25％(重量)的MeOH溶液，0.04ml，0.17mmol)的EtOH(1ml)溶液在110℃下加热2.5小时。一旦通过LC/MS证实反应完成，粗产物便用反相色谱法纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.30(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，7.20(m，3H)，7.10(d，1H)，7.0(d，2H)，6.9(d，1H)，5.20(d，1H)，4.80(d，1H)。LCMS：m/z 583.1(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel AD-H柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为10.0分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为14.8分钟。
按照类似于实施例239和实施例244所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表10中的化合物：
表10

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体。
实施例250
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在室温下，依次向中间体26(3.98g，15mmol)的DCM(75ml)溶液中加入(4-三氟甲基)磺酰氯(9.75g，37.5mmol)、吡啶(7.11g，90mmol)和DMAP(0.366g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时后，用水猝灭。产物用EtOAc萃取(3次)，合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。固体残余物用DCM和己烷重结晶，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.03(1H，d)，7.58(1H，d)，7.43(1H，d)，7.23(1H，t)，7.10-6.96(6H，m)，3.69(2H，s)。LC/MS：m/e 489.1(M+H)⁺。
实施例251
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

按照与实施例250中所述方法相同的方法，由中间体29和[(4-叔丁基苯基)磺酰氯制备标题化合物。外消旋混合物：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.58(1H，d)，7.19(2H，d)，7.08(2H，d)，7.07(1H)，6.99(1H，d)，6.79(1H，d)，5.19(1H，d)，4.42(1H，d)，2.43(3H，s)，2.28(3H，s)，1.24(9H，s)；LCMS：m/e 490.2(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用10％ IPA/庚烷)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为10.6分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为12.6分钟。
实施例252
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将中间体65(140mg，0.25mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(105mg，0.50mmol)、K₂CO₃(105mg，0.76mmol)和Pd(dppf)Cl₂(21mg，0.03mmol)与DMSO(3ml)的混合物在微波反应器中于150℃加热30分钟。冷却到室温后，使反应混合物浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(0-80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.12(s，1H)，7.70(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.32(d，2H)，7.22(m，1H)，7.14(d，2H)，7.07(d，1H)，5.22(d，1H)，4.55(d，1H)，3.97(s，3H)，2.57(s，3H)，1.26(s，9H)。LC/MS：m/e 556.1(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD-H柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为14.5分钟，而较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为21.2分钟。
按照类似于上文实施例5和实施例252所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表11中的化合物：
表11

^*通过HPLC(采用chiralpak AD、OD、AD-H或OD-H柱，用乙醇/己烷洗脱)或者通过超临界流体色谱法(用甲醇/液态CO₂或异丙醇/液态CO₂洗脱)，E1为最快洗脱的对映体，E2为第二快洗脱的对映体。
按照类似于上文实施例251所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表12中的化合物。
表12

^*E1为较快洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)，E2为较慢洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)。
实施例316
13-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-9-(三氟甲基)-12，13-二氢-7H-吡啶并[2′，3’：5，6][1，4]二氮杂并[2，3-f]喹啉

步骤A：将5-氨基-6-硝基喹啉(650mg，3.44mmol)、Pd/C(70mg)和15ml EtOH的混合物在H₂(气囊)下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite^TM硅藻土过滤后，使滤液浓缩，得到5，6-二氨基喹啉。
步骤B：按照中间体26所述方法，将5，6-二氨基喹啉转化为9-(三氟甲基)-12，13-二氢-7H-吡啶并[2′，3’：5，6][1，4]二氮杂并[2，3-f]喹啉。
步骤C：按照实施例250所述方法，将9-(三氟甲基)-12，13-二氢-7H-吡啶并[2′，3’：5，6][1，4]二氮杂并[2，3-f]喹啉转化为标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.83(1H，d)，8.75(1H，d)，7.96(1H，d)，7.72(1H，d)，7.59(1H，m)，7.53(1H，d)，7.19(2H，d)，7.17(d，1H)，6.97(2H，d)，5.38(1H，d)，4.53(1H，d)，1.23(9H，s)。LCMS：m/e513.2(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用30％ EtOH/己烷)，得到E1和E2两个对映体，E1和E2的保留时间分别为7.6分钟和11.9分钟。
按照类似于上文实施例316所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表13中的化合物。
表13

^*E1为较快洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)，E2为较慢洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)。
实施例323
(1R)-1-(3-{1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]环丙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)乙醇

按照实施例437所述方法，由实施例306的腈和(R)-2-苄氧基丙酸制备标题化合物。
按照类似于实施例471所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表14中的化合物：
表14

^*E1为较快洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)，E2为较慢洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)。
实施例359
2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-1，3-二醇

步骤A：按照Hartwig，John F.(JOC 2002，67，541-555)中所述方法，使中间体53与丙二酸二甲酯反应，得到所需产物。
步骤B：向步骤A的产物(80mg，0.135mmol)的1ml THF溶液中加入氢化铝锂(100mg，2.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，按照Fieser，L.F.(Reagents for Organic Synthesis 1967，581-595)所述方法将反应物猝灭。在反相HPLC纯化后获得产物。¹H NMR(CD₃OD)：δ1.2(s，9H)，3.8-3.9(m，2H)，4.0(d，1H)，4.2(AB四重峰，2H)，6.9(d，1H)，7.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.2(br，2H)，7.38(s，1H)，7.4(br，2H)，7.6(d，1H)。LCMS：m/e 536.1(M+H)⁺。
实施例360
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

步骤A：将中间体53(200mg，0.37mmol)、碳酸钾(153mg，1.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(229mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl₂(91mg，0.11mmol)、DMSO(2ml)和水(3滴)的混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物。
步骤B：在氢(气囊)下，将步骤A的产物(100mg，0.156mmol)、披钯活性碳与乙酸乙酯(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，经Celite^TM硅藻土垫和硅胶过滤，使滤液浓缩，得到所需产物。
步骤C：向步骤B的产物(100mg，0.155mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.5ml)。将反应物在室温下搅拌2小时，用碳酸氢钠猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，使合并的萃取物浓缩。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS：m/e 545.1(M+H)⁺。
实施例361
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(实施例360，40mg，0.073mmol)的乙腈(1ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(4.6mg，(0.073mmol)、二异丙基乙胺(0.015ml，0.088mmol)和甲醛水溶液(37％，0.01ml，0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，产物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)：δ1.2(s，9H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.95(br，4H)，3.2(m，2H)，3.65(m，2H)，6.9(d，2H)，7.0(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(br，3H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)。LCMS：m/e 559.2(M+H)⁺。
实施例362
3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-1，2-二醇

在0℃下，向中间体52(100mg，0.17mmol)的1ml THF溶液中加入ⁱPrMgCl(2.0M的THF溶液，0.77ml，1.53mmol)和CuCN(46mg，0.51mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入叔丁基(二甲基)(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(320mg，1.7mmol)，将反应物在室温下搅拌30分钟后，用NH₄Cl水溶液猝灭。产物用EtOAc萃取，萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。将残余物溶于2ml THF后，加入1mlTBAF(1.0M的THF溶液)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用NH₄Cl水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用50-90％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.79(1H，d)，7.38(1H，s)，7.18(2H，d)，7.16(1H，d)，7.02(1H，d)，6.93(2H，d)，3.82(m，1H)，3.58-3.46(2H，m)，2.82(1H，dd)，2.67(1H，dd)，1.22(9H，s)。LCMS：m/e 536.2(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel AD柱，用20％ EtOH/己烷洗脱)，得到各自的对映体，保留时间分别为18分钟和25分钟。
按照类似于上文实施例362所述的方法，采用合适的原料和试剂来制备表15中的化合物
表15

^*E1为较快洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)，E2为较慢洗脱的对映体(通过HPLC，采用chiralpak OD或AD-H柱，用异丙醇/庚烷或乙醇/己烷洗脱)。
实施例373
2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2-甲基丙酸甲酯

在0℃下，向异丁酸甲酯(128mg，1.25mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入1.46ml LiHMDS(1.0M的PhMe溶液，1.46mmol)。在室温下搅拌10-15分钟后，将混合物通过套管转移到中间体53(225mg，0.416mmol)、Pd(dba)₂(24mg，0.042mmol)和四氟硼酸三叔丁基鏻(12mg，0.042mmol)的混合物中。在室温下搅拌48小时后，反应物用NH₄Cl水溶液(20ml)猝灭，产物用EtOAc(50ml)萃取。萃取物用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用5-30％ EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。LCMS：m/e 562.2(M+H)⁺。
实施例374
2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2-甲基丙酸

向实施例373的甲酯(92mg，0.16mmol)的3ml H₂O/THF/乙腈(1∶1∶1)溶液中加入LiOH(16mg，0.65mmol)。在室温下搅拌48小时后，反应物用NH₄Cl水溶液(25ml)猝灭，产物用EtOAc(60ml)萃取。萃取物用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用20-50％ EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.61(1H，d)，7.46(1H，s)，7.24(1H，d)，7.17(2H，d)，7.03(1H，d)，6.93(1H，d)，6.91(2H，d)，1.58(6H，s)，1.22(9H，s)。LCMS：m/e 548.2(M+H)⁺。
实施例375
1-[6-[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]环丁烷甲酰胺和1-[6-[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]环丁烷甲酸

将腈(按照实施例461所述方法制备，100mg)的乙醇(2ml)和5NNaOH(1ml)溶液加热至80℃达2.5小时。反应物用氯化铵猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(用10-100％乙腈+0.05％TFA/水+0.05％ TFA洗脱)，得到标题化合物。实施例375：¹H NMR(CD₃OD)：δ1.85-2.05(br，3H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，7.0(br，3H)，7.1(d，1H)，7.15(d，2H)，7.3(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)。LCMS：m/e587.0(M+H)⁺。实施例376：¹H NMR(CD₃OD)δ1.9-2.1(br，3H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，7.0(d，1H)，7.05(d，2H)，7.1(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(d，1H)。LCMS：m/e 588.0(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例375和实施例376所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表16中的化合物
表16

按照类似于实施例437所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表17中的化合物。
表17

按照类似于实施例246所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表18中的化合物：
表18

实施例413
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(吗啉-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在室温下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲醛(步骤A，实施例453，10mg，0.020mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入吗啉(10uL，0.12mmol)和NaCNBH₃(100mg)。在室温下搅拌过夜后，反应物用饱和NaHCO₃稀释，产物用EtOAc萃取(3次)。合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.31(s，1H)，7.71(d，1H)，7.46(s，1H)，7.27(s，2H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，6.97(d，2H)，4.82(br s，2H)，3.66(t，4H)，3.51(s，2H)，2.46(br，4H)，1.24(s，9H)。LCMS：m/e 561.1(M+H)⁺。
按照类似于上文实施例129所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表19中的化合物。
表19

按照类似于上文实施例130所述的方法，采用合适的原料和试剂制备表20中的化合物。
表20

实施例432
{5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲醇

按照实施例447所述方法，由中间体57和2-(苄氧基)乙亚胺酸甲酯制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃OD)：δ8.18(s，1H)，7.84(d，1H)，7.58(d，1H)，7.12(d，2H)，7.07(d，1H)，7.03(d，1H)，6.92(d，2H)，4.79(s，2H)，1.23(s，9H)。LCMS：m/e 559.2(M+H)⁺。
实施例433
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯

步骤A：按照T.Ishiyama等(Tetrahedron，2001，57，9813)所述的方法将中间体3转化为硼酸酯产物。LCMS：m/e 590.2(M+H)⁺。
步骤B：步骤A的产物(80mg，0.143mmol)、(3-溴-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(60mg，0.286mmol)、K₂CO₃(57mg，0.411mmol)和Pd(dppf)Cl₂(34mg，0.04mmol)、DMSO(4ml)和水(3滴)的混合物在微波反应器中于100℃加热30分钟。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥浓缩。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃OD)：δ8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.62(d，1H)，7.44(d，1H)，7.19(d，2H)，7.04(d，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，2H)，5.06(s，2H)，3.79(s，3H)，1.22(s，9H)。LCMS：m/e 600.2(M+H)⁺。
实施例434
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-8-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸

向{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯(实施例433，3.5mg，0.006mmol)的乙腈(0.5ml)和水(0.5ml)溶液中加入LiOH(2mg，0.005mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应物用2ml盐水、0.5ml2N HCl和20ml EtOAc稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃OD)：δ8.05(brd s，1H)，7.91(brd s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(d，1H)，7.44(d，1H)，7.18(d，2H)，7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.96(d，2H)，5.02(s，2H)，1.23(s，9H)。LCMS：m/e 586.2(M+H)⁺。
实施例435
2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]丙酸

步骤A：将中间体3(1.0g，1.57mmol)、苄基溴(0.4g，2.4mmol)和苄基三乙基氯化铵(36mg，0.16mmol)、NaOH水溶液(5ml，50％(重量))和甲苯(15ml)的混合物在微波反应器中于100℃加热10分钟。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10-50％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e 728.1(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的产物(750mg，1.03mmol)、三甲基甲硅烷基乙腈(350mg，3.1mmol)、S-phos(169mg，0.4mmol)、DMF(4ml)、ZnF₂(160mg，1.55mmol)和Pd₂(dba)₃(189mg，0.21mmol)的混合物在微波反应器中于180℃加热1小时。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10-45％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e619.1(M+H)⁺。
步骤C：向步骤B的产物(375mg，0.61mmol)与THF(4ml)的混合物中加入NaH(3mmol)和MeI(4mmol)。将反应物在微波反应器中于100℃加热10分钟。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10-40％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e 647.2(M+H)⁺。
步骤D：按照O.Lohse等人所述方法(Tetrahedron Lett.2001，42，385)，用TMSCl/NaI脱去苄基保护基，得到所需的腈产物。
步骤E：在-78℃下，向步骤D的产物(22mg，0.04mmol)的CH₂Cl₂(1ml)溶液中加入DIBAL-H(1M的PhMe溶液，0.24ml，0.24mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，反应物用硫酸钠水溶液猝灭，产物用EtOAc(25ml)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩，得到所需产物，无需进一步纯化便可使用。
步骤F：按照S.Akai等人所述方法(J.Org.Chem.2002，67，411)，将步骤E的产物转化为标题化合物酸。¹H NMR(500MHz，(CD₃OD)：δ7.58(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.23(d，2H)，7.20(d，1H)，7.05(d，1H)，7.02(d，2H)，6.98(d，1H)，5.06(d，1H)，4.78(d，1H)，1.84(s，3H)，1.67(s，3H)。LCMS：m/e 576.1(M+H)⁺。
实施例436
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑

将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N′-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲脒(中间体55，0.020g，0.0385mmol)和原甲酸三乙酯(0.1ml)的混合物在130℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 530.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.8(1H，s)，8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12-7.15(3H，m)，6.97-6.99(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，4.60-4.90(2H，br)，1.26(9H，s)。
实施例437
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇

步骤A：将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N′-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲脒(中间体55，0.20g，0.38mmol)、2-苄氧基乙酸(0.064mg，0.385mmol)、DIPEA(0.103mg，0.800mmol)、HOBt(0.108g，0.8mmol)和DIC(0.073g，0.578mmol)与DCM(3.85ml)的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释，用稀NaOH、5％柠檬酸洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩，得到所需产物，无需进一步纯化便可使用。LC/MS：m/e 667.5(M+H)⁺。
步骤B：向步骤A的产物的THF(2.0ml)溶液中加入四丁基氟化铵(0.45ml 1M的THF溶液)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到所需产物。LC/MS：m/e 560.1(M+H)⁺。
步骤C：在0℃下，向步骤B的产物(0.48g，0.74mmol)的氯仿(7ml)溶液中加入甲磺酸(1ml)。撤掉冰浴后，将反应混合物搅拌1小时。再冷却到0℃后，加入EtOAc，反应物用4N NaOH水溶液猝灭直到～pH7。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂色谱法纯化，用己烷和EtOAc的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 560.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.20(1H，d，J＝1.9Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03-7.05(3H，m)，6.85-6.89(3H，m)，4.58-5.10(2H，br)，4.83(2H，s)，1.15(9H，s)。
按照实施例436所述方法，由中间体55和合适的酸制备表21中的化合物。
表21

实施例 Re LCMS：实测值 m/e(M+H) 438 Me 544.2

实施例439
3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮

步骤A：在0℃下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N′-羟基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲脒(中间体55，0.040g，0.0771mmol)的DCM(0.7ml)和DMF(1ml)溶液中加入吡啶(7.9mg，0.100mmol)和氯甲酸乙酯(8.8mg，0.081mmol)，使反应物在2小时内升温至室温。除去挥发物，残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/己烷洗脱，得到所需产物。LC/MS：m/e 592.2(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的产物的对二甲苯(0.5ml)溶液在130℃下加热3小时。除去挥发物后，残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 546.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.75(1H，d，J＝2.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03-7.05(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81-6.83(2H，m)，4.5-5.0(2H，br)，1.14(9H，s)。
实施例440
{6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.023g，0.0443mmol)、原甲酸三乙酯(0.25ml)和对甲苯磺酸(5mg)的混合物在室温下搅拌2小时。加入1N HCl水溶液后，继续搅拌45分钟。反应物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 530.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.5(1H，s)，8.28(1H，d，J＝2.1Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.59(2H，br)，1.26(9H，s)。
实施例441
5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

在-78℃下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.040g，0.0771mmol)的DCM(0.2ml)溶液中滴加光气(0.081ml～20％的甲苯溶液)。在-20℃下搅拌过夜后，反应物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，产物用EtOAc和DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 546.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.96(1H，d，J＝6.4Hz)，7,62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝5.5Hz)，7.03-7.04(3H，m)，6.86-6.89(3H，m)，4.50-4.90(2H，br)，1.14(9H，s)。
实施例442
5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

向5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例441，10mg，0.0183mmol)的DMF(0.10ml)溶液中加入碳酸铯(6mg，0.0183mmol)和甲基碘(0.0011ml，0.0183mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取(3次)。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物通过SiO₂色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 560.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7,69(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.20(3H，m)，6.94-6.98(3H，m)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，4.65-4.95(2H，br)，3.53(3H，s)，1.25(9H，s)。
实施例443
5-[6-[(4-叔丁基苯基)-磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-3-乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

按照实施例442中所述方法，用乙基碘替换甲基碘来制备标题化合物。LC/MS：m/e 574.1(M+H)⁺。
实施例444
5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮

在-78℃下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.040g，0.0771mmol)的THF(0.6ml)溶液中加入硫光气(0.010ml)。在-78℃下搅拌1小时后，反应物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 562.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.22(1H，d，J＝1.8Hz)，7,82(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.10(1H，br s)，6.97-6.99(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.95(2H，br)，1.25(9H，s)。
实施例445
5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，3，4-噁二唑-2-胺

在5分钟内按4份相等的量，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.040g，0.0771mmol)和NaHCO₃(7mg的0.187ml水溶液)的二噁烷(0.75ml)溶液中加入溴化氰(9mg的0.084ml二噁烷溶液)。在室温下搅拌2小时后，反应物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，产物用EtOAc和DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 545.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.78(1H，s)，7,76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，d，J＝3.6Hz)，7.63(1H，d，J＝7.3Hz)，7.07-7.13(3H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，4.6-4.9(2H，br)，3.53(3H，s)，1.22(9H，s)。
实施例446
5 6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在室温下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.040g，0.0771mmol)和三乙胺(0.038ml)的THF(0.65ml)溶液中加入乙酰氯(8.5mg，0.108mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。除去挥发物后，残余物用SiO₂柱纯化，得到乙酰基产物，将其与POCl₃(60mg，0.4mmol)和乙腈(0.14ml)混合，在80℃下搅拌3小时。除去挥发物后，残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 544.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.21(1H，d，J＝1.9Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，br s)，6.96(2H，J＝8.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，4.65-4.95(2H，br)，2.67(3H，s)，1.26(9H，s)。
实施例447
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.025g，0.048mmol)、乙亚氨酸乙酯盐酸盐(6.6mg，0.053mmol)、三乙胺(11mg，0.11mmol)和MeCN(0.15ml)的混合物在微波反应器中于200℃加热1小时。使反应物在水和DCM之间分配，产物用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 543.1(M+H)⁺。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.12(1H，s)，7.92(1H，s)，7.57(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20-7.60(3H，m)，6.87-6.93(3H，m)，4.40-5.20(3H，br)，2.53(3H，s)，1.22(9H，s)。
实施例448
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸(中间体58，60mg，0.119mmol)、乙酰胺肟(10mg，0.141mmol)、DIPEA(18mg，0.141mmol)、HOBt(19mg，0.14mmol)、DIC(23mg，0.18mmol)与DCM(0.4ml)和DMF(0.1ml)的混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水猝灭后，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用5％NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。将残余物溶于NMP后，在微波反应器中于120℃加热1小时。反应物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂快速柱纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 544.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.38(1H，d，J＝1.6Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.4Hz)，7.16(1H，d，J＝7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，br s)，6.97(2H，J＝8.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，4.65-4.95(2H，br)，2.51(3H，s)，1.26(9H，s)。
实施例449
{5-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲醇

步骤A：将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-碳酰肼(中间体57，0.170g，0.328mmol)、2-苄氧基乙酸(60mg，0.360mmol)、DIPEA(106mg，0.82mmol)、PyBOP(187mg，0.360mmol)的DCM(3ml)和DMF(5ml)溶液中加热至35℃过夜。除去挥发物后，将残余物溶于EtOAc，用5％NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到所需产物。LC/MS：m/e 667.5(M+H)⁺。
步骤B：向步骤A的产物(18mg)的甲苯(0.15ml)溶液中加入新鲜的劳氏试剂(Lawesson’s reagent)(15mg)。回流2小时后，使混合物冷却至室温，减压除去挥发物。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到产物。
步骤C：按照实施例437步骤C中所述方法，使步骤B的产物脱苄基，得到标题化合物。LC/MS：m/e 576.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，7,81(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.23(3H，m)，7.09-7.15(1H，m)，6.96(2H，J＝8.4Hz)，4.65-5.15(2H，br)，4.88(2H，s)，1.17(9H，s)。
实施例450
1-{[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]羰基}氮杂环丁烷-3-醇

步骤A：按照实施例13步骤A中所述方法，将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸(中间体58，14mg，0.0277mmol)用3-苄氧基氮杂环丁烷盐酸盐(6mg，0.03mmol)和PyBOP处理。通过硅胶柱色谱法获得所需产物。LC/MS：m/e 651.1(M+H)⁺。
步骤B：按照实施例437步骤C中所述方法处理步骤A的产物，得到标题化合物。LC/MS：m/e 561.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.80(1H，s)，7,68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.23(3H，m)，7.08-7.11(3H，m)，6.87(2H，J＝8.5Hz)，6.82(1H，J＝8.3Hz)，4.71(2H，m)，4.69(1H，m)，4.48(1H，m)，4.35(1H，m)，4.10(1H，m)，2.90(m，1H)，1.22(9H，s)。
按照实施例436所述方法，由中间体58和氮杂环丁烷制备表22中的化合物。
表22

实施例452
{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-10-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇

在0℃下，向{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇(实施例437，49mg，0.0877mmol)(1.5ml)和N-碘丁二酰亚胺(21mg)的DCM溶液中加入三氟乙酸(30mg，0.263mmol)。搅拌2小时后，反应物用10％Na₂S₂O₃水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用50％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 586.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.55(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，s)，7.20(1H，J＝7.5Hz)，7.13(2H，J＝8.4Hz)，6.86(2H，J＝8.5Hz)，5.02(2H，s)，4.30-5.0(2H，br)，2.75(1H，s br)，1.30(9H，s)。
实施例453
8-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

步骤A：在-78℃下，向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈(中间体54，210mg，0.432mmol)的DCM(4.0ml)溶液中加入DIBAL-H(1.7ml的1M甲苯溶液)。15分钟后，反应物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩，得到醛产物，无需进一步纯化便可使用。LC/MS：m/e 490.0(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的醛产物(49mg，0.1mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(9.4mg，0.1mmol)、二氯乙烷(0.35ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)和三乙胺(10mg，0.1mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水猝灭后，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化(用MeOH/DCM的混合物洗脱)，得到标题化合物。LC/MS：m/e 531.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.52(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，6.92(2H，J＝8.4Hz)，6.71(2H，J＝8.4Hz)，4.65-4.9(2H，br)，3.35(4H，m)，2.17(2H，m)，1.25(9H，s)。
实施例454
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮

在氮气氛下，将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(270mg，0.5mmol，得自中间体53)、Pd(dppf)Cl₂(165mg，0.2mmol)和LiCl(21mg，0.5mmol)的混合物溶于NMP(1.5ml)后，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(180mg，0.5mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物倒入1M HCl/Et₂O(5ml)中，剧烈搅拌2小时。产物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e504.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.19(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，4.65-4.9(2H，br)，2.64(3H，s)，1.25(9H，s)。
实施例455
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮肟

将1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮(实施例454，19mg，0.0378mmol)、羟胺盐酸盐(2.9mg，0.042mmol)、吡啶(0.15ml)和乙醇(0.15ml)的混合物在微波反应器中于160℃加热10分钟。除去挥发物后，残余物用己烷/DCM研磨。收集固体后干燥，得到标题化合物。LC/MS：m/e 504.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.88(1H，s)，8.45(1H，s)，7.78(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(2H，d，J＝7.8Hz)，4.70-4.95(2H，br)，2.05(3H，s)，1.23(9H，s)。
实施例456
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮甲肟(ethanone methoxime)

按照实施例455的方法，用甲氧基胺盐酸盐替换羟胺盐酸盐来制备标题化合物。LC/MS：m/e 533.0(M+H)⁺。
实施例457
二氢磷酸{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲酯

步骤A：向{3-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲醇(实施例437，100mg，0.18mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入1H-四唑(28mg，0.39mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(90mg，0.36mmol)。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物冷却至-25℃，滴加过乙酸(0.16ml)。在室温下再搅拌后5小时，反应物用10％NaHSO₃水溶液(4ml)猝灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的萃取物用5％ NaHCO₃洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到所需的被保护的磷酸酯。
步骤B：在0℃下，向步骤A的磷酸酯产物中加入2M HCl的EtOAc溶液(1.0ml)，将反应物在室温下搅拌过夜。除去挥发物后，残余物用乙醚-己烷研磨，经过滤获得产物。LC/MS：m/e 640.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.74(1H，s)，8.21(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.23(3H，m)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.16(1H，s)，5.33(1H，br s)，4.90(1H，br s)，1.24(9H，s)。
实施例458
N-{(1R)-1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙基}乙酰胺

步骤A：向(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(45mg，0.36mmol)和四(异丙氧基)钛(204mg，0.72mmol)的THF(0.10ml)溶液中加入1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮(实施例454，30mg，0.060mmol)的THF(0.24ml)溶液，将混合物在微波反应器中于100℃加热10小时。冷却至室温后，在-78℃下，将混合物滴加到硼氢化钠(36mg)与THF(0.20ml)快速搅拌的混合物中。使反应物升温至室温后，用MeOH猝灭。所得混合物用盐水和EtOAc稀释，经Celite^TM硅藻土过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到亚磺酰胺。LC/MS：m/e 608.9(M+H)⁺。
步骤B：向步骤A的磺酰胺产物的MeOH(0.12ml)溶液中加入2MHCl(g)的EtOAc溶液。在室温下搅拌2小时后，除去挥发物，残余物用乙醚研磨。经过滤收集所需的胺产物。LC/MS：m/e 504.1(M+H)⁺。
步骤C：向步骤B的胺的吡啶(0.075ml)溶液中加入乙酸酐(0.025ml)，将反应物在室温下搅拌5小时。减压除去挥发物后，与庚烷共沸。残余物用SiO₂纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 547.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz)，7.30(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，5.85(1H，br s)，5.12-5.17(1H，m)，4.70-4.90(2H，br)，2.07(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)1.25(9H，s)。
实施例459
N-{(1S)-1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙基}乙酰胺

按照实施例458所述方法，用(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺替换(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺来制备标题化合物。LC/MS：m/e 547.1(M+H)⁺。
实施例460
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙醇

步骤A：向1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮(实施例454，100mg，0.200mmol)的THF(0.50ml)溶液中加入甲硼烷-THF络合物(0.700ml的1M溶液)。在室温下搅拌2小时后，使反应混合物冷却至0℃，用3NHCl猝灭后，在室温下搅拌1小时。将产物萃取到EtOAc中，合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物，为外消旋混合物。LC/MS：m/e 506.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.59(1H，d，J＝1.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，4.95(1H，q，J＝6.4Hz)，4.80(1H，br s)，1.57(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(9H，s)。在Chiracel AD-H柱上洗脱将外消旋混合物分离成其对映体(15％EtOH/己烷等度洗脱，8ml/分钟，254nM)，保留时间分别为22分钟和33分钟。较快的对映体E1：LC/MS：m/e 506.0(M+H)⁺。较慢的对映体E2：LC/MS：m/e 506.0(M+H)。
实施例461
2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙腈

步骤A：将1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙醇(实施例458，105mg)和乙酸酐(0.15ml)与吡啶(0.40ml)的混合物在室温下搅拌4小时。减压除去挥发物后，与庚烷共沸，得到乙酰化产物。LC/MS：m/e 548.1(M+H)⁺。
步骤B：在0℃下，向步骤A的乙酸酯产物(54mg，0.100mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入二乙基氰化铝(1ml 1M的甲苯溶液)，将反应物在40℃下加热4小时。冷却至室温后，反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭。产物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为外消旋混合物。LC/MS：m/e 515.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝2.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，6.5(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(3H，m)，4.70-4.95(2H，br s)，1.72(3H，d，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)。通过在Chiracel AS柱洗脱，将外消旋混合物分离成其各自的对映体(35％ EtOH/己烷等度洗脱，8ml/分钟，254nM)。较快的对映体E1：LC/MS：m/e 515.0(M+H)⁺。较慢的对映体E2：LC/MS：m/e515.0(M+H)。
实施例462
2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸

将2-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙腈(实施例461，8mg)和KOH(0.010ml的10M水溶液)的EtOH(0.020ml)溶液在80℃下加热4小时。混合物用6N HCl酸化直到pH＝1，用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 534.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.74(1H，m)，7.56(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，4.70-4.95(2H，br s)，4.30(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)。
实施例463
1-[6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2，2，2-三氟乙酮

在氮气氛、0℃下，将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体53，540mg，1mmol)的THF(1.0ml)溶液滴加到KH(48mg，1.2mmol)与THF(2ml)的无油悬浮液中。在0℃下搅拌15分钟，使反应混合物冷却至-78℃后，加入t-BuLi/戊烷(1.1ml 1.7M溶液)。15分钟后，滴加三氟乙酸酐(420mg，2mmol)。再过15分钟后，反应物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭后，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 557.9(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.80(1H，s)，8.77(1H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，m)，7.46(2H，m)，5.70-6.30(2H，br s)，1.35(9H，s)。
实施例464
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-二吡啶并[2，3-e：3′，4′-b][1，4]二氮杂

步骤A：将4-氨基-3-硝基吡啶(334mg，2.4mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)-烟碱醛(420mg，2.0mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(128mg，0.22mmol)、Pd₂(dba)₃(92mg，0.10mmol)和Na₂CO₃(300mg，2.8mmol)的混合物用氮气吹扫后，加入叔丁醇(20ml)。将所得混合物在100℃下加热15小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经硅胶垫过滤后，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到所需产物。LC/MS：m/e 313.2(M+H)⁺。
步骤B：在氢气囊下，将步骤A的产物(117mg)/EtOAc(5.5ml)和10％Pd/C(12mg)的混合物在45℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应混合物经硅胶垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤。使滤液浓缩后，残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，得到所需产物。LC/MS：m/e 267.1(M+H)⁺。
步骤C：步骤B的产物(20mg，0.0752mmol)、4-(叔丁基)苯基磺酰氯(53mg，0.226mmol)、DMAP(9.2mg，0.0752mmol)与DCM(0.030ml)和叔戊醇(0.300ml)的混合物在微波反应器中于120℃加热1.5小时。冷却至室温后，反应物用水稀释，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e463.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.73(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.4Hz)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，6.83(1H，d，J＝5.7Hz)，4.70-4.95(2H，br s)，1.26(9H，s)。
实施例465
7-(1H-四唑-5-基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

在氩气氛下，将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-甲腈(400mg，0.778mmol，得自中间体7)、三甲基叠氮化锡(800mg，3.89mmol)和对二甲苯(2.0ml)的混合物在140℃下搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用过量的HCl/甲醇处理。搅拌20分钟后，除去挥发物，残余物用SiO₂柱色谱法纯化，用MeOH/DCM的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 558.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.60(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53-7.61(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.17(2H，m)，7.09-7.11(2H，m)，5.37(1H，d，J＝7.0Hz)，4.91(1H，d，J＝6.7Hz)。
实施例466A和实施例466B
7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和7-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

向7-(1H-四唑-5-基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(实施例462，25mg，0.045mmol)的DMF(0.30ml)溶液中加入碳酸钾(6.20mg，0.045mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将混合物冷却至-25℃，加入甲基碘(6.4mg，0.045mmol)。使反应物逐步升温至0℃。反应物用水猝灭后，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物466A(TLC：33％ EtOAc/己烷中Rf＝0.10)和标题化合物466B(TLC：33％ EtOAc/己烷中Rf＝0.20)。化合物466A：LC/MS：m/e 572.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.65(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.64(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，7.14-7.17(2H，m)，7.20-7.24(3H，m)，7.11(2H，m)，5.21(1H，d，J＝6.7Hz)，4.83(1H，d，J＝6.7Hz)，4.20(3H，s)。化合物466B：LC/MS：m/e 572.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ8.54(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48-7.57(3H，m)，7.23-7.25(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝8.2Hz)，5.35(1H，d，J＝7.2Hz)，4.85(1H，d，J＝7.2Hz)，4.48(3H，s)。
按照实施例466A和实施例466B所述方法，由实施例465和合适的烷化剂制备表23中的化合物。
表23

实施例469A和实施例469B
1-{5-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-2H-四唑-2-基}丙酮和2-甲基-1-{5-[6-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并-二氮杂-7-基]-2H-四唑-2-基}丙-2-醇

向{5-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]-2H-四唑-2-基}乙酸甲酯(实施例467B，21mg，0.033mmol)的THF(0.30ml)溶液中加入甲基溴化镁(0.2mmol)，继续在室温下搅拌6小时。反应物用水猝灭，用稀柠檬酸调节至中性pH。混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到化合物469A和化合物469B。化合物469A：LC/MS：m/e 614.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)，6.92-7.00(4H，m)，6.88(1H，s)，5.51(2H，m)，5.37(1H，d，J＝17Hz)，4.75(1H，d，J＝17Hz)，2.28(3H，s)。化合物469B：LC/MS：m/e 630.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(1H，m)，7.06-7.24(3H，m)，6.86-7.04(4H，m)，5.35(1H，d，J＝14Hz)，4.75(1H，d，J＝14Hz)，1.44(3H，s)，1.30(3H，s)。
实施例470
2-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙腈

步骤A：在室温下，向8-溴-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体36，1.00g，2.91mmol)、Pd(dppf)Cl₂(990mg，1.2mmol)、LiCl(122mg，2.91mmol)与NMP(6ml)的混合物中加入三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.08g，3.0mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌2.5小时。使反应混合物冷却后，经SiO₂垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物用SiO₂柱色谱法纯化，得到所需产物。
步骤B：按照中间体53所述方法，将步骤A的产物(25mg)用4-[1-(三氟甲基)-环丙基]-苯磺酰氯(中间体48)处理，得到磺酰化酮。LC/MS：m/e 555.9(M+H)⁺。
步骤C：按照实施例460的方法，将步骤B的磺酰化酮用甲硼烷-THF络合物处理，得到醇产物。
步骤D：按照实施例461步骤A的方法，将步骤C的醇乙酰化，得到乙酸酯。LC/MS：m/e 599.9(M+H)⁺。
步骤E：按照实施例461步骤B中所述方法，将步骤D的乙酸酯转化为标题化合物。LC/MS：m/e 566.9(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.53(1H，d，J＝2.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(2H，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(2H，m)，4.70-4.90(2H，s，br)，3.95(1H，d，J＝7.3Hz)，1.71(3H，d，J＝7.3Hz)。
实施例471
2-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-2-醇

在0℃下，向8-碘-2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)-环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体59，150mg，0.235mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入异丙基溴化镁(1.89mmol2M的乙醚溶液)。在0℃下搅拌40分钟后，滴加丙酮(204mg，3.52mmol)，将反应混合物逐步升至室温。反应物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭后，用EtOAc稀释。分离有机层，水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 572.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.65(1H，d，J＝2.1Hz)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(1H，s)，6.74(1H，J＝8.2Hz)，4.70-4.90(2H，s，br)，1.64(6H，s)，1.35-1.42(4H，m)，1.26-1.30(4H，m)。
实施例472
2-甲基-2-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-1-醇

步骤A：按照实施例461步骤A的方法，使2-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-2-醇(实施例471)乙酰化。LC/MS：m/e 614.0(M+H)⁺。
步骤B：按照实施例461步骤B的方法，将步骤A的乙酰化产物转化为氰化物。LC/MS：m/e 581.0(M+H)⁺。
步骤C：在-78℃下，向步骤B的氰化物(15mg，0.026mmol)的DCM(0.26ml)溶液中滴加DIBAL-H(0.10mmol，1.0M的DCM溶液)。搅拌20分钟后，反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩，得到醛产物。LC/MS：m/e 584.0(M+H)⁺。
步骤D：按照实施例460的方法，将步骤C的醛还原成醇，得到标题化合物。LC/MS：m/e 586.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.56(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，s)，6.74(1H，J＝8.5Hz)，4.70-4.90(2H，s，br)，3.68(2H，s)，1.38(6H，s)，1.27-1.30(4H，m)，0.94-1.03(4H，m)。
实施例473
3-羟基-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙腈

步骤A：按照实施例471的方法，使8-碘-2-(三氟甲基)-6-({4-[1-(三氟甲基)-环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体59)与叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙酮反应，得到叔醇产物。LC/MS：m/e 702.2(M+H)⁺。
步骤B：按照实施例461的方法，使步骤A的产物乙酰化。
步骤C：按照实施例461步骤B的方法，使步骤B的乙酰化产物转化为氰化物。LC/MS：m/e 711.1(M+H)⁺。
步骤D：在0℃下，在乙腈和DCM中，通过三氟化硼-乙醚溶液(0.020ml，0.15mmol)使步骤C的氰化物产物(13mg)脱甲硅基。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，水相用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂塞纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 597.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.58(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.90(2H，s，br)，3.91(2H，m)，1.80(6H，s)，1.35-1.40(4H，m)，1.26-1.32(4H，m)。
实施例474
2-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基)丙-2-醇

按照实施例471的方法，由8-碘-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体60)制备标题化合物。MS：m/e 532.0(M+H)⁺。
实施例475
3-甲基-3-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基)丁-2-醇

步骤A：按照实施例461步骤A的方法，使2-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基)丙-2-醇(得自实施例474)乙酰化。LC/MS：m/e 574.0(M+H)⁺。
步骤B：按照实施例461步骤B的方法，使步骤A的乙酰化产物转化为氰化物。LC/MS：m/e 541.0(M+H)⁺。
步骤C：按照实施例472步骤C的方法，使步骤B的氰化物产物转化为相应的醛。LC/MS：m/e 544.0(M+H)⁺。
步骤D：在-78℃下，向步骤C的醛(19mg，0.03mmol)的THF(0.20ml)溶液中滴加甲基溴化镁(0.10mmol，0.075ml的1.4M甲苯/THF溶液)。20分钟后，通过加入饱和NH₄Cl水溶液使反应物猝灭。产物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物。LC/MS：m/e 560.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.58-7.61(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.32(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70-4.90(2H，s，br)，3.90(1H，q，J＝6.4Hz)，1.39(6H，s)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)。通过AD-H柱使外消旋产物分离成其对映体，采用10％异丙醇和己烷为洗脱液，流速9ml/分钟，保留时间分别为26分钟和27.5分钟。
实施例476
2-羟基-1-(2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基)丙-1-酮

步骤A：按照实施例471的方法，使8-碘-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体60)与(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛偶合，得到相应的单保护的二醇。
步骤B：将得自步骤A的二醇产物(15mg，0.023mmol)和DBU(6.90mg，0.045mmol)溶于DCM(0.110ml)，并冷却至-78℃。向该快速搅拌过的溶液中滴加0.073ml预先制备的10％ N-异丙基亚氨代苯甲酰氯(N-isopropylbenzenecarboximidoyl chloride)(15mg)的DCM(0.150ml)溶液。通过加入1％ HCl水溶液使反应物猝灭，产物用DCM萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过SiO₂塞过滤，得到酮中间体。LC/MS：m/e 660.1(M+H)⁺。
步骤C：按照实施例473步骤D的方法，使步骤B的酮中间体脱保护，得到标题化合物。LC/MS：m/e 546.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.16(1H，d，J＝2.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.16(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，5.17(1H，q，J＝7.1Hz)，4.70-5.10(2H，s，br)，1.56(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例477
2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-2-醇

按照实施例471的方法，由8-碘-2-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-磺酰基}-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体61)制备标题化合物。LC/MS：m/e 548.0(M+H)⁺。
实施例478
2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙腈

步骤A：按照实施例461步骤A的方法，使2-[2-(三氟甲氧基)-6-({4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}磺酰基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙-2-醇(实施例477)乙酰化。LC/MS：m/e 589.9(M+H)⁺。
步骤B：按照实施例461步骤B的方法，使步骤A的乙酰化产物转化为标题化合物。LC/MS：m/e 557.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.62(1H，d，J＝2.3Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07-7.09(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.2Hz)，6.84(1H，m)，4.70-4.90(2H，s，br)，1.80(6H，s)。
实施例479
[12-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-8-(三氟甲基)-11，12-二氢-6H-[1，3]噁唑并[5，4-g]吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-2-基]甲醇

步骤A：将28-氨基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-醇(中间体62，30mg)、苄氧基乙酰氯(11.7mg，0.063mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(4.35mg，0.017mmol)、三乙胺(6.4mg，0.063mmol)和对二甲苯(0.20ml)的混合物在170℃下加热8小时。除去挥发物后，残余物通过SiO₂柱色谱法纯化，用己烷和EtOAc的混合物洗脱，得到受苄基保护的中间体。LC/MS：m/e 651.2(M+H)⁺。
步骤B：采用实施例437步骤C中所述方法脱去苄基，得到标题化合物。LC/MS：m/e 561.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，5.12(1H，d，J＝16.7Hz)，4.76(1H，d，J＝16.5Hz)，4.68(2，t，J＝5.8Hz)。
实施例480
2-甲基-12-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-8-(三氟甲基)-11，12-二氢-6H-[1，3]噁唑并[5，4-g]吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

按照实施例479所述方法，用乙酰氯替换2-苄氧基乙酰氯来制备标题化合物。LC/MS：m/e 545.0(M+H)⁺。
采用合适的原料，按照类似于表12中的化合物制备表24中的化合物。
表24

实施例 R₄ R_5a LCMS：实测值 m/e(M+H) 481 OCF₃ H 545.9 482 H OCF₃ 545.9 483 Cl H 495.9 484 H Cl 495.9 485 Br H 539.9 486 H Br 539.9 487 Cl Cl 529.8 488 F F 497.9 489 Cl F 514.3 490 F Cl 514.3 491 CH₃ H 476.0 492 H CH₃ 476.0

实施例493
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈

按照中间体54所述的方法，由8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5h-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体63)制备标题化合物。外消旋混合物：LC/MS：m/e 501.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.63(1H，d)，7.47(1H，d)，7.19(2H，d)，7.13(1H，d)，7.00(2H，d)，5.20(1H，d)，4.45(1H，d)，2.65(3H，s)，1.25(9H，s)。通过Chiracel OD柱色谱法(用15％ EtOH/己烷以8.0ml/分钟洗脱)，将外消旋混合物分离成各个对映体。较快洗脱的对映体E1的保留时间为9.77分钟。较慢洗脱的对映体E2的保留时间为12.04分钟。
实施例494
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-8-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体63，100mg，0.180mmol)、甲基亚磺酸钠(55.2mg，0.541mmol)和三氟甲磺酸铜(II)苯络合物(27.2mg，0.054mmol)的混合物用氮气吹扫后，盖上盖子，加入N，N′-二甲基乙二胺(0.12ml，0.108mmol)和DMSO(0.60ml)。将混合物加热至110℃达36小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经硅胶过滤，滤液用水和盐水洗涤后浓缩。残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物。LC/MS：m/e 553.9(M+H)⁺；¹HNMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.87(1H，d)，7.63(1H，d)，7.19(2H，d)，7.13(1H，d)，7.07(1H，d)，7.02(2H，d)，5.21(1H，d)，4.45(1H，d)，3.15(3H，s)，2.87(3H，s)，1.23(9H，s)。外消旋混合物用Chiracel OD-H柱进行分离(用20％ EtOH/己烷以8.0ml/分钟洗脱)。较快洗脱的对映体E1的保留时间为15.7分钟。较慢洗脱的对映体E2的保留时间为28.5分钟。
实施例495
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体53，50mg，0.0925mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(38.5mg，0.185mmol)、Pd(dppf)Cl₂(22.7mg，0.0278mmol)、碳酸钾(38.4mg，0.2775mmol)、DMSO(0.3ml)和3滴水的混合物在微波反应器中于100℃加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 542.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.93(1H，s)，7.78(1H，s)，7.60(2H，m)，7.40(1H，d)，7.16(2H，d)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.90(2H，d)，4.60-5.00(2H，br s)，3.90(3H，s)，1.26(9H，s)。
实施例496
7-氟-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

按照实施例495所述方法，由8-溴-7-氟-6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂制备标题化合物。LC/MS：m/e 546.1(M+H)⁺。
实施例497
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈(中间体54，26mg，0.0534mmol)、叠氮化钠(17.4mg，0.267mmol)和氯化铵(14.3mg，0.267mmol)与DMF(1ml)的混合物在微波反应器中于130℃加热2小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层，用NaHCO₃水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 530.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.15(1H，s)，7.88(1H，d)，7.65(1H，d)，7.10-7.20(4H，m)，6.93(2H，d)，4.60-5.00(2H，br s)，1.25(9H，s)。
实施例498A和实施例498B
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(实施例497，8mg)的1∶1 MeOH/DCM(3ml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷，将所得混合物在室温下搅拌2小时。使反应物浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到化合物498A(较快洗脱)和化合物498B(较慢洗脱)。498A：LC/MS：m/e 544.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.95(1H，s)，7.73(3H，m)，7.25(1H，d)，7.13-7.20(3H，m)，6.95(2H，d)，4.60-5.00(2H，br s)，3.25(3H，s)，1.25(9H，s)。498B：LC/MS：m/e 544.1(M+H)⁺。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.20(1H，s)，7.90(1H，d)，7.65(1H，d)，1.25(2H，d)，7.08(2H，m)，6.93(2H，d)，4.60-5.00(2H，br s)，4.40(3H，s)，1.25(9H，s)。
实施例499
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体53，100mg，0.185mmol)、1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(62.4mg，0.168mmol，按照Heterocycles，1997，45，1463制备)和PdCl₂(PPh₃)₂(11.8mg，0.0168mmol)与THF(1.0ml)的混合物回流过夜。冷却至室温后，加入水，反应混合物用EtOAc萃取，有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 542.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.66(1H，d)，7.59(1H，s)，7.50(1H，s)，7.38(1H，d)，7.18(2H，d)，7.08-7.13(2H，m)，6.97(2H，d)，6.40(1H，s)，4.60-5.00(2H，br s)，3.97(3H，s)，1.26(9H，s)。
实施例500
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

步骤A：将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体53，60mg，0.111mmol)和(1H-吡唑-3-基)硼酸(24.8mg，0.222mmol)、Pd(dppf)Cl₂(27.2mg，0.0333mmol)、碳酸钾(46mg，0.333mmol)，DMSO(0.3ml)和3滴水的混合物在微波反应器中于100℃加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到偶合产物。LC/MS：m/e 528.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.95(1H，s)，7.56-7.65(4H，m)，7.15(2H，d)，7.00-7.10(2H，m)，6.95(2H，d)，6.60(1H，s)，4.60-5.00(2H，br s)，1.26(9H，s)。
步骤B：按照实施例498的方法，使步骤A的偶合产物甲基化。用反相HPLC分离出的主要异构体与实施例499中所得到的相同。分离出标题化合物，为次要异构体。LC/MS：m/e 542.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.85(1H，s)，7.58-7.65(4H，m)，7.08(2H，d)，7.05(1H，d)，7.00(1H，d)，6.95(2H，d)，6.57(1H，s)，4.60-5.00(2H，br s)，3.93(3H，s)，1.26(9H，s)。
实施例501
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

按照实施例495的方法，由8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-氯-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体64)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。外消旋混合物：LC/MS：m/e 576.1(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.05(1H，s)，7.80(1H，s)，7.58(1H，d)，7.41(2H，d)，7.10(3H，m)，7.05(1H，d)，7.00-7.10(2H，d)，5.19(1H，d)，5.55(1H，d)，3.96(3H，s)，1.26(9H，s)。外消旋混合物用Chiracel OD-H柱分离(用20％EtOH/己烷以8.0ml/分钟洗脱)。较快洗脱的对映体E1的保留时间为40分钟。较慢洗脱的对映体E2的保留时间为50分钟。
实施例502
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酰胺

步骤A：按照中间体54所述的方法，将8-溴-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体63)转化为8-氰基-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂LC/MS：m/e 501.0(M+H)⁺。
步骤B：将8-氰基-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(199mg，0.398mmol)和一水氢氧化锂(50.1mg，2.295mmol)与1∶1二噁烷-水的混合物在微波反应器中于100℃加热15分钟，再在120℃下加热30分钟。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释后，分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 519.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.60(1H，d)，7.35(1H，d)，7.15(2H，d)，7.03-7.10(3H，m)，6.93(1H，d)，5.19(1H，d)，4.40(1H，d)，2.60(3H，s)，1.25(9H，s)。
实施例503
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

步骤A：将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酰胺(实施例502，56mg，0.108mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.5ml)的混合物在微波反应器中于120℃加热2小时。将混合物浓缩后，粗产物无需进一步纯化便可使用。
步骤B：向步骤A的产物(31mg，0.0544mmol)的乙酸(0.2ml)溶液中加入肼(0.005ml，0.163mmol)，将混合物加热至90℃达1小时。使反应混合物冷却至室温后，用EtOAc稀释，分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后过滤。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到标题化合物。LC/MS：m/e 543.1(M+H)⁺。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.60(1H，d)，7.15-7.20(3H，m)，7.03-7.08(4H，m)，6.98(1H，m)，5.20(1H，d)，4.42(1H，d)，2.61(3H，br s)，1.27(9H，s)。
实施例504
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-7-甲基-8-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

向实施例503步骤A的产物(31mg，0.0544mmol)的乙酸(0.2ml)溶液中加入甲基肼(0.0086ml，0.163mmol)，将混合物在90℃下加热1小时。将反应混合物按照实施例503步骤B所述方法进行后处理，得到标题化合物。LC/MS：m/e 557.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.0(1H，s)，7.75(1H，s)，7.59(1H，d)，7.23(1H，d)，7.18(2H，d)，7.00-7.10(3H，m)，5.40(1H，s)，5.20(1H，d)，4.42(1H，d)，3.80(3H，s)，2.38(3H，s)，1.27(9H，s)。
实施例505
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

步骤A：将6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体52，100mg，0.170mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.027ml，0.187mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(23.9mg，0.034mmol)、碘化亚酮(I)(12.9mg，0.068mmol)、二乙胺(1.5ml)和DMF(0.5ml)的混合物在微波反应器中于120℃加热5分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，并倒入9∶1氯化铵∶氢氧化铵的混合物中。反应混合物用EtOAc萃取，萃取物用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)后浓缩。将残余物溶于甲醇(5ml)，用碳酸钾在室温下处理0.5小时。除去挥发物后，使残余物在乙醚和水之间分配。乙醚萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到乙炔中间体。LC/MS：m/e 486.0(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的产物(30mg，0.062mmol)和叠氮基三甲基锡(～1ml)与DMF(1ml)的混合物在微波反应器中于120℃加热1小时，接着在150℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温后，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥后浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：m/e 529.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.20(1H，br s)，7.70(1H，d)，7.60(1H，d)，7.18(2H，d)，7.03-7.10(2H，m)，6.95(2H，d)，4.60-5.0(2H，br)，1.25(9H，s)。
实施例506
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

向6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-碘-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体52，109mg，0.19mmol)与DMF(4ml)的搅拌溶液中加入1，2，3-三唑(39mg，0.56mmol)、CuI(71mg，0.37mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(.08ml，0.74mmol)和KOtBu(1.0M/THF，1.5ml，1.5mmol)。将所得溶液在微波反应器中加热至180℃达1小时。溶液用EtOAc稀释后，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，油性残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.60(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(m，2H)，7.78(d，1H)，7.50(d，1H)，7.22(d，2H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，4.90(br s，2H)，1.20(s，9H)。LCMS：m/e 529.0(M+H)⁺。
实施例507
6-(丁基磺酰基)-7，8-二甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂

按照实施例250所述的相同方法，由中间体29和丁基磺酰氯制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.62(1H，d)，7.13(1H，d)，7.08(1H，d)，6.93(1H)，5.11(1H，d)，4.42(1H，d)，2.84(1H，m)，2.46(1H，m)，2.37(3H，s)，2.37(3H，s)，2.24(3H，s)，1.62-1.46(2H，m)，1.20(2H，q)，0.77(3H，t)。LCMS：m/e 414.1(M+H)⁺。
实施例508
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-8-氟-7-甲基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]-[1，5]苯并二氮杂

步骤A：将4-氟-3-甲基-1，2-苯二胺(1.66g，12.0mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(2.25g，10.0mmol)的25ml仲丁氧基乙醇溶液加热至150℃达4小时。一旦反应完成，便将溶液减压浓缩，得到需要的酰胺，无需进一步纯化便可使用。LCMS：m/z 312.1(M+H)⁺。
步骤B：在0℃下，将步骤A的酰胺的THF(40ml)溶液用BH₃·THF(1.0M/THF，40ml，40.0mmol)处理。使深色溶液升温至室温。12小时后，溶液小心地用MeOH猝灭。一旦停止起泡，便使溶液浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到所需的胺。
步骤C：按照中间体2的前述方法，采用4-叔丁基苯磺酰氯使步骤B的胺磺酰化，得到标题化合物，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz，(CD₃OD)：δ7.55(d，1H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，6.99(t，2H)，6.89(m，1H)，5.15(d，1H)，4.43(d，1H)，2.42(d，3H)，1.26(s，9H)。LCMS：m/z 493.9(M+H)⁺。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD-H柱)，得到各自的对映体。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为9.5分钟；较慢洗脱的对映体(E2)的保留时间为13.5分钟。
实施例509和实施例510
2-羟基-3-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁酸乙酯(509)和氧代[6-{[4-(三氟甲氢基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯(510)

在0℃下，向8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(787mg，1.28mmol，中间体61)的2ml THF溶液中加入异丙基氯化镁(5.12ml，10.24mmol)的THF(2M)溶液后搅拌30分钟。然后在0℃下，将反应混合物加到草酸二乙酯(4.34ml，32mmol)的8ml甲苯溶液中后搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入3.5ml 2N HCl和5ml冰水中，用NaHCO₃水溶液调节pH至pH＝7-8。混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取后，经Na₂SO₄干燥。使合并的有机层减压蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1-3/1)洗脱，得到标题化合物509；质谱：m/e＝634(M+1)。将该柱再次洗脱，得到标题化合物510；质谱：m/e＝590(M+1)。
实施例511
2-羟基-3-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁酸

向2-羟基-3-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁酸乙酯(153mg，0.242mmol，实施例509)的4ml EtOH溶液中加入1N LiOH(2.5ml)的水溶液，将该溶液在室温下搅拌48小时。LC-MS显示反应完成。用1N HCl调节反应物pH至6-7，使混合物浓缩。将所得残余物溶于CH₂Cl₂后，过滤除去盐。使滤液浓缩后，残余物用色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体；质谱：m/e＝606(M+1)。
实施例512
氧代[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸

采用实施例511中所述方法，由氧代[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯(实施例510)制备标题化合物；质谱：m/e＝562(M+1)。
实施例513
羟基[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸

步骤A：羟基[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯在室温下，向氧代[6-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]-磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯(61mg，0.103mmol，实施例510)的3ml THF/EtOH溶液中加入NaBH₄(2.74mg，0.072mmol)，将溶液搅拌30分钟。然后反应混合物用0.3ml 1N HCl和0.3ml水猝灭。使溶液浓缩，粗制残余物可直接用于下一步骤；质谱：m/e＝592(M+1)。
步骤B：羟基[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸采用实施例511中所述方法，由羟基[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯(步骤A的产物)制备：质谱：m/e＝564(M+1)。
实施例514
6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲酸乙酯

在0℃下，向8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(380mg，0.618mmol，中间体61)的2ml THF溶液中加入异丙基氯化镁(1.54ml，3.08mmol)的THF(2M)溶液，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下，将反应混合物加到氰基碳酸乙酯(ethyl cyanidocarbonate)的3mlTHF溶液中后搅拌30分钟。在0℃下，将反应混合物倒入2ml 2N HCl和5ml冰水中，并用NaHCO₃水溶液调节pH至7-8。溶液用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥。使溶液减压浓缩后，残余物用硅胶色谱法纯化(采用己烷/乙酸乙酯(6/1)，得到标题化合物，为白色固体；质谱：m/e＝562(M+1)。
实施例515
2-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸

步骤A：2-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸乙酯在0℃下，向氧代[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸乙酯(103mg，0.175mmol，实施例510)的THF溶液中加入MeMgBr(0.25ml，0.35mmol)的甲苯(1.4M)溶液，将该溶液搅拌30分钟。LC-MS显示反应几乎完成。将该溶液倒入NH₄Cl水溶液中以猝灭反应物，用1NNaHCO₃水溶液调节pH至7-8。使混合物在20ml CH₂Cl₂和5ml水之间分配，水层用CH₂Cl₂(2×20ml)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，使溶剂减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体；质谱：m/e＝606(M+1)。
步骤B：2-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸采用实施例511中所述方法，由2-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸乙酯(步骤A的产物)制备；质谱：m/e＝578(M+1)。
实施例516
2-羟基-N-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酰胺

将羟基[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酸(51mg，0.091mmol，实施例513)、BOP(60.1mg，0.136mmol)、MeNH₂-HCl(12.2mg，0.181mmol)和二异丙基乙胺(0.08ml，0.453mmol)与DMF的混合物在室温下加热2.5小时。LC-MS显示反应完成。使溶液浓缩后，残余物用质量导向的HPLC(mass-directed HPLC)纯化(用H₂O/MeCN/TFA(90∶10∶0.1-10∶90∶0.1)洗脱)，得到标题化合物；质谱：m/e＝576(M+1)。
实施例517和实施例518
2-羟基-N，3-二甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁酰胺(517)和N，3-二甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁-2-烯酰胺(518)

将2-羟基-3-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丁酸(71mg，0.117mmol，实施例511)、HATU(71.3mg，0.188mmol)、MeNH₂(0.117ml，0.235mmol，2M的THF溶液)和二异丙基乙胺(0.083ml，0.469mmol)与DMF的混合物在室温下搅拌2.5小时。LC-MS显示反应完成。使溶液浓缩后，残余物用质量导向的HPLC纯化(用H₂O/MeCN/TFA(90/10/0.1-10/90/0.1)洗脱)，得到标题化合物517；质谱：m/e＝619(M+1)。进一步洗脱得到标题化合物518；质谱：m/e＝601(M+1)。
实施例519
2-羟基-N-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酰胺

采用实施例516中所述方法，由2-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸(实施例515)制备标题化合物，得到标题化合物；质谱：m/e＝591(M+1)。
实施例520
1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮

在0℃下，向6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-甲腈(702mg，1.365mmol)的5ml THF溶液中加入甲基溴化镁(4.87ml，6.82mmol)的THF(1.4M)溶液。将该溶液加热回流8小时后，使溶液冷却至室温。加入4ml 2NHCl使过量的格氏试剂(Grignard reagent)分解，将溶液在室温下搅拌1小时。用NaHCO₃水溶液调节pH至7-8。将所得溶液过滤后，固体用CH₂Cl₂洗涤。向滤液中加入30ml CH₂Cl₂后，分离各层。水层用CH₂Cl₂(3×20ml)萃取，合并的有机层经Na₂SO₄干燥后，使溶剂减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯(6∶1-4∶1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体；质谱：m/e＝591(M+1)。
实施例521
N，2-二甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酰胺

采用实施例516中所述方法，由2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸(实施例382)制备标题化合物，得到标题化合物；质谱：m/e＝589(M+1)。
实施例522
N-异丙基-2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酰胺

采用实施例516中所述方法，由2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸(实施例382)和异丙胺制备标题化合物，得到标题化合物；质谱：m/e＝617(M+1)。
实施例523
N，N，2-三甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酰胺

采用实施例516中所述方法，由2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]丙酸(实施例382)和二甲胺制备标题化合物，得到标题化合物；质谱：m/e＝603(M+1)。
实施例524
[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙腈

将NaH样品(23.4mg，0.585mmol)装入干燥的烧瓶中后，加入1.5ml DMSO(无水)。然后慢慢加入氰基乙酸乙酯(0.062ml，0.585mmol)，并在氮气氛下搅拌20分钟。然后依次加入8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(240mg，0.390mmol，中间体61)的DMSO(2.0ml)溶液和碘化亚酮(I)(111mg，0.585mmol)。将混合物在90-95℃下搅拌2小时。然后加入4ml水和0.3ml 1N NaOH，将反应混合物在80-85℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入50ml乙酸乙酯和10ml水中，水层用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥后浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/丙酮(6∶1-4∶1)洗脱，得到标题化合物。
质谱：m/e＝529(M+1)。
实施例525
2-(3-{[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇

步骤A：(1Z)-N′-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙脒(ethanimidamide)将[6-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙腈(86mg，0.163mmol，实施例524)、NH₂OH(0.5ml，7.57mmol；50％的H₂O溶液)与若干块K₂CO₃晶体的4ml EtOH溶液的混合物在120℃下用微波加热20分钟。使所得溶液浓缩至干，得到黄色固体，无需进一步纯化便可用于下一步骤；质谱：m/e＝562(M+1)。
步骤B：2-(3-{[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇向(1Z)-N′-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙脒(92mg，0.163mmol，步骤A的产物)的吡啶溶液中加入2-乙酰氧基异丁酰氯(0.268g，1.63mmol)。将所得混合物在80-84℃下加热1.5小时，直到LC-MS表明反应完成后，使溶液浓缩以除去吡啶。将亮橙色残余物溶于5ml MeOH后，加入K₂CO₃。将混合物在50℃下搅拌2小时后，再加入0.5g K₂CO₃，将该溶液再搅拌2小时。将溶液过滤以除去固体，使滤液浓缩以除去MeOH。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用洗脱己烷/乙酸乙酯(3∶1-2∶1)，得到标题化合物；质谱：m/e＝630(M+1)。
实施例526
2-(3-{1-羟基-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇

步骤A：2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙腈将1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙酮(62mg，0.117mmol，实施例520)、三甲基硅烷甲腈(23.15mg，0.233mmol)和二碘化锌(5.6mg，0.018mmol)与苯的混合物在室温下搅拌24小时。LC-MS显示反应完成。使溶液浓缩，得到标题化合物，可直接用于下一步骤。
步骤B：(1Z)-N′-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙脒(propanimidamide)将粗制2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂-8-基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙腈(75mg，0.119mmol，步骤A的产物)、NH₂OH(0.5ml，7.57mmol，50％的H₂O溶液)和若干块K₂CO₃晶体的4ml EtOH溶液的混合物在120℃下用微波加热20分钟。使溶液浓缩至干，得到粗产物，为黄色固体，无需进一步纯化便可用于下一步骤；质谱：m/e＝664(M+1)。
步骤C：2-(3-{1-羟基-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇在室温下，向无水(1Z)-N′-羟基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙脒(108mg，0.163mmol，步骤B的产物)的吡啶溶液中加入2-乙酰氧基异丁酰氯(0.268g，1.63mmol)。将所得混合物在80-84℃下加热1.5小时，直到LC-MS表明反应完成。将亮橙色残余物溶于5ml MeOH后，加入K₂CO₃。将混合物在50℃下搅拌2小时后，再加入0.5g K₂CO₃，将该溶液再搅拌2小时。将溶液过滤除去固体，使滤液浓缩以除去MeOH。用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1-2∶1)洗脱，得到标题化合物；质谱：m/e＝660(M+1)。
实施例527
1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙醇

步骤A：N-甲氧基-N，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(995mg，7.89mmol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(1539mg，15.78mmol)、DMAP(3856mg，31.6mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3025mg，15.78mmol)与CH₂Cl₂的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入30ml CH₂Cl₂和10ml水中，用NaHCO₃水溶液调节pH至7.5。水层用CH₂Cl₂(2×20ml)萃取。合并的有机流分经Na₂SO₄干燥，过滤后使溶剂减压蒸发。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(用洗脱CH₂Cl₂/丙酮(5∶1-3∶1))，得到标题化合物，为白色固体；质谱：m/e＝660(M+1)。
步骤B：(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲酮在0℃下，向8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(950mg，1.544mmol，中间体61)的5ml THF溶液中加入异丙基氯化镁(3.47ml，6.95mmol)的THF(2M)溶液。将该溶液在0℃下搅拌30分钟后，加入N-甲氧基-N，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(261mg，1.544mmol)与3ml甲苯的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌2小时后，使之升温至室温过夜。加入4ml 0.5N HCl将反应物猝灭。所得粘性残余物用乙酸乙酯(30ml×2)和丙酮(20ml×2)洗涤。使合并的洗涤物减压蒸发后，残余物从CH₂Cl₂中结晶出来，得到标题化合物，为浅黄色固体；质谱：m/e＝598(M+1)。
步骤C：1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙醇向(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲酮(105mg，0.177mmol，步骤B的产物)的THF溶液中加入甲基溴化镁(0.70ml，0.976mmol)的甲苯(1.4M)溶液。将溶液在0℃下搅拌1.5分钟后，加入NH₄Cl水溶液猝灭，用1N NaHCO₃水溶液调节pH至7-8。将混合物倒入20ml CH₂Cl₂和5ml水中，水层用CH₂Cl₂(2×20ml)萃取。合并的有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤后使溶剂减压蒸发。残余物用质量导向的HPLC纯化(用H₂O/MeCN/TFA(90∶10∶0.1-10∶90∶0.1)洗脱)，得到标题化合物；质谱：m/e＝614(M+1)。
实施例528
(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲醇

采用实施例511中所述方法，由(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲酮(实施例527步骤B的产物)制备标题化合物；质谱：m/e＝600(M+1)。
实施例529
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]乙醇

按照实施例527步骤A-C中的方法，由1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸和8-碘-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(中间体61)制备标题化合物；质谱：m/e＝628(M+1)。
实施例530
(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲醇

采用实施例511中所述方法，由(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-8-基]甲酮(实施例529步骤B的产物)制备标题化合物；质谱：m/e＝614(M+1)。
实施例531
2-(3-{1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]环丁基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇

步骤A：将中间体3(1.0g，1.57mmol)、苄基溴(0.4g，2.4mmol)、苄基三乙基氯化铵(36mg，0.16mmol)、NaOH水溶液(5ml，50％(重量))和甲苯(15ml)的混合物在微波反应器中于100℃加热10分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10-50％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e 728.1(M+H)⁺。
步骤B：将步骤A的产物(750mg，1.03mmol)、三甲基甲硅烷基乙腈(350mg，3.1mmol)、S-phos(169mg，0.4mmol)、DMF(4ml)、ZnF₂(160mg，1.55mmol)和Pd₂(dba)₃(189mg，0.21mmol)的混合物在微波反应器中于180℃加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用10-45％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e619.1(M+H)⁺。
步骤C：向步骤B的产物(82mg，0.13mmol)与THF(10ml)的混合物中加入NaH(0.6mmol)和二碘丙烷(1.3mmol)。将反应物在微波反应器于120℃加热15分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(用7-60％ EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物。LCMS：m/e 659.1(M+H)⁺。
步骤D：按照O.Lohse等人所述方法(Tetrahedron Lett.2001，42，385)，用TMSCl/NaI脱去苄基保护基，得到所需的腈产物。
步骤E：按照中间体8所述方法，由步骤D的产物和羟胺制备标题化合物。
步骤F：按照实施例1所述方法，由步骤E的产物和2-乙酰氧基异丁酰氯制备标题化合物。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤后浓缩，得到油状物，将其用硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为外消旋混合物。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用15％ EtOH/己烷作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为10.0分钟，而较慢的对映体(E2)的保留时间为28.0分钟。E1：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.18(s，1H)，7.70(d，1H)，7.39(m，1H)，7.32(m，1H)，7.27(d，2H)，7.23(m，1H)，7.10(d，2H)，7.06(d，1H)，5.02(d，1H)，4.88(s，1H)，4.50(d，1H)，3.11(m，1H)，2.83(m，2H)，2.38(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，1H)，1.62(d，6H)。LCMS：m/e670.12(M+H)⁺。
实施例532
2-(3-{1-甲基-1-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]乙基}-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-醇

按照实施例531所述通用方法，由实施例435的中间体制备标题化合物和相应的对映体。LCMS：m/e 658.0(M+H)⁺
实施例533
2-甲基-2-[6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(三氟甲基)-6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-7-基]丙酰胺

向实施例435的产物(217mg，0.4mmol)与DMF(10ml)的搅拌溶液中加入HATU(169mg，0.4mmol)、Hunig碱(0.1ml，0.4mmol)和NH₃(0.5M的二噁烷溶液)(2.2ml，0.7mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H2O稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩，得到油状物，将其用快速色谱法纯化(0-7％ MeOH/CH₂Cl₂)，得到标题化合物，为外消旋混合物。外消旋混合物用HPLC进行分离(采用chiralcel OD柱，使用20％MeOH/CO₂作为流动相)。较快洗脱的对映体(E1)的保留时间为4.0分钟，而较慢的对映体(E2)的保留时间为4.6分钟。E1：¹H NMR(500MHz，(CD₃)₂CO)：δ8.11(s，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.35(m，3H)，7.28(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.31(s，1H)，5.11(d，J＝17.5Hz，1H)，4.81(d，J＝17.5Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.74(s，3H)。LCMS：m/e 587.08(M+H)⁺。
下列实施例按照实施例533所述通用方法制备。

实施例536
11-[4-叔丁基苯基)磺酰基]-2-甲基-7-(三氟甲基)-10，11-二氢-5H-二吡啶并[2，3-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂

步骤A：在0℃下，将6-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(3g，19.8mmol)和阮内镍(1g)与MeOH(150ml)的混合物在充满H₂(50psi)的压热器中搅拌2小时。当TLC显示反应完成时，将混合物过滤，使滤液浓缩后，得到6-甲基-2，3-吡啶二胺。
步骤B：将6-甲基-2，3-吡啶二胺(2.1g，17mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(3.8g，17mmol)和Cu(1g，17mmol)与HOC₂H₅OBu的混合物在160℃下搅拌过夜。当LCMS显示反应完成时，将混合物过滤后浓缩，得到粗产物，将其溶于烧瓶内的THF(100ml)中，烧瓶装有冷凝器和氮气囊。滴加甲硼烷-二甲硫醚(Me₂S)络合物溶液(10M，10ml，0.1mol)，所得混合物回流20小时后，使之冷却，用浓HCl酸化至pH＝1，再回流3小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝8，产物用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶纯化(用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱)，得到产物2-甲基-7-(三氟甲基)-10，11-二氢-5H-二吡啶并[2，3-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂。¹H-NMR A27111H02393-117-1(400MHz，DMSO)δ10.83(br，1H，NH)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.61(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.23(s，2H，CH₂)，2.51(s，3H，CH₃)。
步骤C：按照与实施例250中所述方法相同的方法，由2-甲基-7-(三氟甲基)-10，11-二氢-5H-二吡啶并[2，3-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂和[(4-叔丁基苯基)磺酰氯制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.77(1H，d)，7.68(1H，d)，7.43(1H，d)，7.26(2H，d)，7.20(2H，d)，7.17(1H)，4.88(2H，s)，2.59(3H，s)，1.23(9H，s)；LCMS：m/e 477.0(M+H)⁺。
生物学实验
A.铃蟾肽受体亚型3(BRS3)结合测定法
将表达人BRS-3的人胚肾(HEK 293)细胞培养至汇合，通过吸出培养基来收获细胞，用不含Mg⁺⁺和Ca⁺⁺的1x PBS漂洗两次。将Cellstriper溶液(Cellgrow#25-056-Cl，3ml)加到各个T-175培养瓶中，直到所有细胞都解离后，再次将15ml不含Mg⁺⁺和Ca⁺⁺的1x PBS加到各个培养瓶中。以1000rpm离心10分钟来收集解离的细胞。将细胞沉淀重新悬浮，并在4℃下，在每T175培养瓶约10ml膜制备缓冲液(10mM Tris pH 7.4，0.01mM Pefabloc，10μM膦酰二肽和40μg/ml杆菌肽(Bacitracin))中，用Polytron匀浆器(设置40，20沲(stokes))匀浆。在4℃下以2200rpm(1000xg)离心10分钟后，将上清液转移到干净的离心管中，然后在4℃下以18,000rpm(38,742xg)离心15分钟。将膜重新悬浮于上述膜制备缓冲液(1ml/T-175培养瓶)中，匀浆，等分，在液氮中冷冻，并保存在-80℃下。
对于[¹²⁵I]-[D-Tyr⁶，β-Ala¹¹，Phe¹³，Nle¹⁴]-铃蟾肽(6-14)即“[¹²⁵I]-dY-肽”放射性配体测定，在96孔板中用过滤测定法测量[¹²⁵I]-dY-肽与人BRS3的特异性结合。将含受体膜(2μg/孔)的结合缓冲液(50mM TrispH 7.4，5mM MgCl₂，0.1％BSA和蛋白酶抑制剂混合物)与含化合物的DMSO溶液(DMSO终浓度为1％)和30pM[¹²⁵I]-dY-肽相混合。在室温下孵育1-2小时后，通过在1％PEI溶液中预浸泡过的GF/C滤膜过滤，使膜结合的[¹²⁵I]-dY-肽与游离的[¹²⁵I]-dY-肽分开。滤膜用冰冷的洗涤缓冲液(不含Mg⁺⁺和Ca⁺⁺的1x PBS)洗涤5次。每块板置于室温下过夜或者置于50℃达1小时干燥后，每孔加入30μl微量闪烁液(microscintillant)，来测定放射性。
放射性配体[³H]-1-{4-[(4，5-二氟-2-羟基羰基苯基)苯基]}-2-(4-环己基甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷用于与由来自其它物种的BRS3产生的受体膜结合，同样也用于人受体。将细胞膜(5-20μg/孔)加到含有化合物的DMSO溶液(DMSO终浓度为1％)和660pM[³H]-联苯的结合缓冲液(25mM Tris pH 7.4，10mM MgCl₂，2mM EDTA和蛋白酶I混合物)中。在室温下孵育1-2小时后，通过在1％ PEI溶液中预浸泡过的GF/C滤膜过滤，使膜结合的[³H]-联苯与游离的放射性配体分开。滤膜用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.4，10mM MgCl₂，2.5mM EDTA和0.02％曲通(Triton)X-100)洗涤5次。每块板置于室温下过夜或者置于50℃达1小时干燥后，每孔加入30μl微量闪烁液，来测定放射性。
采用Packard Top Count来对各块滤板进行计数。以％结合抑制数据对受体配体(化合物)的摩尔浓度对数绘图。IC₅₀用所得S形曲线的拐点表示。对于没有绘制曲线的化合物，用测得的最高化合物浓度所观察到的最大抑制表示。对于大鼠和小鼠铃蟾肽受体亚型3(BRS3)的结合测定按同样方式进行。
对本发明的外消旋体和手性HPLC分离的对映体(包括实施例1-508中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体)进行了测定，得出结合铃蟾肽亚型3受体的IC₅₀值都小于10μM。对本发明优选的外消旋体和手性HPLC分离的对映体(包括实施例1-508中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体)进行了测定，得出结合铃蟾肽亚型3受体的IC50值都小于1μM。
B.人、大鼠和小鼠BRS3表达细胞系的细胞培养物
应用标准细胞生物学技术，来产生稳定表达人BRS3 cDNA的NFATCHO细胞系，并用来制备用于人“[¹²⁵I]-dY-肽结合测定法的受体膜。将该细胞系在T175培养瓶内在含L-谷氨酰胺和25mM HEPES缓冲液的Iscove改良的Dulbecco培养基(Gibco#12440-046)中培养，该培养基补充了10％ FBS(目录号SH30070.03，Hyclone，Logan，Utah)、1x HT补充剂(0.1mM次黄嘌呤钠和16μM胸苷Gibco#11067-030)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco#25030-081)、100单位/ml青霉素-G(Pennicillin-G)和100μg/ml链霉素(Gibco#15140-122)和1mg/ml遗传霉素(Gibco#10131-027)。
应用标准细胞生物学技术，来产生稳定表达人、大鼠或小鼠BRS3cDNA的HEK293/AEQ细胞系，并用于所有功能测定法，以及制备用于大鼠BRS3结合测定法的膜。将该细胞系在T75或T175培养瓶内在Dulbecco改良的Eagle培养基(Gibco#11965-084)中进行常规培养，该培养基补充了10％FBS、25mM HEPES缓冲液(Gibco#15630-080)、0.5mg/ml遗传霉素和50μg/ml潮霉素B(Boehringer Mannheim#14937400)。应用Lipofectamine转染方法，按照推荐的方案(InvitrogenLipofectamine 2000#11668-027)，在HEK293AEQ细胞系中实现了小鼠BRS3 cDNA以及来自其它物种的BRS3 cDNA的瞬时转染。使用转染细胞制备用于[³H]-联苯结合测定法和功能测定法的膜。将细胞维持培养在与用于人和大鼠的稳定BRS3 HEK293AEQ细胞系的相同条件下。在37℃、5％ CO₂的培养箱内，在合适的培养基中，使所有细胞都在组织培养瓶中生长为贴壁单层培养物至约90％汇合。根据生长率，细胞按一周两次1∶3至1∶5进行传代。
C.BRS3功能测定法
1)测定胞内Ca⁺⁺的水母发光蛋白生物发光测定法(AequorinBioluminescent assay)
首先通过铺满的T75培养瓶用12ml含有300mM谷胱甘肽和0.1％FBS的Hams F-12培养基(Gibco#11765-054)漂洗，给含有阿朴水母发光蛋白(apoaequorin)的表达BRS3的HEK293AEQ细胞系载入腔肠素(coelenterazine)(Molecular Probes#C-14260)。将含有20μM腔肠素(coelenterazine)的同一培养基(8ml)加到细胞中，在37℃下孵育1小时。吸出培养基，培养瓶用6ml ECB缓冲液(140mM NaCl、20mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖、1mM MgCl、1mM CaCl、0.1mg/ml BSA，pH 7.4)漂洗。用橡皮头刮刷将细胞刮到6ml新鲜的ECB缓冲液中，以2500rpm离心5分钟收集细胞。将细胞沉淀重新悬浮于ECB缓冲液中至浓度为2×10⁵个细胞/ml，立即使用或者在液氮中快速冷冻以便贮存在-80℃下长达6周。
水母发光蛋白测定法本身应用装备了显微注射器模块的WallacMicrobeta发光计，在96孔板中进行。将化合物的DMSO溶液(0.5％终浓度)按各板0.1ml ECB缓冲液体积中两倍浓度进行滴定。然后将细胞(20,000/孔)注入0.1ml ECB缓冲液中，监测生物发光30秒钟。或者，测定10分钟内总的生物发光。将生物发光读数对受体配体(化合物)的摩尔浓度对数作图。针对活化作用的EC₅₀用所得S形曲线的拐点表示。
2)测量IP3累积的肌醇磷酸SPA测定法(IP)
IP功能测定法在96孔板中进行。将表达BRS3的HEK293AEQ细胞接种到聚-D-赖氨酸板(～25,000细胞/0.15ml)上，并培养24小时。从各孔中吸出培养基后，细胞用不含Mg⁺⁺和Ca⁺⁺的PBS洗涤。向由补充了10％ FBS、1x HT补充剂、2mM谷氨酰胺、70mM HEPES缓冲液和0.02％ BSA的无肌醇DMEM培养基(ICN#1642954)组成的肌醇标记的培养基中加入³H-肌醇(NEN#NET114A 1mCi/ml，25Ci/mmol)，使得每孔150μl培养基中含有1μCi ³H-肌醇。标记进行18小时后，将5μl 300mM LiCl加到各孔中，混匀，并在37℃下孵育20分钟。加入化合物(1.5μl 100x化合物的DMSO溶液)，在37℃下再孵育60分钟。吸出标记的培养基，在室温下加入60μl 10mM甲酸达60分使细胞裂解，从而终止反应。将20μl等分量的裂解物从各孔转移到透明底Opti-板中，板中含有70μl结合RNA的YSi SPA微珠(Amersham RPNQ0013)，该微珠之前按1mg微珠/70μl溶液悬浮在10％甘油中。混匀后，将各板在室温下静置2小时后，用Wallac Microbeta发光计进行计数。将单位为cpm(每分钟计数)的数据对受体配体(化合物)的摩尔浓度对数作图。针对活化作用的EC₅₀用所得S形曲线的拐点表示。
对本发明的外消旋体和手性HPLC分离的对映体(包括实施例1-508中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体)进行了测定，得出刺激铃蟾肽亚型3受体的EC₅₀值都小于10μM。对本发明优选的外消旋体和手性HPLC分离的对映体(包括实施例1-508中的外消旋体和手性HPLC分离的对映体)进行了测定，得出刺激铃蟾肽亚型3受体的EC₅₀值都小于1μM。
D.C57肥胖雄性小鼠的体内隔夜食物摄取和体重
方法：通过维持高脂肪饮食(45-60％千卡来自脂肪)，例如研究用饮食(Research Diets)RD12492，自6周龄开始，使雄性C57小鼠长得肥胖。将20-52周龄左右，体重约45-62g的肥胖小鼠单独关养，在测试前使之适应几天。研究当天，经口给予小鼠(n＝6-8/组)仅溶媒(10％吐温(Tween)-水)或BRS-3激动剂(不同剂量)。使用已知的CB1R逆激动剂AM251(3mg/kg)为实验间和实验内对照的阳性对照。在暗周期开始前约60分钟，给予BRS-3激动剂。对隔夜食物摄取和体重进行了测定和分析。所有数据都用平均值±SEM表示。运用斯图登t检验(Student’s t-test)计算出统计显著性，当双尾p＜0.05时视为差异显著。
相对于安慰剂，用于本发明的化合物降低隔夜食物摄取至少10％和/或减轻过夜体重至少1％。
E.体内长期给药对C57肥胖雄性小鼠体重的影响
方法：通过维持高脂肪饮食(45-60％千卡来自脂肪)，例如研究用饮食(Research Diets)RD12492，自6周龄开始，使雄性C57小鼠长得肥胖。将20-52周龄左右，体重约45-62g的肥胖小鼠单独关养，在测试前使之适应几天。研究当天，经口给予小鼠(n＝7-9/组)仅溶媒(10％吐温-水)或BRS-3激动剂(不同剂量)。使用已知的食欲抑制药右芬氟拉明(dexfenfluramine)(10-15mg/kg)为实验间和实验内对照的阳性对照。每天给予两剂(PO)BRS-3激动剂达14天。第一剂在暗周期开始前约60分钟时给予，第二剂在第一剂之后5小时给予。在暗周期开始前约60分钟时给予单剂右芬氟拉明，第一剂后5小时给予溶媒为第二剂。对每日食物摄取和体重进行了测定和分析。所有数据都用平均值±SEM表示。运用斯图登t检验(Student’s t-test)计算出统计显著性，当双尾p＜0.05时视为差异显著。
到第14天时，相对于安慰剂，用于本发明的化合物降低累积的食物摄取至少10％和/或减轻体重至少2％。
按照方法A和方法C，对本发明的化合物进行了测定，发现被测化合物均结合并刺激铃蟾肽亚型-3受体。在HPLC分离后，外消旋混合物或更有效的对映体的结果见下表。
表.铃蟾肽亚型-3受体结合(IC₅₀)和激动作用(EC₅₀)

药物组合物的实施例
作为本发明组合物的口服组合物的一个具体实施方案，将5mg实施例1与十分微细的乳糖一起配制，得到580-590mg的总量，装填到O规格硬明胶胶囊中。
作为本发明化合物的口服组合物的另一个具体实施方案，将2.5mg实施例1与十分微细的乳糖一起配制，得到580-590mg的总量，装填到O规格硬明胶胶囊中。
虽然参照本发明的某些优选的实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域技术人员应当理解的是，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下对本文作出各种改动、修改和替换。例如，因再吸收引起的严重骨病或者上文指出的本发明化合物所针对的其它适应症正在接受治疗的受治疗者或哺乳动物的反应而作的变动，可使用有效剂量而不是本文上述提出的优选剂量。同样，所观察到的具体的药理反应可根据并随所选的特定活性化合物或者是否存在药物载体、以及剂型的类型和所采用的给药方式而变化，结果中的这类预期的变化或差异也包括在本发明的实践中。因此，本发明仅受所附权利要求书范围的限制，并且这些从广义上解释的权利要求是合理的。