新型三环咪唑啉衍生物、其制备方法及作为药物的使用 【技术领域】
本发明涉及用4，5-二氢-1H-咪唑基取代的新型三环衍生物。本发明的化合物选择性地与突触前的和/或突触后的α-2型肾上腺素能受体相互作用(J.Neurochem.2001，78，685-93)，在受体上其表现类似部分激动药、拮抗剂或反向激动药。这样，在病理学治疗中，或在对由肾上腺素能α-2型受体控制的肾上腺素调节敏感的条件下，本发明的化合物因此具有潜在的用途。认为对这种调节敏感的病理学清单很长。但是，本发明的申请领域限于神经退化性疾病的治疗，以及所述疾病进展的治疗中(Psychopharmacology 1996，123(3)，239-49；Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 1999，23(7)，1237-46；FR 2789681；WO 98/35670；WO 98/06393；WO 95/00145；WO 94/13285)，特别是阿尔茨海默氏症的治疗，或阿尔茨海默氏症的进展的治疗(US 5281607；FR2795727；WO 95/01791；WO 94/15603)。
背景技术
阿尔茨海默氏症是多发于中老年人群中的进展性变性疾病。据估计有超过一千五百万人染病(New Engl.J.Med.1999，341(22)，1670-79；Drug Benefit Trends 2001，13/7，27-40)。目前，乙酰胆碱酯酶类抑制剂(例如，特可林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))构成了主要的治疗策略；这种治疗方法是完全症状性的，而且最多来说，在治疗上取得地效果为中等(Drugs 2001，61/1，41-52)。因为对抗阿尔茨海默氏症的治疗选择有限(Curr.Opin.Invest.Drugs 2001，2(5)，654-56)，找到新型的治疗方法，该方法包括具有与目前临床使用的分子不同的作用机理、且能够治疗或延缓疾病进展的分子的是非常需要的。
已经显示，在试管中和在动物体内，激活去甲肾上腺素能系统的物质可以阻击神经元退化的进展(J.Neurophysiol.1998，79(6)，2941-63；Pharmacol.Biochem.Behav.1997，56(4)，649-55；J.Cereb.Blood FlowMetabolism 1990，10(6)，885-94)，并进一步具有刺激神经元生长的性质(J.Comp.Neurol.1974，155(1)，15-42；Neuroscience 1979，4(11)，1569-82；Neuroreport 1991，2，528-8)。由此断定，在肾上腺素能α-2型受体上，特别是在突触前的α-2型受体上具有拮抗性或反向激动特性的化合物，可以用在神经退化性疾病的治疗中。考虑到对肾上腺素能α-2型受体具有拮抗性或反向激动药活性的化合物的治疗潜力，对具有此性质的新型结构的探索是高度需要的。在这方面，申请人已经发现，用4，5-二氢-1H-咪唑基取代的三环衍生物选择性地与α-2子型肾上腺素能受体相互作用，在受体上其表现类似拮抗剂或反向激动药。
许多突触前和/或突触后的肾上腺素能α-2型受体的拮抗物和/或部分拮抗物是已知的，并在文献中有所描述。尽管考虑的化合物属于不同的化学分类(Idrugs 2001，4(6)，662-76)，其中一些化合物的化学结构中包括一个共同的4，5-二氢-1H-咪唑型单元。在这些化合物中，提及的实施例包括以下类型的化合物：
·二氢异吲哚甲基-(EP 275639；EP 313288；EP 413433；US4959374；WO 93/09113和Eur.J.Pharmacol.1989，168(3)，381-6)；
·2，3-二氢吲哚-(FR 2577223；US 4908376和US 4912125)；
·5，6-二氢噻吩并[3，4-c]吡咯并甲基-(EP 682028)；
·1，2，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2，1]吲哚-(FR 2583048；FR 2611717；DE 4325491和Life Sci.1998，62(9)，839-52)；
·1，2，3，4-四氢异喹啉甲基-(J.Med.Chem.1990，33(2)，596-600)；
·1，2，3，4-四氢喹啉-(US 5017584；JP 60-058976和FR 2576308)；
·2，3-二氢苯并色烯-(Heterocycles 2001，55(2)，387-92)；
·1，4-苯并二噁烷-(EP 33655；EP 58006；EP 92328；Neurochem.Int.1996，30(1)，47-53和Mol.Neuropharmacol.1992，1(4)，219-24)；
·1，4-苯并二噁烷甲基-(EP 74711)；
·4H-1，3-苯并二噁烯-(J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，272(2)，681-8)；
·2，3-二氢-1，4-苯并噁烷甲基-(Eur.J.Med.Chem.1987，22(4)，273-6)；
·2H-1-苯并吡喃-和萘-和3，4-二氢萘-(Bioorg.Med.Chem.1997，5(5)，843-56)；
·二苯并[1，4]二氧代麻黄宁(dioxepine)-和二苯并吡喃-(Eur.J.Med.Chem.1991，26(2)207-13)；
·2，3-二氢-2-苯并呋喃-(US 4411908和WO 92/05171)；
·furopyridin-efaroxan类似物(Heterocycles 1998，48(12)，2529-34)；
·2-苯并呋喃-(Eur.J.Pharmacol.1996，304(1-3)，221-29和Eur.J.Pharmacol.1998，353(1)，123-35)；
·1-羟基-2-苯氧基-2-苯乙基-(Eur.J.Med.Chem.1990，25(9)757-63)；
·苯氧基苯乙基-(EP 423802)；
·cirazoline类似物(Bioorg.Med.Chem.2000，8(5)，883-88)；
·phentolamine类似物(Med.Chem.Res.1997，7(1)，53-65)；
·medetodimine类似物(J.Med.Chem.1992，35(4)，750-5)；
·2-羟基-1，2-二氢化茚-(Bioorg.Med.Chem.2000，8(8)，1861-69)；
·2，3-二氢-1H-茚(FR 2542738和J.Med.Chem.1988，31(5)，944-48)；
·3，4-二氢-2-萘甲基-和2-萘甲基-和2H-1-苯并吡喃甲基-和苯并呋喃甲基-和茚甲基-和二氢化茚甲基-(EP 1010693)；
·喹喔啉-(ES 2009246)；
·苯并螺烯-(EP 0635497)；
·二环[4，2，0]-1，3，5-辛三烯-(US 4567181)。
一些上面提到的化合物仅有相对较小的结构差异，这也是值得注意的。出版物J.Med.Chem.2001，44(5)，787-805描述了碳骨架为1a，2，3，3a，7a，7b-六氢-1H-环丙烷并[a]萘型(图a)的化合物：
图a
此碳基多环化物经一个单亚甲基桥(CH2)连接到一个4-(4，5-二氢-1H-咪唑)型杂环上。本发明的所有化合物均具有直接连到2-(4，5-二氢-1H-咪唑)型杂环的1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚型碳基骨架。这些结构上的差异(也就是，碳基多环体系的大小、碳环-杂环连接部分的偶合原子数、含氮杂环的异构现象)导致其在药理学特征方面的明显差异。例如，在常温条件下，图a所示化合物结构所固有的构象迁移率大大高于本发明的化合物。这导致了不同的活性特征。因此，例如，本发明的化合物选择性地与肾上腺素能α-2型受体相互作用，而在J.Med.Chem.2001，44(5)，787-805中描述的化合物也与5-羟色胺摄入点相互作用。
【发明内容】
本技术领域最新的状态是符合下面的结构式(图b)的多环茚基咪唑型化合物(WO 01/85698)。
其中：
-A可以与两个与其相连的碳原子形成一个三元碳基单环；
-m可以是0或1；
-R2可以是一个(C1-6)烷基；
-t可以是0或1；
-t是1且R1可以是卤素或(C1-6)烷氧基；
-R3可以是氢、OH、＝O、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；
上面所示的化合物和本发明的化合物，由此在它们的含氮杂环的性质方面不同。在这方面，对于一个熟悉本领域的技术人员来说，含氮杂环的性质构成了配体的药理学活性特征的一个主要决定因素，这是已知的。考虑到大量包括4，5-二氢-1H-咪唑单元的结构，其肾上腺素α-2性质已经是公知的，2-(1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑单元能赋予本发明的化合物以相当独特的药理学特征，这是令人惊讶的。尤其是在试管中，表现出如下性质：
-本发明的化合物对于人类α-2A对人类α-2B子型的选择性。由于计划指标包括在大脑结构中产品的中枢作用，在这个结构中α-2B点没有表现为优先分散，因而此选择性是重要的(Eur.J.Pharmacol.1999，366(1)，35-39；Nature 1999，402，181-83)。与α-2B子型的相互作用从而倾向于首先提高副作用产生的可能性；
-反向激动药类型的本发明的化合物在α-2A受体上的固有活性因而与那些在WO 01/85698中要求专利权的化合物不同。
进一步地，在活体内显示，在记忆缺损测试中本发明的产品能够抵消东莨菪碱的作用，此测试被认为是在阿尔茨海默氏症期间表现出来的记忆障碍的典型动物模型(Psychopharmacology 1992，106，26-30；Exp.Neurol.2000，163，495-529)。因此，具有此活性特征的本发明的化合物有望用于治疗那些对肾上腺素能α-2受体的部分激动药、拮抗剂或反向激动药的作用敏感的疾病或障碍，例如，亟待治疗的神经退化性疾病。
最后，制备本发明的化合物的方法与在WO 01/85698中要求权利的化合物的制备方法不同，而且包括了新型的反应中间体。
更具体而言，本发明的主题是新型的2-(1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑衍生物，其基本形式符合通式(1)：
其中：
-R1表示氢原子、氟原子或甲氧基(OCH3)。在芳族碳环上的取代基R1可以在2、3、4或5位；
-R2表示氢原子或甲基；
-R3表示氢原子、甲基、羟基(OH)或甲氧基(OCH3)；
-R4表示氢原子；
-R3和R4共同表示羰基(C＝O)；
其加成盐，和可以选择的与医药上可接受的无机酸或有机酸形成的加成盐的水合物，及其互变异构体、对映体及对映体的混合物、和以纯净形式或以外消旋混合物或非外消旋混合物形式存在的立体异构体。
在本发明的一个特定具体实施方案中，结构式(1)的化合物，其中：
-R1和R2具有与上面相同的含义；
-R3表示甲基、羟基(OH)或甲氧基(OCH3)；
-R4是氢原子；
-取代基R3和4，5-二氢-1H-咪唑在相对于由茚环确定的平面的反平面位置上；
该化合物在所有实例中均为本发明产品的优选立体异构体。
在本发明的另一个具体实施方案中，结构式(1)的化合物，其中：
-R1具有与上面相同的含义；
-R2表示甲基；
-R3表示氢原子、甲基、羟基(OH)和甲氧基(OCH3)；
-R4表示氢原子；
-R3和R4共同表示羰基(C＝O)；
-取代基R2和4，5-二氢-1H-咪唑在相对于由环丙烷环确定的平面的共平面位置上；
该化合物在所有实例中均为本发明产品的优选立体异构体。
发明人通过术语“反平面”来表示分子(1)的相对结构——取代基R3和4，5-二氢咪唑分处于由茚环体系确定的平面的两侧。发明人通过术语“共平面”来表示分子(1)的相对结构——取代基R2和4，5-二氢咪唑处于由环丙烷环确定的平面的同侧。
通式(1)的化合物可以以多种互变异构的形式存在。尽管在本专利申请中没有明确叙述，为了简化结构式的图解表达，此类互变异构形式仍然包括在本发明申请的领域内。在其结构中，本发明的化合物含有多个不对称碳原子。
结果，它们以对映异构体和非对映异构体的形式存在。本发明既涉及每一种纯的立体异构体，也就是说，混有少于5％的其它立体异构体或其它立体异构体的混合物，还涉及各种比例的一种或多种立体异构体的混合物。由此本发明的化合物可以以纯的立体异构体或立体异构体的外消旋或非外消旋混合物的方式介入。
最后，本发明涵盖制备具有通式(1)的衍生物的方法。
可以通过在附录1中阐明的方案中所描述的方法制得通式(1)的衍生物。采用合适的2-溴-苯甲醛作为原材料制备结构式(1)的本发明的化合物，其可以通过商业途径获得，或在文献中已公知(即RN6630-33-7；RN 10401-18-0；RN 43192-31-0；RN 7507-80-0；RN 126712-07-0；RN 59142-68-6；RN 94569-84-3；RN 360575-28-6或通过还原相应酸的方法制备RN 132715-69-6)。通过利用在碱性介质中的溴化甲基三苯基鏻进行的维悌希反应，制得结构式(II-1)的2-乙烯基型衍生物。按照Tetrahedron 1995，51(37)，10115-24中所述的方法，在步骤2中选择性地制备结构式(II-2)与立体化学(E)的2-(1-丙烯基)-型衍生物：将溴化乙基镁加成到醛官能团上，接着进行在酸性介质中制得的仲醇的脱水反应。通过溴-锂交换反应，随后用CO2截留生成的有机锂试剂的方法，将羧酸官能团引入到结构式(II)的衍生物上。在文献中(分别为RN 27326-43-8和RN 68692-67-1)，2-乙烯基苯甲酸(III-1)和(E)-2-(1-丙烯基)苯甲酸(III-2)是公知的化合物。通过使用与Synthesis1993，3，290-92中描述的方法相似的方法，将以酰氯的形式或以胺的形式(IV)激活的具有结构式(III)的衍生物(Synlett 1944，2，105-6)转化为β-酮酸酯(V)。在本发明的化合物的制备过程中，关键的中间体是结构式(VII)的6-氧代-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸酯。按照Doyle，M.P.；McKervey，M.A.；Ye，T.Modern Catalytic Methods forOrganic Synthesis with Diazo Compounds，John Willey & Sons，Inc.1998，chapter 5，pages 238-288，通过将卡宾体分子内加成到双键上的方法制得该酯。按照Synth.Commun.1987，17(4)，1709-16中所述方法，通过将重氮型(VI)的母体分解的方法制得该卡宾体，该母体本身由3-氧代-3-(2-乙基-芳基)丙酸酯制备得到的。
由结构式(VII)的化合物开始，制备本发明的所有化合物。因此，通过如下方法——按照标准维悌希反应，在碱的存在下，用溴化甲基三苯基鏻进行亚甲基化(VII)；按照与Tetrahedron 1976，32，2157-62中所述相似的工序，用二酰亚胺还原形成的环外双键；并按照J.Org.Chem.1987，46，2824-26中所述的技术，在三甲基铝的存在下将1，2-乙二胺缩合到酯(IX)上——制得化合物(X)，其中：R1为H、F或OCH3；R2为H或CH3；R3为CH3且R4为H。
由中间体(VII)制备结构式(XII、XIII和XV)的化合物或其部分，其中：R1为H、F或OCH3；R2为H或CH3；R3为OH、OCH3；R4为H或R3和R4共同构成羰基(＝O)。因此，可以通过例如氢化物给电子体将(VII)的6-氧官能团还原为醇(XI)。采用在冷乙醇中的硼氢化钠的还原法是非对映选择性的；相对于由茚环体系确定的平面，羟基(OH)和环丙基处于共平面位置，这样的异构体在考虑的反应中是唯一被观察到的。仲醇(XI)可以直接转化成想要的杂环(XII)、路线a、附录1；或甲基化为醚(XIV)，并随即转化成想要的杂环(XV)、路线b、附录1。将结构式(XII)的醇氧化，得到结构式(XIII)的化合物。
按照与J.Org.Chem.1973，38(15)，2675-81中所述相似的方法，由结构式(VII)的化合物的6-氧官能团的完全还原产物得到结构式(XVI)的化合物，其中：R1为H、F或OCH3；R2为H或CH3；R3和R4为H。随后，如前所述，生成(XVII)中所含的含氮杂环。
结构式(X)、(XII)、(XIII)、(XV)和(XVII)的化合物构成本发明的所有化合物。
本发明的另一个目标是含有至少一种通式(1)的衍生物、或其盐、或其盐的水合物作为活性主体，与一种或多种惰性载体或其它可用于制药的赋形剂相结合的药物组合物。
例如，本发明的药物组合物可以是用于口服、鼻腔给药、舌下给药、直肠给药或肠外给药的组合物。用于口服的药物组合物的例子可以为药片、胶囊、颗粒、粉末和口服溶液或口服悬浮液。
适于所选给药方式的配方是公知的，并在例如Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，19th edition，1995，Mack PublishingCompany中进行了描述。
本发明化合物的有效剂量随许多参数而改变，例如，所选给药途径、体重、年龄、要治疗的病理学进展程度以及要治疗的个体的敏感性。因此，将不得不由本领域的专家确定最优剂量，此最优剂量被视为有关参数的函数。尽管本发明化合物的有效剂量可以在大比例范围内改变，患者每千克体重的日剂量在0.01毫克到100毫克之间。优选的患者每千克体重的日剂量在0.10毫克到50毫克之间。
本发明的药物组合物可以用于神经退化性疾病的治疗中。
【具体实施方式】
实施例
下面的实施例用来对本发明进行说明，但不以任何方式对本发明进行限制。
在下面的实施例和参考实施例中：
(1)采用薄层色谱法(TLC)对反应过程进行监控，由此，反应时间仅被认为是一种指导；
(2)不同的晶形可以导致不同的熔点；在本发明申请中报道的熔点是那些根据所述方法制备的产品的熔点，并且是未加修订的；
(3)通过核磁共振(NMR)和红外光谱(IR)法及元素分析法确定按照本发明制得的产品的结构，采用TLC检测最终产品的纯度，通过手性相HPLC法确定反应中间产物和最终产品的对映异构纯度；
(4)在指明的溶剂中记录NMR谱。以相对于四甲基硅烷的每百万份的份数(ppm)表达化学位移(δ)。通过以下符号表示信号的峰裂数：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽谱带；
(5)单位的各种符号有它们通常的意义：μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；mV(毫伏特)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)；nm(纳米)；min(分钟)；ms(毫秒)；Hz(赫兹)；[α](在25℃，浓度c的条件下，在589nm处测量到的比旋光性，在本发明中，量纲deg cm2g-1通常是隐含的)；压力以毫巴(mb)为单位；
(6)缩写词具有如下含义：mp(熔点)；bp(沸点)；AUC(曲线下的面积)；
(7)术语“室温”指温度在20℃到25℃之间。
实施例1：6-氧代-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(VII-1)
在氮气气氛下，在冰浴中搅拌的条件下，将23.06毫升(0.153摩尔)的DBU在35毫升无水THF中的溶液逐滴加入到33.42克(0.153摩尔)的正乙烯基苯甲酰基乙酸乙酯(V-1)、36.76克(0.153摩尔)对乙酰氨基苯磺酰基氮化物和300毫升无水THF的溶液中。在室温下搅拌16小时后，所得深红色溶液倒入饱和NH4Cl水溶液和冰的混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取两次。通过沉降的方法分离有机相，并先用水、随后用盐水洗涤有机相。在用MgSO4干燥并过滤后，在真空下(温度低于40℃)蒸发溶剂。将制得的晶块加入到50/50环己烷/乙酸乙酯混合物中，并过滤除去对乙酰氨基苯磺酰胺。将母液在真空下(T°＜40℃)蒸干。通过以CH2Cl2为溶剂，用200克二氧化硅快速过滤的方法提纯制得棕色油状物。除掉溶剂后(T°＜40℃)，获得35.81克(95.8％)的橙色油状物，其可直接用于环加成反应中。
在室温下搅拌的条件下，将前面制得的重氮基乙酸酯(VI-1)在50毫升无水CH2Cl2中的溶液逐滴加入到1.18克乙酸铑与250毫升无水CH2Cl2的悬浮液中。在室温下搅拌整夜后，滤去催化剂，在真空条件下去除溶剂。用含有10％的乙酸乙酯的环己烷作为溶剂，通过色谱法，在320克二氧化硅上提纯粗制品。
制得如题的产品(23.9克)；
收率：75.7％
C13H12O3：216.24
IR(薄膜)ν：1720和1746厘米-1(C＝O)
1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；1.74(t，1H)；2.39(dd，1H)；3.37(dd，1H)；4.29(q，2H)；7.35(t，1H)；7.45(d，1H)；7.51(t，1H)；7.70(d，1H)
13C NMR(CDCl3)：14.13；32.04；38.61；39.77；61.56；124.43；125.31；127.63；134.11；134.13；151.46；168.50；195.44。
实施例2：1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(XVI-1)
在搅拌下，在氮气氛中，在冰浴条件下，将1.7毫升(10.64毫摩尔)三乙基硅烷逐滴加入到0.92克(4.25毫摩尔)(VII-1)溶于4毫升三氟乙酸的溶液中。室温下搅拌4小时后，将溶液倾入冰水混合物中。加入乙酸乙酯后，通过在强力搅拌下加入碳酸氢钠的方法将混合物碱化。通过沉淀的方法分离有机相，随即先用水，再用盐水洗涤。用MgSO4干燥并过滤后，用含有2％的乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂，通过色谱法，在二氧化硅上提纯所得的棕色油状物。制得如题的产品(0.47克)；
收率：54.6％
C13H14O2：202.24
IR(薄膜)ν：1721厘米-1(C＝O)
1H NMR(CDCl3)：0.68(t，1H)；1.27(t，3H)；1.98(dd，1H)；2.95(ddd，1H)；3.06(d，1H)；3.72(d，1H)；4.18(q，2H)；7.13(m，2H)；7.18(m，1H)；7.27(m，1H)。
实施例3：1-外甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(XVI-2)C14H16O2：216.28
IR(薄膜)ν：1717厘米-1(C＝O)
1H NMR(CDCl3)：1.04(m，1H)；1.29(t，3H)；1.35(d，3H)；2.77(d，1H，J＝4.4赫兹)；3.14(d，1H)；3.58(d，1H)；4.21(m，2H)；7.11(m，3H)；7.24(m，1H)。
实施例4：6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(VIII)在室温下搅拌的条件下，将2.56克(21毫摩尔)KOtBu一部分一部分地加入到7.5克(21毫摩尔)甲基三苯基溴化鏻与45毫升无水THF的悬浮液中。将悬浮液搅拌1小时30分钟，随即在用冰浴完全冷却的条件下，逐滴加入3.02克(14毫摩尔)(VII-1)溶于5毫升无水THF的溶液。在室温下搅拌整夜后，将悬浮液倾入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。先用水，然后用盐水洗涤有机相。在用MgSO4干燥并过滤后，在真空条件下去除溶剂。氧化三苯膦可由异丙醚结晶，在真空条件下将母液蒸干。用含有3％的乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂，通过色谱法，在二氧化硅上提纯所得的残留油状物。制得如题的产品(1.8克)；
收率：59％
C14H14O2：214.25
1H NMR(CDCl3)：1.04(t，1H)；1.30(t，3H)；2.16(dd，1H)；3.16(dd，1H)；4.21(m，2H)；5.73(s，1H)；5.84(s，1H)；7.19(m，2H)；7.30(m，1H)；7.47(m，1H)。
实施例5：6-甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(IX)
在室温下搅拌的条件下，将3.65毫升(26毫摩尔)三乙胺逐滴加入2.8克(13毫摩尔)(VIII)、5.6克(26毫摩尔)2，4，6-三甲基苯磺酰肼和20毫升无水甲醇的悬浮液中，随即将混合物回流5小时。在真空条件下去除甲醇；加入饱和的10％NaHCO3水溶液，用醚萃取混合物两次。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空条件下蒸干。用含有50％的二氯甲烷的环己烷作为洗脱剂，通过色谱法在二氧化硅上提纯残留的油状物。制得如题的产品(2.19克)；
收率：78％
C14H16O2：216.27
1H NMR(CDCl3)：0.64(t，1H)；1.27(t，3H)；1.36(d，3H)；1.77(dd，1H)；2.93(dd，1H)；4.04(q，1H)；4.19(q，2H)；7.14(m，3H)；7.25(d，1H)。
实施例6：6-羟基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯(XI-1)
在冰浴下搅拌的条件下，将1.97克(36.4毫摩尔)KBH4一部分一部分地加入到5.25克(24.3毫摩尔)(VII-1)溶于50毫升无水乙醇的悬浮液中，随后将混合物搅拌过夜并将水浴恢复至室温。在真空条件下去除乙醇，残余物用冰/水混合物吸收，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空条件下蒸干。用含有20％的乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂，通过色谱法在二氧化硅上提纯残余物。制得如题的化合物(4.98克)。
收率：95％
C13H14O3：218.24
IR(薄膜)ν：3440厘米-1(OH)；1720厘米-1(C＝O)
1H NMR(CDCl3)：1.67(t，1H)；1.29(t，3H)；1.83(dd，1H)；2.34(d，1H)；3.01(dd，1H)；4.22(m，2H)；6.03(d，1H)；7.22(m，3H)；7.31(m，1H)。
实施例7：6-甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-羧酸乙酯
在室温下搅拌的条件下，将26.53克Ag2O加入到5克(22.9毫摩尔)的(XI-1)和80毫升无水乙腈的溶液中，随即快速滴加7.13毫升(114.5毫摩尔)的甲基碘。在无光照的条件下，室温搅拌悬浮液48小时。将悬浮液过滤并在真空条件下去除溶剂。用含有5％的乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂，通过色谱法在二氧化硅上提纯残余的油状物。制得如题的化合物(4.3克)；
收率：81％
C14H16O3：232.27
1H NMR(CDCl3)：1.29(m，4H)；1.92(dd，1H)；2.79(dd，1H)；3.57(s，3H)；4.21(m，2H)；5.73(s，1H)；7.20(m，3H)；7.28(m，1H)。
实施例8：2-(1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XVII-1)
在-10℃，在强力搅拌下，将0.23毫升(3.45毫摩尔)的乙二胺逐滴加入到1.5毫升(3毫摩尔)2M的三甲基铝在甲苯中的溶液与10毫升无水甲苯的溶液中。继续在室温下搅拌30分钟，随后逐滴加入0.47克(2.3毫摩尔)的(XVI-1)在2毫升无水甲苯中的溶液。混合物回流2小时。在强力搅拌下，整体没于冰浴中，缓慢地加入1.3毫升水，将混合物在室温下放置30分钟。通过沉淀法将有机相分离，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空条件下蒸干。用含有2％的甲醇的二氯甲烷，通过色谱法在氧化铝上提纯粗制品。制得如题的产品(0.31克)；
收率：67％
C13H14N2：198.26
1H NMR(CDCl3)：0.70(t，1H)；1.51(dd，1H)；2.89(dd，1H)；3.20(d，1H)；3.62(d，1H)；3.66(s，4H)；7.12(m，2H)；7.17(m，1H)；7.25(m，1H)。
如题的化合物的草酸盐：
mp：164-166℃
C15H16N2O4：288.29
计算值％：C 62.49，H 5.59，N 9.72
观测值％：C 62.46，H 5.72，N 9.66
1H NMR(DMSOd6)：0.93(t，1H)；2.03(dd，1H)；3.24(d，1H)；3.29(dd，1H)；3.54(d，1H)；3.83(s，4H)；7.18(m，2H)；7.25(m，1H)；7.36(m，1H)。
通过(R)-(-)-泛酸内酯(RN 599-04-2)的非对映异构的酮酸酯(VII-3)的色谱分离，拆分结构式(XVII-1)的化合物。
实施例9：(+)-2-(1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(+)-(XVII-1)
如题的化合物的盐酸盐：
mp：245-247℃
C13H15ClN2：234.73
计算值％：C 66.52，H 6.44，N 11.93
观测值％：C 66.34，H 6.65，N 11.71
1H NMR(D2O)：1.01(t，1H)；1.92(dd，1H)；3.26(m，1H)；3.34(d，1H)；3.47(d，1H)；3.93(s，4H)；7.28(m，2H)；7.32(m，1H)；7.42(m，1H)。
[α]25D：+218.2℃(c＝0.369，甲醇)。
实施例10：(-)-2-(1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(-)-XVII-1)
如题的化合物的盐酸盐：
mp：245-247℃
C13H15ClN2：234.73
计算值％：C 66.52，H 6.44，N 11.93
观测值％：C 65.85，H 6.45，N 11.69
1H NMR(D2O)：1.01(t，1H)；1.92(dd，1H)；3.26(m，1H)；3.34(d，1H)；3.47(d，1H)；3.93(s，4H)；7.28(m，2H)；7.32(m，1H)；7.42(m，1H)。
[α]25D：-219.9℃(c＝0.467，甲醇)。
实施例11：2-(1-外-甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XVII-2)
如在实施例8中那样操作，但使用化合物(XVI-2)代替结构式(XVI-1)的化合物，由此制得如题的化合物。
收率：30％
C14H16N2：212.28
1H NMR(CDCl3)：0.88(m，1H)；1.22(d，3H)；2.57(d，1H)；3.19(d，1H)；3.35(d，1H)；3.63(s，4H)；7.10(m，3H)；7.25(d，1H)。
如题的化合物的反丁烯二酸盐：
mp：133-135℃
C18H20N2O4：328.37
计算值％：C 65.84，H 6.14，N 8.53
观测值％：C 65.51，H 6.35，N 8.65
1H NMR(DMSOd6)：1.08(m，1H)；1.17(d，3H)；3.15(d，1H)；3.29(d，1H)；3.35(d，1H)；3.82(s，4H)；6.43(s，2H)；7.13(m，2H)；7.19(m，1H)；7.32(m，1H)。
实施例12：2-(6-甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(X)
如在实施例8中那样操作，但使用化合物(IX)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
收率：68％
C14H16N2：212.28
1H NMR(CDCl3)：0.65(t，1H)；1.40(d，3H)；1.63(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.65(s，4H)；3.97(q，1H)；7.16(m，3H)；7.23(m，1H)。
如题的化合物的盐酸盐：
升华：250℃
C14H17ClN2：248.76
计算值％：C 67.60，H 6.89，N 11.26
观测值％：C 67.18，H 6.96，N 11.04
1H NMR(D2O)：0.97(t，1H)；1.38(d，3H)；1.75(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.82(q，4H)；3.92(s，4H)；7.27(m，3H)；7.31(m，1H)。
实施例13：6a-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-6-β-酚(XII-1)
如在实施例8中那样操作，但使用化合物(XI-1)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
收率：27％
C13H14N2O：214.26
1H NMR(DMSOd6)：1.29(t，1H)；1.85(dd，1H)；3.19(dd，1H)；3.81(s，4H)；5.76(s，1H)；7.22(m，2H)；7.28(m，2H)。
如题的化合物的盐酸盐：
mp：229-231℃
C13H15ClN2O：250.73
计算值％：C 62.28，H 6.03，N 11.17
观测值％：C 62.36，H 6.05，N 11.29
1H NMR(D2O)：1.41(t，1H)；1.84(dd，1H)；3.30(dd，1H)；3.97(s，4H)；5.85(s，1H)；7.36(m，4H)。
实施例14：2-(6-甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]-茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XV-1)
如在实施例8中那样操作，但用化合物(XIV-1)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
收率：51％
C4H16N2O：228.28
1H NMR(CDCl3)：1.25(t，1H)；1.66(dd，1H)；2.75(dd，1H)；3.59(s，3H)；3.64(s，4H)；5.61(s，1H)；7.18(m，3H)；7.27(m，1H)。
如题的化合物的反丁烯二酸酯：
mp：173-175℃
C18H20N2O5：344.37
计算值％：C 62.78，H 5.85，N 8.13
观测值％：C 62.64，H 5.94，N 8.15
1H NMR(DMSOd6)：1.18(t，1H)；2.09(dd，1H)；3.08(dd，1H)；3.44(s，3H)；3.75(s，4H)；5.68(s，1H)；6.44(s，2H)；7.17-7.31(m，4H)。
通过色谱分离法在手性载体(Chiralpack AD，洗脱剂：含有5％甲醇的己烷)上进行拆分。
实施例15：(+)-2-(6-甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(+)-(XV-1)
如题的化合物的反丁烯二酸酯：
mp：170-172℃
C18H20N2O5：344.37
计算值％：C 62.78，H 5.85，N 8.13
观测值％：C 62.55，H 5.89，N 8.05-
1H NMR(DMSOd6)：1.19(t，1H)；2.09(dd，1H)；3.09(dd，1H)；3.44(s，3H)；3.75(s，4H)；5.67(s，1H)；6.44(s，2H)；7.19-7.31(m，4H)。
[α]25D：+174.15°(c＝0.16，甲醇)。
实施例16：(-)-2-(6-甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(-)-(XV-1)
如题的化合物的反丁烯二酸酯：
mp：170-172℃
C18H20N2O5：344.37
计算值％：C 62.78，H 5.85，N 8.13
观测值％：C 62.45，H 5.92，N 8.05-
1H NMR(DMSOd6)：1.19(t，1H)；2.09(dd，1H)；3.09(dd，1H)；3.44(s，3H)；3.75(s，4H)；5.67(s，1H)；6.44(s，2H)；7.19-7.31(m，4H)。
[α]25D：-164.16°(c＝0.14，甲醇)。
实施例17：2-(2，6-二甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XV-1a)
如在实施例8中那样操作，但用化合物(XIV-1a)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
收率：55％
C15H18N2O2：258.31
1H NMR(CDCl3)：1.31(t，1H)；1.68(dd，1H)；2.84(dd，1H)；3.58(s，3H)；3.63(s，宽谱带，4H)；3.83(s，3H)；5.68(s，1H)；6.73(d，1H)；6.90(d，1H)；7.14(t，1H)。
如题的化合物的反丁烯二酸酯：
mp：177-179℃
C19H22N2O6：374.39
计算值％：C 60.95，H 5.92，N 7.48
观测值％：C 60.24，H 6.39，N 7.08
1H NMR(DMSOd6)：1.19(t，1H)；2.03(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.43(s，3H)；3.74(s，4H)；3.80(s，3H)；5.64(s，1H)；6.45(s，2H)；6.86(m，2H)；7.19(t，1H)。
实施例18：2-(3-氟-6-甲氧基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XV-1b)
如在实施例8中那样操作，但用化合物(XIV-1b)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
实施例19：2-(3-氟-1-外-甲基-1a，6-二氢-1H-环丙烷并[a]茚-6a-基)-4，5-二氢-1H-咪唑(XVII-2b)
如在实施例8中那样操作，但用化合物(XIV-2)取代结构式(XVI-1)的化合物，制得如题的化合物。
结构式(1)的化合物和其可用于治疗的盐具有有益的药理学性质。
在下表中对测试的结果进行了比较： 化合物 亲合性(pki) 固有活性 莨菪碱引致记 忆缺损 α-2A α-2B ％ 受激 作用的幅度％ (剂量，mg/kg i.p.) XV-1 7.9 6.5 -2 +168(2.5) (+)-XV-1 8.4 ＜5 -63 - XVII-2 8.5 7.7 -64 +181(0.63) (-)-肾上腺素 - - +100 - 多奈哌齐 - - - +67(0.16)
键合到肾上腺素能α-2受体：
在Tri-HCl(pH＝7.6)中制备始终表达人类α-2A或α-2B型受体的C6细胞的细胞膜。用2nM[3H]RX 821002实施键合实验。培养介质由0.4毫升细胞膜(10微克蛋白质)、0.05毫升放射性配体和0.05毫升测试产品或酚妥拉明(10μM)组成以测定非特殊键合。在25℃下培养30分钟后，通过加入3毫升冷的50毫摩尔Tris-HCl(pH＝7.6)的方法结束反应，接着经使用Brandel通过Whatman GF/B过滤器进行过滤。根据等式Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki值，其中C为浓度，Kd为离解常数，pKi＝-logKi。在这些条件下，可以发现，本发明的化合物对于人类的肾上腺素能α-2子型的受体具有高亲和性，而对于人类的肾上腺素能α-2B子型受体具有很低的亲合性或不具有亲合性(比较上表)。与在先技术中的化合物相比，本发明化合物的这种没有预料的受体选择性对其可承受的用药量有正面的影响。
肾上腺素能α-2受体的活化的测量：
用30微摩尔GDP、100毫摩尔的NaCl、3毫摩尔MgCl2和0.2毫摩尔抗坏血酸在20毫摩尔的HEPES(pH＝7.4)中对薄膜制备物实施GTPγS的响应。在10毫摩尔(-)-肾上腺素存在的情况下测定并计算GTPγS的最大受激值，相对于基底GTPγS响应。相对肾上腺素或RX811059表达结果。在这些条件下，本发明的化合物区别于绝大多数4，5-二氢-1H-咪唑和/或1H-咪唑类型的现有技术的化合物，其区别之处在于，在人类的α-2肾上腺素能受体上，这些化合物的作用在相当程度上类似于反向激动剂(比较上表)。
莨菪碱引致记忆缺损实验：
在人和动物体内，莨菪碱具有引发健忘的性质。因此，对健康人使用这种药物会引发类似于在阿尔茨海默氏症中观察到的某种症状。因此，莨菪碱引致记忆缺损可以用作此药理学的实验性治疗模型。在用老鼠进行的被动避免实验中，莨菪碱降低了感知、记忆和回忆的能力。这包括动物在感知后，对进入一个黑暗房间并受到轻微电击所表现出来的沉默进行测量。使用莨菪碱可抑制这种沉默，而且实验化合物会抵消莨菪碱的影响。在Psychopharmacol.1992，106，26-30中描述了所用实验方案。
在此测试中，本发明的化合物显示了相当大的活性(比较上表)。采用本发明的化合物所获得的影响的幅度高于例如多奈哌齐，一种临床使用的用于治疗阿尔茨海默氏症的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Chem.Rec.2001，1(1)，63-73)的化合物。本发明的化合物由此能够有效地抵抗莨菪碱引致记忆缺损。
测试的结构显示了结构式(1)的化合物：
-对于人类的α-2A子型的肾上腺素能受体具有高亲合性；
-对于人类α-2B肾上腺素能受体具有很低的亲合性或不具有亲合性；
-通常在人类α-2A肾上腺素能受体上，其作用类似反向激动药；
-在活体中，在被认为是在阿尔茨海默氏症过程中出现的记忆失调的典型代表的动物模型内，是活性的。
结果，本发明的化合物和其可用于治疗的盐有潜力用于药物制品中，特别是在某种进展地神经退化性病理中，例如阿尔茨海默氏症的治疗中。
可以通过口服、鼻腔给药、舌下给药、直肠给药或肠外给药的方式使用本发明的化合物。在下文中将给出本发明的化合物的制备方法，作为一个非限制性配方实施例。该成分和其它可用于治疗的成分可以以其它比例引入，而无需修改本发明的范围。在下文中用在该配方实施例中的术语“活性成分”指的是一种结构式(1)的化合物，或者是结构式(1)的化合物与可以在治疗中使用的无机酸或有机酸形成的一种加成盐或该化合物的加成盐的水合物。
药物组合物的实施例
用于1000粒每粒均含有10毫克活性成分的药片的制备配方：活性成分10克乳糖100克小麦淀粉10克硬脂酸镁3克滑石3克