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9-氨基吖啶衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及通式(I)的新的9-氨基吖啶衍生物

其中Y是零或

其中X是氧或硫，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₄低级烷基羟基、C₁-C₄低级烷基氨基、C₁-C₈烷基或C₁-C₄低级烷氧基；R′和R″独立地是C₁-C₈烷基或C₁-C₄低级烷氧基；并且Z是C₁-C₄低级烷基、C₁-C₄低级烷氧基或C₁-C₄低级烷基氨基。
在上述定义中，C₁-C₄烷基意指直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。
C₁-C₄低级烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
C₁-C₄低级烷基氨基意指甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。
背景技术
WO 00/37447描述了式(I)的化合物的9-氨基吖啶衍生物及其制备方法

其中A是氢或
(其中X是氧或硫，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₄低级烷基羟基、C₁-C₄低级烷基氨基、C₁-C₈烷基、C₁-C₄低级烷氧基或C₁-C₄低级烷氧羰基，并且m和n独立地是0、1或2的整数)，R₆、R₇、R₈和R₉独立地是C₁-C₈烷基、C₁-C₄低级烷氧基，并且Y是氢、氨基、-N＝CHR′(其中R′是氢、苄基、C₁-C₈烷基或C₁-C₆低级烷基氨基)，(其中R″是氢、苄基、C₁-C₈烷基或C₁-C₆低级烷基氨基，并且R是氢、苄基、C₁-C₈烷基或氨基保护基)或(其中X如上定义，R₁′、R₂′、R₃′、R₄′和R₅′独立地是氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₄低级烷基羟基、C₁-C₄低级烷基氨基、C₁-C₈烷基、C₁-C₄低级烷氧基或C₁-C₄低级烷氧羰基，并且q和r独立地是0、1或2的整数)，或其药学可接受的盐，以及它们的制备方法。
在以上式(I)的化合物中，其中Y是(R″和R如上定义)，可以有l-型异构体、d-型异构体或外消旋形式。
但是，本发明的化合物在WO 00/37447中并没有描述。
具体实例方式
本发明分发明人已经研究了很长时间，发现具有增强的抗肿瘤活性的新化合物。结构，本发明分发明人已经发现，以上定义的通式(I)化合物或其酸加成盐不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且毒性极低。

其中Y是零或

其中X是氧或硫，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地是氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C₁-C₄低级烷基羟基、C₁-C₄低级烷基氨基、C₁-C₈烷基或C₁-C₄低级烷氧基；R′和R″独立地是C₁-C₈烷基或C₁-C₄低级烷氧基；并且Z是C₁-C₄低级烷基、C₁-C₄低级烷氧基或C₁-C₄低级烷基氨基。
因此，本发明的一个目的是提供通式(I)的化合物或其酸加成盐，其不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且毒性极低。
本发明的另一个目的是提供通式(I)的化合物或其酸加成盐的制备方法。
本发明的化合物可以通过常规方法与药学可接受的载体混合，给出用于预防或治疗各种肿瘤的药物制剂。
因此，本发明的另一个目的是提供含有有效量的通式(I)的化合物或其酸加成盐作为有效成分的药物制剂。
可以与通式(I)的化合物反应形成其酸加成盐的酸是药学可接受的无机酸、有机酸、氨基酸或磺酸；举例来说，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸和丙二酸；氨基酸如丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸和脯氨酸；磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
在配方含有有效量的通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂中使用的载体是甜味剂、粘合剂、溶剂、溶解助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、降解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填料、香料等；举例来说可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、硅石、滑石、硬脂酸、硬脂、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甘氨酸、硅石、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、橙香精(orange essence)、草莓精和香草芳香剂。
通式(I)的化合物的日剂量可以根据年龄、性别和疾病程度变化，但是优选可以每日一次或几次给予1毫克至5000毫克。
示意图I
根据本发明的通式(I)的化合物可以按照示意图I、II来制备。
示意图I

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R′、R″、X、Y和Z如上定义，并且Y₁是氢或基团
通式(a)和(b)的化合物在常规有机溶剂中于缩合剂和酸存在下反应，有效地给出通式(I)的化合物。
该反应可以优选地在如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶等的常规有机溶剂中进行。
该反应可以优选地在如有机酸或无机酸的常规酸中，在如二环已基碳二亚胺(DCC)、HOBT或WSCD的缩合剂存在下进行。
通式(a)或(b)的化合物是在J.Med.Chem.，1995，38，3226或PCT/KR99/00787中公知的化合物，或者可以通过类似的方法来制备并使用。
该反应在介于3℃和溶剂沸点之间的温度，优选25℃至50℃下进行5至24小时，优选10至24小时的时间。
酸可以使用1～1.5当量，优选1～1.1当量。
示意图II

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R′、R″、X、Y和Z如上定义，并且Y₁是羟基或基团
通式(c)和(d)的化合物在常规有机溶剂中于缩合剂和酸存在下反应，有效地给出通式(I)的化合物。
该反应可以优选地在如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶等的常规有机溶剂中进行。
该反应可以优选地在如有机酸或无机酸的常规酸中，在如二环已基碳二亚胺(DCC)、HOBT或WSCD的缩合剂存在下进行。
通式(c)或(d)的化合物是在J.Med.Chem.，1995，38，3226或PCT/KR99/00787中公知的化合物，或者可以通过类似的方法来制备并使用。
该反应在介于3℃和溶剂沸点之间的温度，优选25℃至50℃下进行5至24小时，优选10至24小时的时间。
酸可以使用1～1.5当量，优选1～1.1当量。
实施例
根据本发明的上述方法制备通式(I)的化合物。

实施例1-17：通式(I)的化合物，其中

    实施    例号  R′  R″ R₁ R₂  R₃ R₄ R₅ X Z    1  H  CH₂CH₃ H H  H H H O OCH₃    2  H  CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H O OCH₃    3  H  CH₂CH₃ H OCH₃  H OCH₃ H O OCH₃    4  H  CH₂CH₃ H F  H F H O OCH₃    5  H  CH₂CH₃ H Cl  H Cl H O OCH₃    6  H  CH₂CH₃ H F  H H H O OCH₃    7  H  CH₂CH₃ H OH  H OH H O OCH₃    8  H  CH₂CH₃ H OCH₃  OCH₃ OCH₃ H O OCH₃    9  H  CH₂CH₂CH₃ H OCH₃  H OCH₃ H O OCH₃    10  H  CH₂CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H O OCH₃    11  H  CH₃ H OCH₃  H OCH₃ H S OCH₃    12  H  CH₂CH₃ H OCH₃  H OCH₃ H S OCH₃    13  H  CH₂CH₂CH₃ H OCH₃  H OCH₃ H S OCH₃    14  H  CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H S OCH₃    15  2-CH₃  CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H O OCH₃    16  3，4-CH₃  CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H O OCH₃    17  4-OCH₃  CH₂CH₃ H CH₃  H CH₃ H O OCH₃
实施例18-29：通式(I)的化合物，其中
Y＝0(零)    实施    例号 R′ R″ R₁  R₂  R₃  R₄ R₅ X Z    18 H CH₂CH₃ H  H  H  H H O OCH₃    19 H CH₂CH₃ H  CH₃  H  CH₃ H O OCH₃    20 H CH₂CH₃ H  OCH₃  H  OCH₃ H O OCH₃    21 H CH₂CH₃ H  F  H  F H O OCH₃    22 H CH₂CH₃ H  Cl  H  Cl H O OCH₃    23 H CH₂CH₃ H  F  H  H H O OCH₃    24 H CH₂CH₃ H  OH  H  OH H O OCH₃    25 H CH₂CH₃ H  OCH₃  OCH₃  OCH₃ H O OCH₃    26 H CH₂CH₃ H  OCH₃  H  OCH₃ H S OCH₃    27 H CH₂CH₃ H  CH₃  H  CH₃ H S OCH₃    28 H CH₂CH₃ H  F  H  H H S OCH₃    29 H CH₂CH₃ H  Cl  H  Cl H S OCH₃
实施例1
4-苯基哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
在吡啶(30毫升)中溶解2-乙基-6-甲氧基-5-[(4-苯基哌嗪-1-羰基)氨基]烟酸(0.5克，1.24毫摩尔)，并且向其中加入DCC(0.26克，1.24毫摩尔)、DMAP(0.15克，1.24毫摩尔)和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺。在室温下搅拌所得混合物24小时后。所得产物用柱色谱纯化，得到标题化合物。
收率：68.2％
m.p.：218～220℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.61(4H，m)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，6.50(1H，m)，6.85(1H，t)，7.01(4H，d)，7.28(4H，m)，7.62(4H，m)，8.00(3H，d)，8.51(1H，d)，9.97(1H，s)
实施例2
4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：52.3％
m.p.：205～207℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，5.18(1H，m)，6.03(1H，s)，6.14(2H，s)，6.48(1H，s)，7.01(2H，m)，7.30(3H，m)，7.56(3H，m)，7.96(2H，d)，8.18(1H，m)，8.50(1H，d)，9.95(1H，s)
实施例3
4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：49.1％
m.p.：231～233℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.13(3H，t)，1.38(3H，d)，2.12(1H，s)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.96(3H，s)，4.46(2H，s)，4.53(1H，m)，5.19(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.50(1H，s)，7.04(2H，m)，7.32(2H，s)，7.60(4H，m)，7.96(1H，s)，8.00(1H，s)，8.25(1H，m)，8.51(1H，d)，9.97(1H，s)
实施例4
4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：48.7％
m.p.：202～204℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.78(2H，q)，3.30(4H，m)，3.59(4H，m)，3.96(3H，s)，4.45(2H，s)，4.53(1H，m)，5.20(1H，s)，6.54(2H，m)，6.69(2H，d)，7.09(2H，m)，7.33(2H，s)，7.61(4H，m)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.25(1H，s)，8.51(1H，d)，9.99(1H，s)
实施例5
4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：47.8％
m.p.：184～186℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(3H，t)，1.38(3H，d)，2.79(2H，q)，3.32(4H，m)，3.59(4H，m)，3.96(3H，s)，4.46(2H，s)，4.54(1H，m)，5.18(1H，s)，6.45(1H，s)，6.92(1H，s)，7.02(3H，s)，7.34(3H，m)，7.50(3H，m)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.22(1H，m)，8.50(1H，m)，9.96(1H，s)
实施例6
4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：53.4％
m.p.：208～210℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.16(3H，t)，1.48(3H，d)，2.80(2H，q)，3.09(4H，s)，3.48(4H，m)，3.96(3H，s)，4.34(2H，s)，4.81(1H，m)，6.41(1H，m)，6.53(3H，m)，6.86(1H，m)，6.98(2H，m)，7.15(1H，m)，7.17(2H，m)，7.38(3H，m)，7.86(3H，m)，8.35(1H，m)，9.49(1H，s)
实施例7
4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：41.9％
m.p.：207～209℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.21(3H，t)，1.49(3H，d)，2.81(2H，q)，3.18(4H，m)，3.60(4H，m)，4.02(3H，s)，4.52(2H，s)，4.75(1H，m)，6.41(3H，m)，6.67(1H，s)，7.06(2H，m)，7.16(2H，m)，7.24(1H，s)，7.35(1H，s)，7.47(1H，d)，7.58(2H，m)，7.86(2H，m)，8.08(2H，d)，8.36(1H，s)，9.55(1H，s)，
实施例8
4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：44.3％
m.p.：205～207℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.23(3H，t)，1.50(3H，d)，2.81(2H，q)，3.76(3H，s)，3.83(6H，s)，4.05(3H，s)，4.54(2H，s)，4.73(1H，m)，6.75(2H，m)，7.20(2H，m)，7.37(1H，s)，7.41(1H，s)，7.50(1H，d)，7.66(2H，m)，7.88(2H，m)，8.09(1H，s)，8.14(2H，m)，8.48(1H，s)，9.01(1H，s)，9.77(1H，s)
实施例9
4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-2-甲氧基-6-丙基吡啶-3-基)酰胺
使用2-丙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：41.2％
m.p.：220～222℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：0.88(3H，t)，1.38(3H，d)，1.68(2H，m)，2.79(2H，q)，3.19(4H，m)，3.59(4H，m)，3.75(6H，s)，3.95(3H，s)，4.45(2H，s)，4.54(1H，m)，5.19(1H，s)，6.04(1H，s)，6.15(2H，s)，6.50(1H，s)，7.04(2H，m)，7.31(2H，s)，7.59(4H，m)，7.98(3H，d)，8.25(1H，m)，8.50(1H，d)，9.56(1H，s)
实施例10
4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-2-甲氧基-6-丙基吡啶-3-基)酰胺
使用2-丙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：42.3％
m.p.：195～197℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：0.88(3H，t)，1.38(3H，d)，1.67(2H，m)，2.25(6H，s)，2.76(2H，m)，3.15(4H，m)，3.36(6H，s)，3.59(4H，m)，3.95(3H，s)，4.45(2H，s)，4.54(1H，m)，5.19(1H，m)，6.49(2H，s)，6.62(2H，s)，7.05(2H，m)，7.31(2H，s)，7.58(3H，m)，7.96(3H，d)，8.23(1H，m)，8.50(1H，d)，9.96(1H，s)
实施例11
N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-6-甲氧基-2-甲基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：58.2％
m.p.：181～183℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.40(3H，d)，2.54(3H，s)，3.28(4H，m)，3.75(6H，s)，3.90(3H，s)，4.07(4H，m)，4.45(2H，s)，4.55(1H，m)，5.18(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.49(1H，m)，7.03(2H，m)，7.31(3H，m)，7.60(2H，m)，7.67(2H，m)，8.25(2H，m)，8.52(1H，d)，9.08(1H，s)，9.99(1H，s)
实施例12
N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：43.9％
m.p.：177～179℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(3H，t)，1.43(3H，d)，2.82(2H，m)，3.19(2H，m)，3.29(2H，m)，3.79(6H，s)，3.93(3H，s)，4.12(4H，m)，4.38(1H，m)，4.45(1H，m)，4.60(1H，m)，6.25(1H，s)，6.58(3H，d)，7.08(3H，m)，7.45(2H，m)，7.84(6H，m)，8.34(1H，m)，8.72(1H，s)，9.77(1H，s)
实施例13
N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]乙基}-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]氨基}-6-甲氧基-2-丙基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-丙基-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：46.5％
m.p.：168～170℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：0.90(3H，t)，1.38(3H，d)，1.69(2H，m)，2.83(2H，m)，3.28(4H，m)，3.75(6H，s)，3.91(3H，s)，4.13(4H，m)，4.46(2H，s)，4.55(1H，m)，6.03(1H，s)，6.15(2H，s)，6.53(1H，s)，7.08(3H，m)，7.31(2H，s)，7.60(3H，m)，7.66(2H，m)，7.76～8.35(2H，m)，8.53(1H，d)，9.07(1H，s)，9.99(1H，s)
实施例14
N-{1-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]乙基}-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-硫羰基]氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和N-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-2-氨基丙酰胺进行与实施例1相同地反应程序，得到标题化合物。
收率：47.7％
m.p.：198～200℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.21(3H，t)，1.41(3H，d)，2.30(6H，s)，2.82(2H，q)，3.17(2H，m)，3.27(2H，m)，3.90(3H，s)，4.07(4H，m)，4.32(2H，s)，4.45(1H，m)，4.60(1H，m)，6.25(1H，s)，6.58(3H，d)，7.08(3H，m)，7.45(2H，m)，7.84(6H，m)，8.34(1H，m)，8.72(1H，s)，9.77(1H，s)
实施例15
4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(6-乙基-5-{1-[3-羟甲基-5-(2-甲基吖啶-9-基-氨基)-苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和2-氨基-N-[3-羟甲基-5-(2-甲基吖啶-9-基-氨基)-苯基]-丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：51.3％
m.p.：164～166℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.18(3H，t)，1.52(3H，d)，2.05(1H，s)，2.17(2H，m)，2.22(1H，s)，2.28(6H，s)，2.82(2H，m)，3.10(4H，m)，3.63(4H，m)，4.00(3H，s)，4.42(2H，s)，4.85(1H，m)，6.51(3H，m)，6.56(1H，s)，7.00(3H，m)，7.43(2H，m)，7.78(4H，m)，8.48(1H，m)，9.53(1H，s)
实施例16
4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和2-氨基-N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：53.9％
m.p.：176～178℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.21(3H，t)，1.52(3H，d)，2.28(6H，s)，2.39(3H，s)，2.74(3H，s)，2.83(2H，q)，3.05(4H，m)，3.48(4H，m)，3.99(3H，s)，4.30(2H，s)，4.89(1H，m)，6.41(1H，m)，6.49(2H，s)，6.56(1H，s)，6.85(1H，m)，7.05(4H，m)，7.54(1H，m)，7.73(1H，m)，7.92(2H，m)，8.42(1H，s)，9.31(1H，s)
实施例17
4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-羧酸(5-{1-[3-(4-甲氧基吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和2-氨基-N-[3-(4-甲氧基吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基]-丙酰胺进行与实施例1相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：50.8％
m.p.：178～179℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.27(6H，s)，2.82(2H，q)，3.12(4H，m)，3.53(4H，m)，3.98(3H，s)，4.14(1H，m)，4.42(2H，s)，4.81(1H，m)，6.52(4H，m)，6.89(4H，m)，7.18(2H，m)，7.41(3H，m)，7.93(1H，m)，8.37(1H，s)，9.31(1H，s)
实施例18
4-苯基-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
在DMF(100毫升)中溶解2-乙基-6-甲氧基-5-[(4-苯基哌嗪-1-羰基)氨基]烟酸(6.48克，15.7毫摩尔)，并且向其中加入WSCD(3克，15.7毫摩尔)、HOBT(2.12克，15.7毫摩尔)和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇。在室温下搅拌所得混合物24小时，并且减压除去所用溶剂。然后，所得产物用柱色谱纯化，得到标题化合物。
收率：73.2％
m.p.：187～189℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.24(3H，t)，2.82(2H，q)，3.02(4H，m)，3.62(4H，m)，3.99(3H，s)，4.49(2H，s)，5.28(1H，t)，6.85(2H，m)，7.02(2H，m)，7.27(4H，m)，7.45(1H，m)，7.55(2H，m)，7.77(4H，m)，8.03(2H，s)，8.09(2H，m)，10.39(1H，s)
实施例19
4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：69.5％
m.p.：178～180℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.89(3H，t)，2.28(6H，s)，2.70(2H，q)，3.31(4H，m)，3.71(4H，m)，3.99(3H，s)，4.51(2H，s)，5.28(1H，t)，6.69(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，s)，7.53(2H，m)，7.71(1H，s)，7.87(1H，s)，8.04(3H，m)，8.18(3H，m)，8.37(2H，m)，10.46(1H，s)，11.55(1H，s)，12.28(1H，s)，14.88(1H，s)
实施例20
4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：70.2％
m.p.：170～172℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H，t)，2.84(2H，q)，3.24(4H，m)，3.66(4H，m)，3.76(6H，s)，4.04(3H，s)，4.58(2H，s)，5.28(1H，t)，6.02(1H，s)，6.08(1H，s)，6.90(1H，s)，7.26(2H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，m)，7.58(1H，s)，7.62(2H，m)，7.75(2H，m)，7.88(1H，d)，8.03(2H，m)，8.23(2H，m)，8.37(1H，s)，10.06(1H，s)
实施例21
4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：68.8％
m.p.：184～186℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.24(3H，t)，2.79(2H，q)，3.31(4H，m)，3.59(4H，m)，3.98(3H，s)，4.47(2H，s)，5.19(1H，t)，6.53(2H，m)，6.70(2H，d)，7.07(1H，m)，7.38(3H，m)，7.51(3H，m)，8.05(3H，m)，10.23(1H，s)，10.93(1H，s)
实施例22
4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：71.2％
m.p.：210～212℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H，t)，2.83(2H，q)，3.30(4H，m)，3.66(4H，m)，4.03(3H，s)，4.53(2H，s)，5.41(1H，t)，6.63(1H，s)，6.79(3H，m)，7.11(2H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，7.55(4H，m)，7.71(1H，s)，8.09(2H，m)，8.32(1H，s)，9.74(1H，s)
实施例23
4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：72.1％
m.p.：186～188℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H，t)，2.84(2H，q)，3.28(4H，m)，3.67(4H，m)，4.04(3H，s)，4.55(2H，s)，5.39(1H，t)，6.63(2H，m)，6.69(2H，m)，7.22(4H，m)，7.33(1H，m)，7.44(1H，m)，7.63(4H，m)，8.17(2H，m)，8.37(1H，s)，9.66(1H，s)
实施例24
4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：70.6％
m.p.：196～198℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.25(3H，t)，2.80(2H，q)，3.14(4H，m)，3.59(4H，m)，3.98(3H，s)，4.47(2H，s)，5.21(1H，t)，6.28(1H，d)，6.37(1H，s)，6.45(1H，d)，6.61(1H，m)，7.04(1H，t)，7.22(2H，m)，7.44(2H，m)，7.58(1H，m)，7.71(2H，m)，7.75(1H，m)，8.06(3H，m)，9.20(1H，s)，10.27(1H，s)
实施例25
4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羧酸{5-[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基氨基甲酰基]-6-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基}酰胺
使用2-乙基-5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：66.8％
m.p.：190～192℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.26(3H，t)，2.85(2H，q)，3.14(4H，m)，3.59(4H，m)，3.78(3H，s)，3.84(6H，s)，4.11(3H，s)，4.57(2H，s)，5.34(1H，t)，6.71(1H，s)，6.77(2H，s)，7.21(2H，s)，7.35(1H，m)，7.65(4h，m)，7.88(3H，m)，8.04(1H，s)，8.14(2H，m)，8.56(1H，s)，8.92(1H，s)，9.07(1H，s)
实施例26
N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基)-5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：69.8％
m.p.：176～178℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.27(3H，t)，2.90(2H，q)，3.32(4H，m)，3.99(3H，s)，4.10(4H，m)，4.53(2H，s)，5.35(1H，s)，6.03(1H，s)，6.05(2H，d)，6.61(1H，s)，7.19(3H，m)，7.39(1H，m)，7.55(2H，m)，7.72(2H，m)，8.11(4H，m)，9.16(1H，s)
实施例27
N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基)-5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：71.2％
m.p.：170～172℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.28(3H，t)，2.27(6H，s)，2.90(2H，q)，3.28(4H，m)，3.99(3H，s)，4.11(4H，m)，4.55(2H，s)，5.39(1H，t)，6.54(3H，m)，6.70(1H，s)，7.15(2H，m)，7.32(1H，m)，7.47(1H，m)，7.60(2H，m)，7.76(2H，m)，8.02(1H，s)，8.13(2H，m)，8.42(1H，s)，9.70(1H，s)
实施例28
N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基)-5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：70.8％
m.p.：176～178℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.26(3H，t)，2.87(2H，q)，3.36(4H，m)，3.94(3H，s)，4.09(4H，m)，4.46(2H，s)，5.21(1H，t)，6.61(2H，m)，6.82(2H，m)，7.26(4H，m)，7.46(1H，s)，7.66(3H，m)，7.71(1H，s)，8.05(2H，m)，9.10(1H，s)，10.27(1H，s)
实施例29
N-[(3-(吖啶-9-基-氨基)-5-羟甲基苯基)-5-{4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-硫羰基}-氨基]-2-乙基-6-甲氧基烟酰胺
使用5-{[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-硫羰基]-氨基}-2-甲基-6-甲氧基烟酸和[3-(吖啶-9-基-氨基)-5-氨基苯基]-甲醇进行与实施例17相同的反应程序，得到标题化合物。
收率：69.8％
m.p.：174～176℃
¹H NMR(DMSO-d₆)：1.26(3H，t)，2.86(2H，q)，3.42(4H，m)，3.93(3H，s)，4.07(4H，m)，4.47(2H，s)，5.2(1H，t)，6.54(1H，s)，6.91(1H，s)，6.99(2H，m)，7.11(2H，m)，7.43(2H，s)，7.58(3H，m)，7.72(2H，m)，8.03(2H，m)，9.09(1H，s)，10.24(1H，s)
测试根据本发明在实施例中制备的化合物对肿瘤的药理活性。体外测试化合物对5种人肿瘤细胞系和2种白血病肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。
测试方法和结果如下：
实验1：对人肿瘤细胞系的体外抗肿瘤作用
A.肿瘤细胞系：A549(人非小肺细胞)
              SKOV-3(人卵巢)
              HCT-15(人结肠)
              XF-498(人CNS)
              SKMEL-2(人黑素瘤)
B.方法：SRB测定法
a.在37℃下，使用含有10％FBS的RPMI 1640培养基在5％CO₂的培养箱中培养人实体肿瘤细胞系，A549(非小肺细胞)、SKMEL-2(黑素瘤)、HCT-15(结肠)、SKOV-3(卵巢)和XF-498(CNS)，并且每周连续转移培养一次或两次。将细胞培养物溶解在0.25％胰蛋白酶(trysin)和3毫摩尔CDTA PBS(-)的溶液中，从而分离粘在培养基中的细胞。
b.向96孔板的每个孔中加入5 103～2 104个细胞，并且在37℃下在5％CO₂的培养箱中培养24小时。
c.在少量DMSO中溶解每种样品药物，并且用所用的培养基稀释至实验规定的浓度，并且调节DMSO的最终浓度在0.5％以下。
d.通过抽吸除去上面b中培养了24小时的每个孔中的培养基。向每个孔中加入在c中准备的药物样品各200微升，并且培养48小时。在加入药物的时间点收集Tz(时间零点)板。
e.根据SPR测定法，在Tz板和培养结束板中进行用TCA固定细胞、用0.4％SRB溶液染色、用1％乙酸洗涤，并且用10毫摩尔Tris溶液洗脱染料，然后在520纳米处测量OD值。
C.结果计算
a.通过在加入药物的时间点测量SRB蛋白值来确定时间零点(Tz)值。
b.用未用药物处理的孔的OD值确定对照值(C)。
c.用药物处理孔的OD值确定药物处理试验值(T)。
d.用生长刺激、从Tz、C和T值计算的净生长抑制和净杀死来估计药物作用。
e.如果T≥Tz，通过100×(T-Tz)/(C-Tz)来计算细胞响应函数；并且如果T＜Tz，通过100(T-Tz)/Tz来计算。结果表示在下面的表1中。
^*参考文献
1)P.Skehan，R.Strong，D Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesh，S.Kenney和M.R.Boyd：Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstein，R.H.Shoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks和M.R.Boyd：J.Natl.CancerInst.，82，1113(1990).
3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.：J.Natl.Cancer Inst.，82，1107(1990).
D.结果
发现本发明的化合物具有与抗人实体肿瘤细胞系的对照，顺铂相等或更优越的抗肿瘤活性。
表1                                                                                                      ED₅₀(微克/毫升)  实施例号    A549    SK-OV-3    SK-MEL-2    XF-498    HCT-15  2    0.12    0.12    0.01    0.18    0.19  3    0.12    0.19    0.03    0.18    0.13  9    0.24    0.19    0.15    0.15    0.15  16    0.08    0.14    0.02    0.09    0.07  19    0.21    0.17    0.18    0.38    0.27  顺铂    0.81    0.71    0.71    0.77    3.03
实验2：对动物白血病细胞的体外抗肿瘤作用
A.材料：
肿瘤细胞系：P388(小鼠淋巴肿瘤细胞)
B.方法：染料排除测定法
1)将在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养的P 388细胞的浓度调节为每毫升1106个细胞/ml。
2)向细胞培养基中加入浓度以对数剂量比例稀释的每份样品药物，并且在37℃下在5％CO₂的培养箱中培养48小时，然后使用台盼蓝通过染料排除测试测量活细胞数目。
3)确定每个与对照相比表现出50％细胞生长抑制(IC₅₀)的样品化合物的浓度，并列于下面的表2中。
^*参考文献
1)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.：Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstein，R.H.Shoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks和M.R.Boyd.：J.Natl.CancerInst.，82，1113(1990)
3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney和M.R.Boyd.：J.Natl.Cancer Inst.，82，1107(1990)
C.结果
作为本发明的化合物对P388小鼠癌细胞的抗肿瘤活性测量的结果，发现所测试的化合物具有等于或高于对照药物丝裂霉素C的抗肿瘤活性。
表2    实施例号    P388    2    0.3    3    1.0    4    0.9    9    0.4    16    0.3    丝裂霉素C    1.1
实验3：对小鼠白血病P388细胞的体内抗肿瘤作用
A.实验材料：使用BDF1小鼠
B.实验方法
1)将在DBA/2小鼠内连续转移培养的白血病P388细胞以1×10⁶个细胞/0.1毫升的剂量移植入一组小鼠中，该组包括8只6周龄BDF1小鼠。
2)将样品药物溶解在PBS中，或者悬浮在0.5％吐温80中，然后分别在第1、5和9天以各自规定的浓度注射入小鼠的腹腔中。
3)每天观察，测量所测试的小鼠的存活时间。抗肿瘤活性如下确定：使用每个测试组的平均存活时间计算与对照组相比，药物处理组的平均存活天数的增加率(T/C％)。
结果示于下面的表3中。
表3  实施例号    剂量(mg/kg)    MST(天)    T/C(％)  2    100    50    25    22.0    ＞60.0    ＞60.0    200.0    ＞545.5    ＞545.5  3    100    50    25    11.6    ＞60.0    17.0    100.0    ＞545.5    154.5
实验4.急性毒性试验(LD₅₀)
a).方法：Litchfield-Wilcoxon方法
在室温，23 1℃和60 5％的湿度下，用固体饲料和水自由饲养6周龄ICR小鼠(雄性30 2.0克)。向小鼠的腹腔中注射入样品药物。每组包括6只小鼠。观察14天，记录外观和寿命或它们的死亡。此外，通过解剖从死亡的小鼠观察可见的损伤。通过Litchfield-wilcoxon方法计算LD₅₀值。
b)结果
如下表所示，与顺铂相比，本发明的化合物明显安全，因此可以大大克服已知化合物的许多问题，如剂量的限制、不利的毒性副作用等。
表4    实施例号                                    LD₅₀(mg/kg)    ip    iv    2    80    3    80    顺铂    9.7
工业应用性
如上所述，相对于已知的抗癌药，本发明的化合物安全得多，并且还具有优越得多的抗肿瘤活性，因此预期该化合物用作新的抗癌药。