二苯并－1,3－二氧杂－环辛烷－2－羧酸丙酮肟酯除草剂的制备.pdf

二苯并－1，3－二氧杂－环辛烷－2－羧酸丙酮肟酯的工业化制备方法，由二苯并－1，3－二氧杂－环辛烷－2－羧酸(化合物I)经酰化、缩合反应制得。该方法以酰化剂兼作溶剂，简化了操作并减少溶剂损失。采用向缩合反应液中滴加缚酸剂的加料方式避免了物料水解。

1、  二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯的制备方法，反应式如下：

其特征在于，按以下步骤及条件操作：
(1).二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂反应，原料与酰化剂的重量比为1∶1～100，反应温度为0℃～回流温度，反应时间为1～24小时；反应完毕，蒸馏脱除酰化剂后，加入高沸点有机溶剂减压蒸馏，去除微量的酰化剂及所加入的溶剂，得到二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)；所述的酰化剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷；所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、沸程90～150℃的石油醚或者不与二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯反应的醚、酮、酯；
(2).二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)与丙酮肟在有机溶剂中进行缩合反应，缚酸剂以滴加的方式逐步加入，化合物II与丙酮肟、缚酸剂的加入量以摩尔计为1∶1～10∶1～15，与溶剂的重量体积比为1∶1～200；反应温度为-40℃～回流温度，反应时间为1～24小时。反应完毕脱除溶剂，加入2-10倍重的正己烷、石油醚等C₄～C₁₂脂肪烃或它们与芳烃、氯代烃、醇、醚、酮、酯的混合物进行重结晶，得二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、DMF、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠；所述的有机溶剂选自二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。

2、  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂加入量的重量比为1∶2～50，反应温度为20℃～回流温度，反应时间为2～12小时，所述的酰化剂选自氯化亚砜；所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯；
缩合反应中化合物II与丙酮肟、缚酸剂的摩尔比为1∶1～5∶1～8，与溶剂的重量体积比为1∶2～100，反应温度为0℃～回流温度，反应时间为2～12小时，所述的有机溶剂选自二氯乙烷，所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或DMF，所述的重结晶溶剂选自正己烷或石油醚。

3、  如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂加入量的重量比为1∶3～20，所述的高沸点有机溶剂选自甲苯；
缩合反应的温度为0～60℃，反应时间为2～8小时。所述的缚酸剂选自三乙胺；所述的重结晶溶剂选自石油醚。

二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯除草剂的制备
技术领域
本发明涉及二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(试验代号SYP-185)的制备方法。
背景技术
具有除草活性的二苯并-1，3-二氧代-环辛烷-2-羧酸肟酯类化合物的制备和除草活性在中国专利CN1336371A中已经公开。《现代农药》(2003，2(3)，15～16)中报道了其中的二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)(SYP-185)实验室合成方法。但其工业化制备方法至今未见报道。
发明内容
由于SYP-185具有良好的广谱防除多种杂草的活性，尤其对一些多年生杂草的防效非常显著，并对多种作物安全，可作为除草剂广谱使用，因此本发明的发明者们致力于开发一种新的适用于工业化生产的制备方法，以满足农业生产对新型除草剂的需要。
本发明提出的二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯的制备方法，反应式如下：

按以下步骤及条件操作：
(1).二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂反应，原料与酰化剂的重量比为1∶1～100；反应温度为0℃～回流温度，反应时间为1～24小时。反应完毕，蒸馏脱除酰化剂后，加入高沸点有机溶剂减压蒸馏，除去微量的酰化剂及所加入的溶剂，得到二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)。所述的酰化剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷；所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯或沸程90～150℃的石油醚，也可以选择不与二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯反应的醚、酮、酯等作溶剂。
(2).二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)与丙酮肟在有机溶剂中进行缩合反应的过程中逐步加入缚酸剂，化合物II与丙酮肟、缚酸剂的加入量以摩尔计为1∶1～10∶1～～15，与溶剂的重量体积比为1∶1～200；反应温度为-40℃～回流温度，反应时间为1～24小时。反应完毕脱除溶剂，加入2-10倍重的正己烷、石油醚等C₄～C₁₂脂肪烃或它们与芳烃、氯代烃、醇、醚、酮、酯的混合物进行重结晶，得二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)(SYP-185)。所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、DMF等有机碱或碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠等无机碱；所述的有机溶剂选自二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。
本发明所需的原料二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)可以按照USP4976770中所提供的方法制备。其它原料可由市场上购买到。
与以往的技术不同是：本发明用廉价的酰化剂代替昂贵的草酰氯；同时以酰化剂兼作溶剂，简化了操作。在缩合反应中，本发明用沸点适宜的溶剂代替沸点很低的二氯甲烷(沸点40℃)，操作中大大减少了溶剂的损失；采用向缩合反应液中滴加缚酸剂的加料方式避免了化合物II在转料过程中吸潮水解；通过选择合适的重结晶溶剂保证了目的产物SYP-185在其中溶解度很小而一些杂质的溶解度相对较大，从而提高了目的产物的有效含量和收率。
按照本发明的制备方法，所得到的产品SYP-185含量大于96％，收率大于93％，各步溶剂均可循环套用。该方法具有操作简单、反应条件温和的特点，适合于工业化生产。
进一步优选的条件为：
二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂加入量的重量比为1∶2～50；反应温度为20℃～回流温度，反应时间为2～12小时。所述的酰化剂选自氯化亚砜；所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯。
缩合反应中化合物II与丙酮肟、缚酸剂的摩尔比为1∶1～5∶1～8，与溶剂的重量体积比为1∶2～100；反应温度为0℃～回流温度，反应时间为2～12小时。所述的有机溶剂选自二氯乙烷；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或DMF；所述的重结晶溶剂选自正己烷或石油醚。
更进一步优选的条件为：
二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)与酰化剂加入量的重量比为1∶3～20；所述的高沸点有机溶剂选自甲苯。
缩合反应的温度为0～60℃，反应时间为2～8小时。所述的缚酸剂选自三乙胺；所述的重结晶溶剂选自石油醚。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，给出如下实施例，但并不限制本发明。
实施例1：二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)的制备
(1)、向反应釜中加入34.2公斤(含量98.1％，0.1311千摩)二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)和180公斤(1.6639千摩)氯化亚砜，升温至回流温度，维持回流反应2～3小时。反应结束，蒸馏回收的氯化亚砜(可循环使用)。之后，向釜内加入100公斤甲苯，减压蒸除微量的氯化亚砜，再将甲苯脱净。蒸馏回收的甲苯循环使用。得浅土黄色固状物即为二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)。
(2)、搅拌下，向以上得到的化合物II中加入240公斤二氯乙烷、11.8公斤(0.1579千摩)丙酮肟，室温下，1～2小时内滴加20.1公斤(0.1970千摩)三乙胺。加毕，室温下继续反应2～3小时。取样经HPLC分析，当原料化合物II的含量＜1％时，可视为反应完全。反应液用250公斤水洗涤，得到的有机相脱除溶剂后用100公斤石油醚(沸程：90-150℃)重结晶。得浅土黄色固体二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)40.5公斤，HPLC分析含量97.3％，收率96.6％。
回收的二氯乙烷和石油醚干燥后均可循环使用。
实施例2：二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)的制备
(1)、向反应釜中加入34.0公斤(含量99.2％，0.1318千摩)二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)和180公斤(1.6639千摩)氯化亚砜，室温下搅拌反应12小时。反应结束，后处理方法同实例1。得到的浅土黄色固体即为二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)。
(2)、搅拌下，向前面得到的化合物II中加入240公斤二氯乙烷、11.7公斤(0.1565千摩)丙酮肟，冷却下，维持温度0～10℃，1～2小时内滴加20.2公斤(0.1980千摩)三乙胺。加毕，缓慢升至室温反应4～6小时后，取样。终点控制及后处理方法同实例1。得浅土黄色固体二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)38.4公斤，HPLC分析含量98.1％，收率94.5％。
实施例3：二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)的制备
(1)、向反应釜中加入33.5公斤(含量97.8％，0.1280千摩)二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)和180公斤(1.6639千摩)氯化亚砜，室温下搅拌反应12小时。反应结束，后处理方法同实例1。得到的浅土黄色固体状釜残即为二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)。
(2)、搅拌下，向前面得到的化合物II中加入240公斤二氯乙烷、11.3公斤(0.1532千摩)丙酮肟，室温下，1～2小时内滴加20.1公斤(0.1970千摩)三乙胺。加毕，室温反应2～3小时后，取样。终点控制及后处理方法同实例1。得浅土黄色固体二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)38.4公斤，HPLC分析含量96.6％，收率93.2％。
对照例：二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物VI)的制备
在冰水浴下将草酰氯(1.9克，15毫摩)加入到二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸(化合物I)(2.6克，10毫摩)与CH₂Cl₂(30毫升)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜后，通过减压蒸馏除去溶剂得到半固状的中间体二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-甲酰氯(化合物II)2.7克。
在冰水浴条件下将化合物II(2.7克，约10毫摩)与CH₂Cl₂(10毫升)形成的溶液加入到丙酮肟(0.8克，11毫摩)和三乙胺(1.1克，11毫摩)地CH₂Cl₂(30毫升)溶液中。反应溶液在室温下搅拌3小时，减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯(200毫升)萃取，有机层用水(100毫升)，1％NaHCO₃水溶液(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗，无水M克SO₄干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲苯(20毫升)重结晶，得到无色透明晶体二苯并-1，3-二氧杂-环辛烷-2-羧酸丙酮肟酯(化合物III)，即SYP-185，得量2.1克，收率70％，熔点143-145℃。