LJ 反应在制备维蒂希试剂和草铵膦中的应用 本发明涉及一种 LJ 分子内异构新反应， 在维蒂希膦试剂和除草剂草铵膦中的应 用， 该应用开拓了制备维蒂希试剂与草铵膦合成路线的新途径， 改进了原有维蒂希反应存 在的缺点， 改进了草铵膦生产的工业设计。
背景技术
2010 年 7 月 18 日， 本发明专利申请人申请了申请号为 201010237200.0、 名称 “LJ 异构反应” 的发明专利， 那一次申请在有关 LJ 反应的应用方面遗漏了许多内容， 这一次是 通过再一次专利申请将其补上。 维蒂希反应是有机化学中用于形成碳一碳双键的最重要的 反应之一， 该反应得名于对该反应做出杰出贡献的德国有机化学家乔治· 维蒂希， 他和美国 化学家 H·C·Brown 分享了 1979 年诺贝尔化学奖， 获奖的原因是他把磷化合物发展成为有 机合成中的重要试剂， 这一发现可广泛用于药物分子和有机化合物的合成上。 但是， 从现代 工业化实施的观点来看， 维蒂希反应还存在二个主要的缺点 ： (1) 反应结束后， 产生的氧化 磷副产物能够溶于有机溶剂而造成产物的分离和纯化不方便 ； (2) 尽管维蒂希反应产率较 高， 但其原子利用率很低， 不符合现代清洁生产工艺的原则， 例如， 由溴化甲基三苯基磷分 子参与的维蒂希反应中， 仅有亚甲基被利用到产物中， 试剂分子 356 份质量中只有 14 份质 量被利用， 利用率 仅有 4％， 而且还产生了 278 份质量的 “废物” 三苯基氧膦。 发明内容 本发明的目的是运用我国独立发展的一种 LJ 反应， 提供制备维蒂希试剂的新途 径， 尤其是在非碱性条件下也能高选择性地制备所需的维蒂希新试剂， 用此进行维蒂希反 应时， 副产无机磷化物， 例如三氯氧磷， 既容易将其从有机反应体系中分离出来， 又可以利 用其制备许许多多有机磷化合物， 原子利用率一般在 90 ～ 100％， 对维蒂希反应的工业化 实施具有重大的意义。
1、 LJ 反应在制备维蒂希试剂中的应用
维蒂希反应是一个非常重要的有机反应， 在有机合成中具有不可替代的地位， 五十多年来， 至今仍然在有机合成中发挥着举足轻重的作用。 制备新的维蒂希试剂， 对于维 蒂希反应的改进， 尤其是对于不对称维蒂希反应的补充和拓展， 具有重要的作用， LJ 反应在 这方面的应用， 具有十分重大的价值。
1.1 经典的维蒂希试剂的制备是通过三苯基膦与溴代甲烷生成季盐， 然后在碱作用下失去一分子卤化氢制得， 用式 a 表示 ：
(a) 式中 1 为维蒂希试剂， 是维蒂希反应的一个十分重要的中间体， 其反应机理的 一个必备条件是必须在碱性条件下。
LJ 反应的原理是 ： 只要能够与 P( 或者 B) 成双键的元素 ( 例 如 C、 S、 N、 O)， 当 P( 或 B) 上连有强吸电子基团， 并同时连有烷基、 或 -S-、 或 -NHR、 或 -O- 等基团时， 其与 P 成双键 的活性比连有推电子基团时提高 10 ～ 20 倍， 同时三配位膦化物转化为四配位膦化物的活 性成倍数增加， 注意， 因与 P 成双键的活性顺序 ： O ＞ S ＞ N ＞ C， 故所用的碱试剂中不能含 有 O， S 原子， 否则不能生成维蒂希试剂。例如， 在无水和无氧气条件下， 将甲基二氯化磷升 温 (50℃以内 )， 分子内异构成新一种维蒂希试剂 2， 如下所示 ：
2 是创新化合物， 一种新的维蒂希试剂， 其与醛或酮反应可生成烯烃化合物，用 2 与 1 进行维蒂希反应的作用一致， 可得到相同的产物 3， 但更有广阔的应用价 值， 因副产物 4 的沸点较低， 又属于无机磷化物， 比经典维蒂希反应的副产物三苯基氧化膦 更容易分离， 特别是 4 上有二个活泼氯原子， 是易于制备许多有机磷化合物的重要原料， 例 如， 其是制备草甘膦的重要原料 ：
4+CH2 ＝ N-CH2CN——→
所以， 采用 LJ 反应的原理， 对于脱去季盐上的一个 HX 分子成倍数增加活性， 不论是制备新的维蒂希试剂， 还是制备经典的维蒂希试剂， 也可以在酸性条件下， 并非一定要 求在 “碱性条件下” 进行， 二苯基氯化膦， 苯基二氯化膦与三苯基膦相同， 都可以成为制备维 蒂希试剂的基本原料 ：
式 C 中， X 表示卤素原子， 苯基 ； H； Z 表示卤素原子， 苯基， H； 等其它不含 O， S 原子 的所有吸电子基团 ； R 表示所有的烷基化合物，
经典的反应之一， 包括以下次序的几个步骤 ：
上述反应也可以 A、 B、 C、 D 步骤合并为一步串联反应。 1.2 LJ 反应原理 ( 部分 ) 如下 ： 含有 等基团的四配位膦 ( 磷 ) 化物， 在碱性条件下， 有与 P 上连有吸电子基团时相反方向的效应， 碱性越强， 这种效应越大， 即有四 配位化合物转化为三配位化合物的趋向 ； 对于非膦化物， 这种趋向就成为定势， 比如， 亚磷 酸和亚磷酸二甲酯在酸性条件下是以四配位的 “定势” 存在， 在碱性条件， 包括其碱性盐却 是以三配位的 “定势” 存在， 亚磷酸酯在酸性条件下不能自然存在， 这些都可以从 LJ 反应分 子内异构的规律中得到解释。正因如此， (1) 基团有转变为 (2)、 (3)、 (4) 基团的趋势， (2) 基团有转变为 (3)、 (4) 基团的趋势， 致使 (4) 基团有变成碳负离子的趋势， 碱性越大， 这种 趋势越强， 该 LJ 反应原理在 Wittig-Horner 反应中有重要的作用， 在制备 Wittig-Horne 试 剂中有重要的应用价值。
凡是带有基 团 的 磷 ( 膦 ) 化 合 物， 同时其-CN， 三氯 苯基， 硝基苯基等， 在强碱性条件下， 磷氧 α- 碳原子上带有强吸电子基， 如 -CX3， 双键 ( 或磷氮双键 ) 有转变为磷碳双键的趋向， 有转变为 α-C 负离子的趋向。(5) 和 (6) 式中 R 和 R1 以及 R2 是不能与强碱发生反应的基团， R2 是烷基化物， R 和 R1 表示烷基， 烷氧基， 或含 H2N- 基团化合物，
式 (d) 中 10 为新的 Wittig-Horner 试剂， 用式 (5) 或式 (6) 磷 ( 膦 ) 化合物， 制 备新的 Wittig-Horner 试剂， 包括以下次序的几个步骤 ：
A， 选择
12 或 13 化合物， 符合下列必要条件 ：
R 或 R1 或 Z 不能与强碱发生化学反应， 或者在制备工艺条件下可以不与强碱发生 化学反应 ；
12 和 13 中 Z 表示强吸电子基团， 有 -CN， 三氯苯基， 硝基苯基， 卤素原子 ； 等等 ；
14 和 15 表示 Wittig-Horner 试剂通式， 上式中 M 表示强碱， 例如有 NaH， PhLi， NaNH2， C2H5ONa， NaOH-EtOH 等。
1.3LJ 反应在不对称维蒂希反应中的应用
根据 LJ 反应的原理， 分析经典不对称维蒂希反应的实例， 可以推出以下几个规 律：
1.3.1 维蒂希试剂的 P 原子上连有吸电子基团， 其吸电子效应越大， 则维蒂希试剂
是越不稳定， 但在酸性条件下制备维蒂希试剂的反应活性却是越大 ； 所以在非碱性条件下， 也可将季膦盐制备成维蒂希试剂 ；
1.3.2 维蒂希试剂磷原子上连有吸电子基团， 其立体选择性主要生成 Z- 型烯烃， 其吸电子效应越强， 生成 Z- 型烯烃的选择性就越高 ； 反之， 维蒂希试剂磷原子上连有推电 子基团， 其立体选择性主要生成 E- 型烯烃， 其推电子效应越强， 生成 E- 型烯烃的选择性就 越高 ；
1.3.3 维蒂希反应的机理是首先 Wittig 试剂与醛、 酮发生加成反应， 直接形成磷 氧杂四员环， 然后按照 LJ 分子内异构反应的规 律， 通过与 P 相连原子形成的键的振动或旋 转， 引发这种磷氧杂四员环裂解， 或者是引发这种五配位膦化物转变为四配位膦化物， 最终 分解成烯烃化合物。
LJ 分子内异构反应的规律如下所述， 由键能大小顺序 ：
其中， 磷氧双键和磷硫双键的键能比磷氮双键和磷碳双键的键能大整倍数以上， 故在酸性条件下， 在磷原子上连有吸电子基团， 并同时连有 O 或 S 或 N 或 C 原子时， 有
方 向 转 化 的 趋 势， 反 之， 在 碱 性 条 件 下， 在 磷 原 子 上 连 有 推 电 子 基 团 同 时 连 有 O 或 S 或 N 或 C 原 子 时， 有 方向转化 的趋势。
故由上述 LJ 反应 “趋势” 可推导 ： 维蒂希试剂或磷亚胺叶立德试剂也都可与含有 基团的化合物进行反应生成烯烃化合物或者构成 C ＝ N 化合物 ；
(1) 新的维蒂希反应路线
(2) 新的 Aza-Wittig 反应路线上述规律为有目的制备新维蒂希试剂用于不对称维蒂希反应的工业设计开拓了 许多新的思路， 特别是对于合成新的具有光学活性的维蒂希试剂具有重要的作用。
1.4 LJ 反应在 Aza-Wittig 反应中的应用
1.4.1 传统的磷亚胺叶立德试剂的制备都是选用叠氮化合物与三配位膦化物反
应， 采用 LJ 反应法， 可选用与叠氮化合物相应的化合物 ( 仅仅是将 N3- 基团改成或与磷原子上连有强吸电子基团的三卤化磷反应， 可达到制备相类似磷亚胺叶立 H2N- 基团 )， 德试剂的目的， 这种反应的收率大于 98％， 具有更高的选择性， 而且用胺类化合物替代叠氮 化合物， 对于清洁生产工艺， 对于工业化实施具有更大的应用价值。
LJ 反应 ：27 为一种新的磷亚胺叶立德试剂， R 表示各种烷基化合物。
1.4.2 根据 LJ 反应原理， 上述 1.3.1 和 1.3.2、 1.3.3 之规律同样适用于不对称 Aza-Wittig 反应， 对于光活性磷亚胺叶立德试剂的制备具有同样重要的意义。
2LJ 反应在制备草铵膦中的应用
草铵膦是由日本农药公司研制， 与拜尔公司共同开发的除草剂， 具有十分广阔的 发展前途， 但现有工艺合成路线存在反应选择性低， 经济性低， 废水排放量大等缺陷， 采用 LJ 反应法， 可达到清洁生产工艺的标准。
2.1. 草铵膦的合成， 包括以下次序的几个步骤 ：
A LJ 反应
16、 17、 18 为创新化合物
C、 史特莱克反应
式中 R 表示 ： H，
2.2 草铵膦的合成， 包括以下次序的几个步骤 ： A LJ 反应
21 为创新化合物， 20+ 四甲基铅或三甲基铝—→ 21
29+H2O 或空气——→ 18 B、 与 2.1B 步骤相同 C、 与 2.1C 步骤相同 D、 与 2.1D 步骤相同 2.3 草铵膦的合成， 包括以下次序的几个步骤 A 史特莱克反应
式中 R 表示 22 为创新化合物H，
C、 已有文献报道， 23 与 24 都是制备草铵膦的中间体， 甲基化和水解后即转化成为 草铵膦 ；具体实施方案
实施例 1
分子配比 三氯化磷∶氯甲烷＝ 1 ∶ 1
投 100 克 98％的三氯化磷入压力反应釜中， 在隔绝空气和水的条件下， 控制 20 ～ 110℃， 滴加计算量的氯甲烷 / 氯仿饱和溶液， 保温反应 2 小时后， 蒸去氯仿溶剂， 静置， 结 晶， 过滤， 干燥， 得季
盐 6 固体， 收率 98％， 含量 98％。因 6 在空气和水中不稳定， 又将其溶于二氯乙烷中， 控制温度 20℃以下， 缓缓加入 等 mol 的三氯化铝， 保温反应 4 ～ 8 小时后， 滴加五氧化二磷， 有大量沉淀物析出， 过滤， 将 母液真空蒸馏， 蒸馏底物即为 8 化合物， 收率 98％， 含量 98％。
实施例 2
投 100 克 98％的三氯化磷入反应瓶中， 在隔绝空气和水的条件下， 控制温度 54℃ 以下， 滴加计算量 20 ～ 40％的氯甲烷磷酸三甲酯溶液， 在一步生成 8 化合物的同时， 有氯化 氢产生， 反应 4 ～ 8 小时后， 有大量固体析出， 静置， 结晶， 过滤， 真空干燥， 得 8 化合物， 收率 98％， 含量 98％。
实施例 3
将实施例 2 制备的 8 与磷酸三甲酯配制 10 ～ 20 ％的溶液， 投入反应瓶中， 控制 温度 5℃以下， 滴加等 mol 的二苯酮， 反应 2 小时后， 生成 1， 1- 二苯乙烯和三氯氧磷， 收率 85％。实施例 4
将 20 克 9 化合物和等 mol 的甲醇钠以及 100ml 四氢呋喃投入反应瓶中， 控制温 度 -10 ℃以下， 搅拌反应 20 小时以后， 滴加乙醛， 反应 2 小时后分离， 得 11 化合物， 收率 90％， 含量 90％。
实施例 5
分子配比， 三氯化磷∶甲胺＝ 1 ∶ 1
投入 50 克 98％的三氯化磷入反应瓶中， 启动搅拌， 控制温度 -10 ～ 50℃， 滴加计 算量的 20 ～ 40％甲胺磷酸三甲酯溶液， 反应 10 ～ 20 小时后， 加入 2 ～ 5 倍于磷酸三甲酯 质量的甲缩醛 (99％ )， 反应液分为二层， 分离出下层， 得到 27 化合物， 收率 98％。
实施例 6
投 99％的甲基二氯化膦 40 克入反应瓶中， 20 ～ 40 克磷酸三甲酯， 启动搅拌， 控制 温度 20℃以下， 滴加羟基丙醛 26 克， 反应 1 ～ 16 小时， 然后滴加 6.5 克水， 在 30 ～ 40℃反 应 2 小时后， 降温， 静置， 结晶， 过滤， 干燥， 得 18 化合物 43 克， 含量 98％。
将 18 化合物 20 克投入反应瓶中， 启动搅拌， 缓缓加入等 mol 的氯化铵和氰化钠水 溶液， 控制温度 30 ～ 60℃， 反应 4 ～ 8 小时， 生成 19 化合物， 收率 90％， 然后加碱水解， 生 成草铵膦， 收率 90％。 实施例 7
投 40 克烯丙醛和 40 克正己烷入反应瓶中， 启动搅拌， 控制温度 20 ～ 40℃， 滴加 98％的 21 化合物 68 克， 反应 4 ～ 8 小时， 然后滴加 13 克水， 搅拌反应 2 小时， 生成 18 化合 物， 收率 92％。
实施例 8
投 40 克烯丙醛和 80 克甲苯入反应瓶中， 0 ～ 20℃， 缓缓通入 PH3 气体， 反应 2 ～ 4 小时后， 停止通入 PH3 气体， 生成 26 化合物， 缓缓通入 CH3Cl 气体， 反应至终点后， 生成 29 化 合物， 再不断地通入空气， 生成 18 化合物， 收率 90％。
实施例 9
投 40 克烯丙醛和 80 克乙腈， 以及等 mol 甲醇钠入反应瓶中， 启动搅拌， 控制温度 30 ～ 60℃， 滴加等 mol 的 HCN 乙腈溶液， 反应 2 ～ 4 小时后， 生成 22 化合物， 收率 90％， 然 后滴加 21 化合物， 继续反应 4 ～ 16 小时， 生成 24 化合物， 收率 95％， 将 24 化合物在酸性条 件下充分水解， 结晶、 过滤、 干燥， 得到草铵膦原药， 含量 98％。
实施例 10
将 22 化合物 20 克和正己烷 60 克投入反应瓶中， 控制温度 0 ～ 20℃， 缓缓通入 PH3 气体， 用液相色谱归一法分析反应体系中 22 的含量≤ 1％时， 即为终点， 停止通入 PH3 气体， 此时的生成物为 25 化合物， 收率 98％， 再缓缓通入氯甲烷气体， 用液相色谱归一法分析反 应体系中的 25 含量≤ 1％时， 停止通入氯甲烷气体， 再缓缓通入氧气或空气， 生成 19 化合 物， 加碱水充分水解， 得到草铵 膦。
实施例 11
将 8 化合物和正己烷配制成 50％的溶液投入压力反应釜中， 氮气保护， 控制温度 0 ～ 20℃， 缓缓加入等摩尔的硫光气， 反应 8 ～ 20 小时， 生成 30 化合物， 收率 80％。
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