用作MEK酶抑制剂的喹啉衍生物 本发明涉及一些新的喹啉衍生物及其作为药物的用途，所述药物特别是指特异性激酶的抑制剂，所述激酶尤其是指MEK酶。本发明的另一方面包括药物组合物以及使用所述化合物治疗增殖性疾病(如癌症)的方法。
癌症是一种细胞以失控方式生长与分裂的疾病。这种失控生长可引起信号转导途径出现异常，它们被正常细胞用于调节应答各种信号分子的细胞生长与分裂。除非被位于由附近细胞和组织衍生的细胞外面的特异信号分子刺激，正常细胞一般不会增殖。生长因子通过具有内在酶活性的特异性受体与细胞膜结合。这些受体经由一系列信号蛋白质将生长信号传递于细胞核。在癌症中，信号途径的大量缺损是明显的。例如，癌细胞可产生其自身生长因子，该生长因子与其同源受体结合，导致自分泌循环，或者受体可突变或过分表达而导致增强的连续信号产生增殖。另外可失去细胞生长的负调节因子。
致癌基因是与癌症有关的基因，常常编码信号途径成分(如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游信号分子，如ras基因)的异常型式，这种编码与小鸟嘌呤核苷结合蛋白非常接近，所述结合蛋白能够将结合三磷酸鸟苷(GTP)水解成二磷酸鸟苷(GDP)。当ras蛋白与GTP结合时，该ras蛋白在促进细胞生长和转换方面具有活性；而当与GDP结合时，则没有活性。p21ras的转换突变在其GTP酶活性中是有缺陷的，因此保留在活性GTP结合状态。人们已经知道，ras致癌基因在某些癌症中起着内在作用，且已发现对形成大于20％全部人类癌症具有贡献。
当被配体活化时，与促有丝分裂响应偶联的细胞表面受体(如生长因子受体)诱发了反应链，导致ras上鸟嘌呤核苷交换活性的活化。当于其活性GTP-结合状态时，大量的蛋白质在原生质膜中与ras直接作用，导致通过多种不同路径传递。最佳的特征效应蛋白是raf原始致癌基因产物。raf与ras的相互作用是控制细胞增殖地主要调节步骤。raf丝氨酸-苏氨酸激酶的ras-介导活化依次激活双重特异性MEK(MEK1和MEK2)，它是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPKs被认为是细胞外信号调节蛋白激酶或ERK1和ERK2)的直接上游活化剂。尽管最近的报告表明，MEK也可被其它上游信号蛋白(如MEK激酶或MEKK1和PKC)激活，但至今为止，MAPK之外的MEK基质还未被鉴别出来。活化的MAPK在细胞核内移位和聚集，能够使转录因子(如Elk-1和Sap 1a)磷酸化或活化，导致基因表达增强，如c-fos基因表达。
与ras有关的raf-MEK-MAPK级联是由细胞表面向细胞核传递或放大促有丝分裂信号的主要信号途径之一，这种传递和放大导致了基因表达和细胞天数的改变。对于正常细胞增殖，这种无处不在的路径显得非常重要，这种路径的组成型活化足以诱导细胞转化。p21 ras转化突变体本质上是活性的，导致了raf，MEK和MAPK活化和细胞转化。利用反义raf、显性负MEK突变体或选择性抑制剂PD098059抑制MEK活性已经表明能够阻滞ras-转化成纤维细胞的生长和形态学转化。
Raf，MEK和MAPK的活化机理是通过在特异丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上产生磷酸化作用。活化raf及其它激酶能够磷酸化S218和S222上的MEK1，能够磷酸化S222和S226上的MEK2。这就导致MEK活化，并接着通过双重特异性MEKs，磷酸化和活化T190和Y192上的ERK1，磷酸化和活化T183和Y185上的ERK2。在MEK能够被大量蛋白激酶活化的同时，活性MAPKs也可磷酸化和活化大量基质蛋白，包括转录因子及其它蛋白激酶，MEKs显出特异性并且是MAPKs的唯一活化因子，可以充当交叉-级联调节的焦点。同种型MEK1和MEK2显示出不一般的特异性，在催化子域IX和X之间也包含富含脯氨酸的插入片段，任何其它公知的MEK系列成员中均不含该插入片段。MEK与其它蛋白激酶之间的这些差异以及MEK在增殖性信号中的已知作用可以相信，可以发现并使用选择性MEK抑制剂作为用于增殖性疾病的治疗剂。
WO 98/43960公开了一系列3-氰基喹啉化合物及其作为治疗癌症的用途。有些化合物已被证明表皮生长因子受体激酶的抑制剂，能够抑制癌细胞的生长。其它抑制生长因子(如VEGF)作用的喹啉衍生物描述在WO 98/13350中。
本发明提供了作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，该化合物可在治疗增殖性疾病并且特别是癌症中产生有效的治疗作用。
本发明提供了可以用作药物的式(I)化合物或其可药用盐，其中：n为0-1；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7为C1-6烷基，R5为氯或溴；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7为C1-6烷基，R6为可被一个或多个C1-6烷基基团任意取代的C3-7环烷基，或者R6为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基以及苯甲酰氨基的一个、两个或三个基团取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基环上的两个毗邻的取代基可一起相连形成稠合环，所述稠合环可以是芳族环或非芳族环，也可以进一步包含杂原子；或者R6为基团-R8-X-R9，其中R8为C3-7二价环烷基，该基团可进一步被一个或多个C1-6烷基任意取代；或者为二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可进一步被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基和苯甲酰氨基中的一个或多个基团任意取代；其中X选自CH2、-NH-、-O-、-S-、CH2或-NR5-，其中R5为C1-6烷基，以及R9为基团(CH2)mR10，其中m为0或1-3的整数，R10为多达10个碳原子的任意取代的芳基或任意取代的环烷基环，或R10为含1或2个氧原子及任选的一个或多个取代基的杂环；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基)，或基团R13-X1-(CH2)x，其中x为0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R16、R16、R17和R18各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13选自下列16种基团之一：1) C1-5烷基，该基团可未取代或被选自羟基、氟或氨基的一个或
多个基团取代；2) C1-5烷基X2COR19，其中X2表示-O-或-NR20-(其中R20表示
氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R19表示-NR21R22-或
-OR23-，其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氢、
C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3) C1-5烷基X3R24，其中X3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、
-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或
-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢、C1-3
烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R24表示氢、C1-3烷基、环戊基、
环己基或含有选自O、S和N的一个或两个杂原子的5或6元饱
和杂环基团，其中C1-3烷基基团可带有选自氧代、羟基、卤素
或C1-4烷氧基的一个或两个取代基，以及其中环状基团可带有选
自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基的一
个或两个取代基；4) C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30，其中X4和X5可相同或不同，各自为
-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、
-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-，其中R31、R32、R33、R34和R35
各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R30表示氢
或C1-3烷基；5) C1-5烷基R36，其中R36为含有独立选自O、S和N的一个或两个
杂原子的5或6元饱和杂环基团，其中杂环基团可带有选自氧
代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基的一个或
两个取代基；6) (CH2)qX6R37，其中q为0至5的整数，X6表示直接键、-O-、
-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、
-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自独立地
表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R37为苯基基团、吡啶
酮基团或含有选自O、S和N的1至3个杂原子的5或6元芳族
杂环，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团可带有选自羟基、卤素、
氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4羟基烷氧基、
C1-4氨烷基、C1-4烷氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46
(其中R43、R44、R45和R46可相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基
或C1-3烷氧基C2-3烷基)的最多5个取代基；7) C2-2链烯基R36，其中R36如上文定义；8) C2-6炔基R36，其中R36如上文定义；9) X7R47，其中X7表示-SO2-、-O-或-CONR48R49-(其中R48和
R49可相同或不同，各自表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷
基)，以及R47表示C1-5烷基，该基团可未取代或被选自羟基、
氟和氨基的一个或多个基团取代，条件是当X7为-SO2-时，X1
为-O-，当X7为-O-时，X1为羰基，当X7为-CONR48R49-时，
X1为-O-或NR18(其中R48、R49和R18如上文定义)；10) C2-6链烯基R37，其中R37如上文定义；11) C2-6炔基R37，其中R37如上文定义；12) C2-6链烯基X8R37，其中X8表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、
-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-，其中R60、R61、R62、R63和R54各自独立地表示氢、C1-3烷基或
C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定义；13) C2-6炔基X9R37，其中X9表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、
-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-，
其中R55、R56、R57、R58和R59各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3
烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定义；14) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10表示-O-、-S-、-SO-、
-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或
-NR64-，其中R60、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢、C1-3烷
基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定义；15) R36，其中R36如上文定义；以及16) C1-3烷基X10C1-3烷基R36，其中X10和R36如上文定义。
特别地，本发明提供了可以用作药物的上文所示的式(I)化合物或其可药用盐，其中：n为0-1；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7，其中R7为C1-6烷基，R5为氯或溴；Y选自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7为C1-6烷基，R6为可被-个或多个C1-6烷基基团任意取代的C3-7环烷基，或者R6为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可任选被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基以及苯甲酰氨基的取代基一-、二-或三-取代；或者R6为基团-R8-X-R9，其中R8为C3-7二价环烷基，该基团可进一步被一个或多个C1-6烷基任意取代；或者为二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可进一步被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基和苯甲酰氨基中的一个或多个基团任意取代；其中X选自-NH-、-O-、-S-、CH2或-NRa-，其中Ra为C1-6烷基，以及R9为基团(CH2)mR10，其中m为0或1-3的整数，R10为任意取代的芳基或任意取代的多达10个碳原子的环烷基，或R10为含1或2个氧原子并任选含有一个或多个取代基的杂环；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基)，或基团R13-X1-(CH2)x，其中x为0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13选自上文定义的16种基团之一。
式(I)化合物的适当可药用盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。优选的可药用盐为盐酸盐。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷酰氨基氨基烷基、烷氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直链和支链碳链。N-环烷基-N-烷氨基烷基和N，N-二环烷氨基烷基取代基的环烷基部分既包括简单的碳环也包括含有烷基取代基的碳环。链烯基、烯酰氧基甲基、烯氧基、链烯基磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且含有一个或多个不饱和位置。炔基、炔酰氧基甲基、炔基磺酰氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链且含有一个或多个不饱和位置。羧基被定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧基羰基被定义为-COR″基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷基羰基被定义为-CO2R″基团，其中R″为C1-6烷基基团。氧基被定义为-OCOR″基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷酰氧基甲基被定义为R″CO2CH2-基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷氧基甲基被定义为R″OCH2-基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷基亚磺酰基被定义为R″SO-基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷基磺酰基被定义为R″SO2-基团，其中R″为C1-6烷基基团。烷基磺酰氨基、链烯基磺酰胺基、炔基磺酰氨基被分别定义为R″SO2NH-基团，其中R″为C1-6烷基基团、C2-6链烯基或C2-6炔基基团。N-烷基氨基甲酰基被定义为R″NHCO-基团，其中R″为C1-6烷基基团。N，N-二烷基氨基甲酰基被定义为R″R′NCO-基团，其中R″为C1-6烷基基团，R′为C1-6烷基基团，且R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，优选其被一-、二-或三-取代，其中一-取代为最优选。优选取代基R1、R2、R3和R4中至少一个为氢，最优选两个或三个为氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基是指含有氮原子的单环杂环，所述氮原子上带有直链和支链烷基基团取代基。吗啉代-N-烷基取代基为氮原子上带有直链和支链烷基基团取代基的吗啉环。哌啶子基-N-烷基为其中一个氮原子上带有直链和支链烷基基团取代基的哌啶环。N-烷基-哌嗪子基-N-烷基取代基为其中一个氮原子上带有直链和支链烷基基团取代基且另一个氮原子上也带有直链和支链烷基基团取代基的哌嗪环。
当任何基团含有烷基部分时，该烷基部分优选包含1-6个碳原子，更优选包含1-4个碳原子，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。当任何基团包含链烯基或炔基部分时，该链烯基或炔基部分优选包含2-6个碳原子，更优选包含2-4个碳原子。
这里使用的术语“芳基”包括芳族碳环化合物，例如含有6至20个碳原子，如苯基和萘基。术语“杂环”是指含有5至20个原子的环结构，其中最多可含4个杂原子，如氧、硫和氮。环结构可以是单环、双环或三环，可以是包括部分环系具有芳香性，而另一部分不具有芳香性在内的芳香环或非芳香环。
本发明化合物可以包含不对称碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括外消旋物及各个R和S对映体。在存在不只一个不对称碳原子的情况下，本发明化合物包括各种非对映体，其外消旋物和各种对映体。
优选Y为-NH-。
优选R5为氯。
适宜的R6为苯基、吡啶基或嘧啶基，优选苯基，这些基团可如上文所述任意地被取代。适当的取代基包括卤素(如氯和氟)、羟基或苯甲酰基。
当所述苯基、吡啶基或嘧啶基上的两个相邻取代基连接在一起形成稠合环时，该环可适宜地为5和6元芳族环，优选包括至少一个杂原子(如氮)的5元环。R6基团的特例为吲哚、苯并咪唑或吲唑。
在优选的实施方案中，基团R6为-R8-X-R9，其中R8、X和R9如上文定义。适宜的X为氧。
优选n为0。
对于R10，任选取代基的实例包括选自羟基；卤素；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；C3-6环烷基；氨基；一-或二-C1-6烷氨基；被C1-6烷基或氧代任意取代的杂环基；C(O)Ra；C(O)ORa；S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb；C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d为O，1或2，Ra、Rb和Rc独立地选自氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基或杂环基，且其中包含在取代基R10中的烷基、链烯基或炔基基团或部分本身可被选自羟基；氰基；硝基；卤素；羧基；2-7个碳原子的烷氧基羰基；C3-6环烷基；被C1-6烷基或氧代任意取代的杂环基；C(O)Rd；C(O)ORd；NRdRe；S(O)eRd；NRdC(O)Re；C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe中的一个或多个基团任意取代，其中e为0、1或2，Rd，Re和Rf独立地选自氢或C1-6烷基 [该C1-6烷基被选自羟基；氰基；硝基；卤素；羧基；2-7个碳原子的烷氧基羰基；C3-6环烷基；被C1-6烷基或氧代任意取代的杂环基；C(O)Rg；C(O)ORg；NRgRh；S(O)eRg；NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhRi；NRgS(O)eRh中的一个或多个基团任意取代，其中e如上文定义，Rg、Rh和R1独立地选自氢或C1-6烷基]。另外，相邻原子上的两个取代基可以相连形成双环环系中的第二个环，其中所述第二个环可被一个或多个对上述R10所罗列的基团任意取代且可任意地包含一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，R10上的取代基为带有复杂取代基的取代链。例如，取代基可以包含取代烷基链，该取代烷基链又任意地插入杂原子，如下式(i)基团，
-Xa-R70-(Xb-R71)q-(Xc)s-R72 (i)
其中Xa、Xb和Xc独立地选自上文X1所罗列的任何基团，
R70和R71独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基，这些基团可被羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基或C3-6环烷基任意取代；
R72为氢或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，这些基团可被羟基、氰基、硝基、卤素、羧基或C3-6环烷基任意取代；以及
q和s独立地为0或1。
R10特别的实例包括苯基或C3-8环烷基，优选C6环烷基，这些基团在α-位置上被烷氧基(特别是甲氧基)取代。
当R10为取代苯基或环烷基时，m优选为0。
杂环R10的实例包括3-7元环，其中可最多两个原子为氧原子。这类基团包括：其中各个R65独立地选自氢或C1-6烷基，特别是甲基。在这类化合物中，m适宜为1、2和3。
对于R8，进一步适宜的取代基包括上文吡啶基、嘧啶基和苯基基团R6中所罗列的那些基团。
由此，优选的亚组式(I)化合物为式(II)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文定义；R66为C1-6烷基，特别是甲基；R67选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、苯氨基、苯甲氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基和苯甲酰氨基。
R67优选为氢。
R1、R2、R3和R4的优选实例在WO 98/13350中提出了。优选x为0。方便地，R13选自下列16种基团之一：1) C1-5烷基，该基团可未取代或被一个或多个氟原子取代，或C2-5
烷基取代，所述C2-5烷基可为未取代或被选自羟基和氨基中的一
个或多个基团取代；2) C2-3烷基X2COR19，其中X2如上文定义，R19表示-NR21R22-或-OR23-，
其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氢、C1-2烷基或C1-2烷
氧基乙基；3) C2-4烷基X3R24，其中X3如上文定义，R24表示氢、C1-3烷基、环戊
基、环己基或含有独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的5
或6元饱和杂环基团，其中C1-3烷基基团可带有选自氧代、羟基、
卤素或C1-3烷氧基的一个或两个取代基，以及其中环状基团可带有
选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基的
一个或两个取代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30，其中X4和X5如上文定义，R30表示氢
或C1-3烷基；5) C1-5烷基R70，其中R70为含有独立选自O、S和N的一个或两个杂
原子的5或6元饱和杂环基团，其中杂环基团可通过碳原子与
C1-5烷基相连，并且杂环基团可带有选自氧代、羟基、卤素、
C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基；或
C2-5烷基R71，其中R71为含有独立选自O、S和N的一个或两个杂
原子的5或6元饱和杂环基团，其中杂环基团可通过氮原子与
C2-5烷基相连，并且杂环基团可带有选自氧代、羟基、卤素、
C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定义；如果X6为直接键，则q为0至
4的整数，如果X6不是直接键，则q为0、2或3；R37为苯基基
团、吡啶酮基团或含有选自O、S和N的1至3个杂原子(优选
其中一个为N)的5或6元芳族杂环，其中苯基、吡啶酮或芳族
杂环基团可如上文所述取代，优选最多被上文定义的两个取代基
取代，更有选被上文定义的一个取代基取代；7) C4-5链烯基R72，其中R72表示如上文定义的R70或R71；8) C4-5炔基R72，其中R72表示如上文定义的R70或R71；9) X7R47，其中X7如上文定义，R47表示C1-3烷基，该基团可未取代
或被选自羟基、氟和氨基的一个或多个基团取代；10) C3-5链烯基R37，其中R37如上文定义；11) C3-5炔基R37，其中R37如上文定义；12) C4-5链烯基X8R37，其中X8和R37如上文定义；13) C4-5炔基X9R30，其中X9和R30如上文定义；14) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定义；15) R36，其中R36如上文定义；以及16) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定义。
优选地，R13选自下列11种基团之一：1) C1-4烷基，该基团可未取代或被一个或多个氟原子取代，或C2-4
烷基，所述C2-4烷基可为未取代或被选自羟基和氨基中的一个或
两个基团取代；2) C2-3烷基X2COR19，其中X2如上文定义，R19表示-NR21R22-或-OR23-，
其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氢、C1-2烷基或C1-2烷
氧基乙基；3) C2-3烷基X3R24，其中X3如上文定义，R24选自C1-3烷基、环戊基、
环己基、吡咯烷基和哌啶基，其中该基团通过碳原子与X3相连，
并且C1-3烷基基团可带有选自氧代、羟基、卤素或C1-4烷氧基的一
个或两个取代基，以及环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可带
有选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基
的一个取代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30，其中X4和X5如上文定义，R30表示氢
或C1-2烷基；5) C1-4烷基R70，其中R70选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二
氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和
1，3-二噻烷-2-基，并且该基团通过碳原子与C1-4烷基相连，
该基团可带有选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷基和
C1-2烷氧基的一个或两个取代基；或C2-4烷基R71，其中R71选自
吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，
并且该基团可带有选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷
基和C1-2烷氧基的一个或两个取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定义；如果X6为直接键，则q为1至
3的整数，如果X6不是直接键，则q为2或3；R37为苯基基团、
吡啶酮基团或含有选自O、N和S的1至2个杂原子(优选其中
一个为N)的5或6元芳族杂环，其中苯基、吡啶酮基团或芳族
杂环基团可如上文所述取代，优选被选自羟基、卤素、C1-2烷基、
C1-2烷氧基、C1-2羟烷基、C1-2羟烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44
和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可相同或不同，各自表示
氢或C1-2烷基)；7) C4-5链烯基R71，其中R71如上文定义；8) C4-5炔基R71，其中R71如上文定义；9) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定义；10) R36，其中R36如上文定义；以及11) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定义。
优选地，R13选自下列9种基团之一：1) C1-3烷基，该基团可未取代或被一个或多个氟原子取代，或C2-4
烷基取代，所述C2-3烷基可为未取代或被选自羟基和氨基中的一
个或两个基团取代；2) 2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-
(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-
脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N，N-二甲
基氨基甲酰氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-
(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基、2-(氨基甲酰氧基)乙基、3-(氨基
甲酰氧基)丙基；3) C2-3烷基X3R24，其中X3如上文定义，R24选自C1-2烷基、环戊基、
环己基、吡咯烷基和哌啶基，其中该基团通过碳原子与X3相连，
C1-2烷基基团可带有选自氧代、羟基、卤素或C1-2烷氧基一个或两
个取代基，并且环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可带有选自
氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基的一个取
代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R32，其中X4和X5如上文定义，R30表示氢
或C1-2烷基；5) C1-2烷基R70，其中R70选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二
氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和
1，3-二噻烷-2-基，其中该基团通过碳原子与C1-2烷基相连，
并且该基团可带有选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷基
和C1-2烷氧基的一个取代基；或C2-3烷基R59，其中R59选自吗啉代、
硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基，其中该
基团可带有选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2
烷氧基的一个或两个取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定义；如果X6为直接的键，则q为1
至3的整数，如果X6不是直接的键，则q为2或3；R37为苯基基
团、吡啶酮基团、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和
哒嗪基，优选苯基、吡啶酮基团、吡啶基、咪唑基、噻唑基和三
唑基，该基团可被选自羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2
羟烷基、C1-2羟烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其
中R43、R44、R45和R46如上文定义)的一个取代基取代；7) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定义；8) R36，其中R36如上文定义；以及9) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定义。
更优选地，R13表示2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧化吗啉代)乙基、3-(4-氧化吗啉代)丙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、3-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、3-(4-吡啶氧基)丙基、2-(4-吡啶氨基)乙基、3-(4-吡啶氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)丙基、吗啉代、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-2-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧化硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、苄基、2-氨磺酰基乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
特别地，R13表示甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羟基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-2-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。
更特别地，R13表示甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羟基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。
特别地，R1和R4适宜地为氢。
对于R2，优选的基团为C1-6烷氧基或氰基，优选的C1-6烷氧基如甲氧基。
基团R3适宜的选自氢或C1-6烷氧基，如甲氧基。
优选地，R2和R3二者为C1-6烷氧基，优选甲氧基。
式(I)化合物的具体实例列于表1。表1其中*表明连接位置
式(I)化合物中的有些化合物是新化合物，这就提供了本发明的第二方面。特别地，本发明提供了包含式(I)化合物的式(IA)化合物，条件是R5为溴时，R6不能为苯基、甲基取代苯基或二卤代苯基。
由此，式(IA)化合物的实例是其中R5为氯的式(I)化合物。
其它式(IA)化合物为基团为下文定义的是(I)化合物：R5为溴；R6为C3-7环烷基，其中该基团可被一个或多个C1-6烷基任意取代，或者为吡啶基、嘧啶基、苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基以及苯甲酰氨基的一个、两个或三个基团取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基环上的两个毗邻的取代基可一起相连形成稠合环，所述稠合环可以是芳族环或非芳族环，也可以进一步包含杂原子，或者R6为-R8-X-R9基团，其中R8、X和R9如上文定义。
进一步的式(IA)化合物为基团如下文定义的式(I)化合物：R6为苯基，其中苯基被选自C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、叠氮基、C1-6羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基；2-7个碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、2-12个碳原子的二烷氨基、C1-6烷酰氨基、C3-8烯酰氨基、C3-8炔酰氨基以及苯甲酰氨基的一个、两个或三个基团取代，或者所述苯基环上的两个毗邻的取代基可一起相连形成稠合环，所述稠合环可以是芳族环或非芳族环，也可以进一步包含杂原子。
优选的式(IA)化合物包括式(I)化合物上文列举的那些。
式(I)化合物可适当地通过下述方法制备：将式(III)化合物其中R1′、R2′、R3′、R4′分别表示式(I)中定义的R1、R2、R3和R4或其前体，R5如式(I)中定义，以及Z′为离去基团，
与式(IV)化合物反应，
H-Y(CH2)nR6
(IV)其中Y、X和n如式(I)中定义，R6′为式(I)中定义的R6或其前体；之后，如果必要或需要的话，可将前体基团R1′、R2′、R3′、R4′和R6′分别转化成基团R1、R2、R3、R4和R6，或者将基团R1、R2、R3、R4和R5转化成不同的这类基团。
适宜的离去基团Z′包括卤素，如溴或氯，或者包括甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。特别地，Z′为氯。
反应可适当地在高温条件下，例如50℃至150℃，如大约105℃或110℃，在有机溶剂中进行，所述有机溶剂如醇类，如丙醇、环己醇。
其中前体基团R1′、R2′、R3′、R4′分别转化成基团R1、R2、R3和R4，或者将基团R1、R2、R3和R4转化成不同的这类基团的转化反应通过利用文献中描述的常规化学方法而进行。具体的前体基团R1′、R2′、R3′、R4′为式R13′-X1-(CH2)x的基团，其中x和X1如下文定义，以及R13′为C1-5烷基，该C1-5烷基基团被除氟之外的卤素取代，特别是被氯或溴取代。氯基团容易转化成许多其它如权利要求1定义的基团R13。这类化合物为新化合物，构成了本发明的另一方面。它们具有与式(I)化合物本身活性相类似的活性，因此在使用时可替代式(I)化合物。
由此，本发明进一步提供了式(IB)化合物，
其中Y、n、R5和R6如上文定义，R1″、R2″、R3″或R4″中的至少一个基团为基团R13′-X1-(CH2)x，其中X1和x如上文定义，R13′为被氯或溴取代的烷基；其余基团分别为R1、R2、R3和R4。
涉及到R6′的类似转化反应可通过使用常规的化学方法进行。例如，基团R6上的取代基可通过将酸转化成酯或酰胺等的方法进行改变。
为了生产其中R6为基团-R8-X-R9的式(I)化合物，进一步的实例是将式(V)化合物其中R1′、R2′、R3′或R4′如式(III)中定义，R8、X、Y和n如式(I)定义，与式(VI)化合物反应，
R9-Z″ (VI)其中R9′为式(IV)中定义的R9或其前体，Z″为离去基团。之后，如果必要或需要的话，可将前体基团R1′、R2′、R3′、R4′和R9′分别转化成基团R1、R2、R3、R4和R9，或者将基团R1、R2、R3、R4和R9转化成不同的这类基团。适宜的离去基团Z″包括卤素，如溴或氯，或者包括甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团。转化反应如上文所述。
反应可适当地在高温条件下，例如40℃至120℃，如大约80℃，在有机溶剂中进行，所述有机溶剂如DMF。
然而，优选地，R1′、R2′、R3′、R4′和R6′分别为基团R1、R2、R3、R4和R6，因此无需接着的处理。
有些式(III)化合物描述在WO 98/13350中，其它可通过类似的方法，由已知化合物制备。例如，它们可通过下述方法制备：将式(V)化合物其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定义，与式(VI)化合物反应，
Z’-R20
(VI)其中Z′如上文定义，R20为进一步的离去基团，如磺酰氯。式(VI)化合物的特例为亚硫酰氯。
反应可适当地在高温条件下，例如50℃至150℃，方便地在溶剂的回流温度下，在有机溶剂中进行，所述有机溶剂如二甲基甲酰胺。
式(V)化合物可通过氯化和溴化式(VII)化合物而制备，其中R1、R2、R3和R4如式(I)定义。
卤化反应可通过使用公知的卤化剂而进行，所述卤化剂如N-卤代琥珀酰亚胺。反应可适当地在有机溶剂中进行，所述有机溶剂如四氯化碳。该反应优选地在存在自由基引发剂的条件下进行，所述自由基引发剂如偶氮二异丁腈。使用40至76℃的高温是适宜的。当R5为溴时，反应也可在存在碱(如氢氧化钠)的条件下，利用溴在水溶液中而进行。这类反应的适宜温度为20至25℃。
式(VII)化合物为公知的化合物(如参见WO 99/00372和WO 98/47873)，或者它们可通过常规方法由已知化合物制备。式(IV)化合物也是公知的化合物(如参见Rev.Chim.(Bucharest(1988)，39(6)，477-82，DD110651：74.01.05))，或者它们可通过常规方法由已知化合物制备。
本发明化合物在抑制MEK酶活性方面有用，可用于治疗增殖性疾病。它们适宜于与可药用载体组合，以药物组合物形式存在。这类药物组合物构成了本发明的进一步方面。
本发明药物组合物可以以适用于口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)、局部使用(如乳膏、油膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、吸入给药(如细粉或液态气雾剂)、吹入给药(如细粉)或非肠道给药(如适于静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液或适于直肠给药的栓剂)形式存在。
本发明药物组合物可使用本领域公知的常规药物赋形剂，通过常规的步骤获得。因此，适于口服的药物组合物可包含如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适用于片剂的适宜可药用赋形剂包括：例如惰性稀释剂，如乳糖碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；结合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可不带包衣，或者为了改进其崩解性能，从而改进下一步在胃肠道中吸收活性成分的性能，或改进其稳定性和/或外观，在这种情况下，可利用常规的包衣方法及本领域公知的步骤，包衣片剂。
适于口服的药物组合物可以以硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述固体稀释剂包括碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或油混合，所述油如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水悬浮液通常包含以细粉形式存在的活性成分，以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酸酐得到的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇酸酐一油酸酯)。水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(蔗糖、糖精或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(如落花生油、橄揽油、蓖麻油或可可油)或矿物油(如液体石蜡)中制成。油性悬浮液也可以包含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。上文提到的那些甜味剂以及调味剂也可以加入到其中，从而得到美味可可的口服制剂。这些药物组合物可通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)而保存。
适于通过添加水制备水悬浮液的可分散粉剂或颗粒剂通常包含活性成分以及分散剂、湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂可通过上文提及的那些作为例证。也可存在另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以以水包油乳液形式存在。油相可以是植物油，如橄榄油或落花生油，或是矿物油，如液体石蜡，或是这两种油的混合物。适宜的乳化剂可以是，例如天然存在的树胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，或天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂及由脂肪酸和己糖醇酸酐形成的酯或偏酯(如山梨聚糖一油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)。这种乳液也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂一起制成，所述甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖，也可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以以无菌可注射水性或油性悬浮液形式存在，可根据公知的方法，通过利用一种或多种上文提及的适当分散剂或湿润剂及悬浮剂制成。无菌可注射制剂也可以是处于非肠道可使用的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂混合制成，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠内的温度下则为液体，因此可在直肠中溶化并释放药物。适宜的赋形剂包括如可可油和聚乙二醇。
局部制剂，如乳膏、油膏、凝胶及水性或油性溶液或悬浮液，一般可利用本领域公知的常规方法，通过将活性成分与局部用药可接受的常规载体或稀释剂混合制成。
适于吹入法给药的药物组合物可以以平均颗粒直径为≤30μm或更低的细粉形式存在，粉末本身既可以只包含活性成分，也可以包含由一种或多种生理可接受的载体(如乳糖)稀释的活性成分。然后，适于吹入的粉末方便地保持在与涡轮吸入器装置一起使用的胶囊内，该胶囊中含有1至50mg活性成分，通常将公知的试剂色甘酸钠用于吹入法给药中。
适于吸入法给药的药物组合物可以以常规的加压气雾剂形式存在，这种给药方式以含有粉末状固体或液滴的气溶胶形式分散活性成分。可以使用的常规气雾剂推进剂为挥发性氟化烃或烃类，气雾剂装置通常被设计成能够计量分散活性成分。
对于制剂的进一步信息，读者可参见Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990中第5卷第25.2章。
与一种或多种赋形剂混合生产单个剂量形式的活性成分的量将根据被治疗者及特定的给药途径进行必要的改变。例如，对于对人进行口服给药的制剂，一般包含0.5mg至2g活性物质，该活性物质与适量的适当赋形剂结合，赋形剂的量可在药物组合物总量的大约5％至大约98％之间改变。单位剂量形式一般可包含大约1mg至大约500mg活性成分。对于给药途径及剂量制度，读者可参见ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990中第5卷第25.3章。
用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量实质上将根据疾病的性质和严重程度、动物和患者的年龄和性别、给药途径以及公知的药物原理而改变。如上文所述，式(I)化合物可用于治疗单独或部分由于MEK酶的作用而引起的疾病或医学症状。
在将式(I)化合物用于治疗或预防目的时，给药日剂量范围通常为每kg体重0.5mg至75mg，如果需要以分剂量方式给用。一般地，当采用非肠道给药途径时，可以较低剂量给药。由此可见，例如对于静脉内给药，所使用的剂量范围可以为每kg体重0.5mg至30mg。类似地，对于吸入给药，所使用的剂量范围可为每kg体重0.5mg至25mg。但是优选口服给药。
在进一步的方面，本发明提供了通过施用上述式(I)化合物或上述药物组合物，治疗增殖性疾病的方法。
在再一方面，本发明提供了上述式(I)化合物的用途，用于制备用于抑制MEK酶活性及特别是治疗增殖性疾病如癌症的药物。现在，将通过实施例，对本发明进行特别地描述。实施例1制备表1中的化合物1步骤1
将N-氯琥珀酰亚胺(1.8g)和偶氮二异丁腈(0.1g)加入到6，7-二甲氧基-4-喹诺酮(2.05g)的四氯化碳(100ml)悬浮液中。搅拌该混合物并回流加热6小时。过滤该混合物，利用水洗涤该固体，然后干燥。由此得到3-氯-6，7-二甲氧基-4-喹诺酮(1.6g，66％)。质谱m/e 240(M++H)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)3.85(s，6H)，7.0(s，1H)，7.4(s，1H)，8.2(d，1H)。步骤2
搅拌步骤1的产物(1.6g)、亚硫酰氯(25ml)和DMF(3滴)的混合物，回流加热5小时。蒸发亚硫酰氯，利用甲苯处理残留物，然后蒸发。重复此过程。利用乙醚研磨残留物，然后过滤。由此得到3，4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.65g，95％)。NMR光谱(CDCl3，d值)4.15(s，3H)，4.2(s，3H)，7.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)。步骤3
搅拌于1-丙醇(15ml)中的3，4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉(258mg)和4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺(243mg)的混合物，在100℃下加热18小时。将混合物冷却至环境温度，然后过滤。利用少量的1-丙醇洗涤晶体，然后干燥，得到4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺基-3-氯-6，7-二甲氧基喹啉(表1化合物1)(243mg，51％)。实施例2
通过与实施例1描述的类似方法，只是使用不同的苯胺，制备下列化合物。
表1化合物3-(由2-氟苯胺制备)，
表1化合物4-(由4-氯-2-氟苯胺制备)，
表1化合物5-(由3，4-二氯苯胺制备)，
表1化合物6-(由4-苯氧基苯胺制备)。实施例3制备表1中的化合物2步骤1
将N-溴琥珀酰亚胺(4.9g)和偶氮二异丁腈(0.2g)加入到6，7-二甲氧基-4-喹诺酮(4.1g)的四氯化碳(200ml)悬浮液中。搅拌该混合物并回流加热6小时。过滤该混合物，在水中悬浮该固体，然后过滤并干燥。由此得到3-溴-6，7-二甲氧基-4-喹诺酮(3.2g，56％)。质谱m/e 284/286(M++H)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，7.0(s，1H)，7.4(s，1H)，8.2(d，1H)。步骤2
搅拌步骤1的产物(3.2g)、亚硫酰氯(50ml)和DMF(5滴)的混合物，回流加热2小时。蒸发亚硫酰氯，利用甲苯处理残留物，然后蒸发。重复此过程。由此得到3-溴-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉粗品(3.8g)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)3.9(s，6H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.8(s，1H)。步骤3
搅拌于环己醇(5ml)中的3-溴-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉粗品(302mg)和4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺(236mg)的混合物，在130℃下加热24小时。将混合物冷却至环境温度，然后过滤。首先利用甲醇洗涤晶体，然后利用乙醚洗涤，再干燥，得到4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺基-3-溴-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2)(180mg，37％)。实施例4
通过与实施例3描述的类似方法，只是使用不同的苯胺，制备下列化合物。
表1化合物7-(使用苯胺)，
表1化合物8-(使用2-氟苯胺)，
表1化合物9-(使用4-氯-2-氟苯胺)，
表1化合物10-(使用3，4-二氯苯胺)，
表1化合物11-(使用4-苯氧基苯胺)。实施例5制备表1中的化合物12步骤1
将次氯酸钠溶液(10％氯，7.5ml)滴加到6-氰基-4-喹啉(1.7g)的氢氧化钠溶液(2mol，15ml)的悬浮液中。搅拌该混合物并在冰中冷却，保持温度＜25℃。让混合物静置18小时，然后再滴加次氯酸钠溶液(10％氯，3ml)。向混合物中加入水(25ml)。过滤混合物，利用乙酸酸化滤液。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗。由此得到3-氯-6-氰基-4-喹啉(1.25g，61％)。质谱m/e 205(M++H)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)7.7(d，1H)，8.0(m，1H)，8.5(m，2H)。步骤2
搅拌步骤1的产物(1.2g)、亚硫酰氯(20ml)和DMF(2滴)的混合物，回流加热18小时。蒸发亚硫酰氯，利用甲苯处理残留物，然后蒸发。由此得到粗品3，4-二氯-6-氰基喹啉(1.3g)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)8.15(m，1H)，8.25(d，1H)，8.75(m，1H)，9.15(s，1H)。步骤3
搅拌于1-丙醇(5ml)中的3，4-二氯-6-氰基喹啉(230mg)和苯胺(112mg)的混合物，在100℃下加热24小时。将混合物冷却至环境温度。由溶液中结晶出产物，通过过滤收集，利用1--丙醇洗涤，由此得到4-苯胺基-3-氯-6-氰基喹啉(102mg，36％)。实施例6
通过与实施例5描述的类似方法，只是使用不同的苯胺，制备下列化合物。
表1化合物13-(使用2-氟苯胺)，
表1化合物14-(使用4-氯-2-氟苯胺)，
表1化合物15-(使用4-(2-甲氧基苯氧基)苯胺)，
表1化合物16-(使用4-羟基苯胺)，
表1化合物17-(使用4-苯甲酰苯胺)，
表1化合物22-(使用5-氨基吲哚)，
表1化合物23-(使用6-氨基吲唑)。实施例7制备表1中的化合物18步骤1
通过将溴(16g)溶解在含溴化钾(30g)的水(100ml)中，制备溴溶液。将该含溴的溶液(54ml)滴加到6-氰基-4-喹诺酮(5.1g)的氢氧化钠溶液(2mol，60ml)的悬浮液中。搅拌混合物，在冰中冷却，保持温度大约为20℃。搅拌混合物4小时，然后在温度保持低于25℃下再滴加溴溶液(15ml)。再搅拌混合物1小时，然后过滤。由此得到3-溴-6-氰基-4-喹诺酮(5.85g，78％)。质谱m/e 249/251(M++H)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)7.7(d，1H)，7.95(m，1H)，8.45(d，1H)，8.55(s，1H)。步骤2
搅拌步骤1的产物(5.8g)、亚硫酰氯(100ml)和DMF(10滴)的混合物，在90℃下加热18小时。蒸发亚硫酰氯，利用甲苯处理残留物，然后蒸发。由此得到3-溴-4-氯-6-氰基喹啉(6.58g)。NMR光谱(d-6-DMSO，d值)8.2(d，1H)，8.25(s，1H)，8.75(s，1H)，9.2(s，1H)。步骤3
搅拌于1，4-二噁烷(15ml)中的3-溴-4-氯-6-氰基喹啉(267mg)和苯胺(186mg)的混合物，并于加热器中于120℃加热22小时。将混合物冷却至环境温度，蒸发1，4-二噁烷。利用二氯甲烷(5ml)和四甲基胍(0.125ml)处理残留物，然后先利用二氯甲烷、再利用甲醇/二氯甲烷混合物作为洗脱剂，进行柱色谱纯化。将产物溶于乙醇。通过加入于乙醚中的氯化氢溶液(1.0mol)，将上述得到的溶液酸化至pH1-2，过滤分离产物，由此得到4-苯胺基-3-溴-6-氰基喹啉(104mg，28％)。实施例8
通过与实施例7描述的类似方法，只是使用不同的苯胺，制备下列化合物。
表1化合物19-(使用2-氟苯胺)，
表1化合物20-(使用4-氯-2-氟苯胺)，
表1化合物21-(使用3，4-二氯苯胺)。生物学结果：测定MAP酶途径的抑制剂
为了评价MAPK途径的抑制剂，本发明进行了耦合测定，在存在或不存在抑制剂的条件下，测量存在于底物中的丝氨酸/苏氨酸的磷酸化作用。利用c-raf(由利用c-raf/ras/lck进行三次杆状病毒感染得到的Sf9昆虫细胞溶解产物)活化含有人p45MEK1(GST-MEK)的重组体谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白质，将其用于测定。在存在或不存在有效抑制剂的情况下，在存在ATP和Mg2+的条件下，在室温下将活性GST-MEK首先用于激活包含p44MAP激酶(GST-MAPK)的重组体谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白质60分钟。然后，在存在ATP、Mg2+和33P-ATP的条件下，以髓磷脂碱性蛋白质(MBP)作为底物，将活化的GST-MAPK在室温下孵育10分钟。通过加入20％v/v磷酸，使反应停止。通过在滤垫上捕获的底物测量向髓磷脂碱性蛋白质中掺入33P的量，洗涤并利用闪烁方法计数。通过与未处理的对照组进行比较，测量抑制程度。
最后的测定溶液在60μl反应体积中包含10mM Tris，pH 7.5，0.05mM EGTA，8.33μM[γ33P]ATP，8.33mM Mg(OAc)2，0.55mM原钒酸钠，0.05％w/v BSA，6.5ng GST-MEK，1μg GST-MARK和16.5μgMBP。
被试本发明化合物所得的IC50典型地小于20μM。例如实施例2化合物5的IC50为1.53μM。体外MAP激酶测定
为了测量化合物是否抑制GST-MEK或GST-MAPK，采用直接测定MAPK活性法。利用包含两种点突变(S217E，S221E)的组成活性GST-MEK融合蛋白质活化GST-MAPK，在存在及不存在有效抑制剂的条件下用于测定。在存在ATP、Mg2+和33P-ATP的条件下，在室温下利用底物(MBP)孵育活化的GST-MAPK 60分钟。通过加入20％v/v磷酸，使反应停止。通过在滤垫上捕获的底物测量向髓磷脂碱性蛋白质中掺入的33P量，洗涤并利用闪烁方法计数。
最后的测定溶液在60μl反应体积中包含12mM Tris，pH 7.5，0.06mM EGTA，30μM[γ33P]ATP，10mM Mg(OAc)2，0.6mM原钒酸钠，0.06％w/v BSA，28ng GST-MAPK和16.5μg MBP。
本发明化合物在此筛选试验中显示出活性。细胞增殖测定
以20 000-40 000细胞/ml将细胞接种在于含5％FCS的生长培养基中的多孔板上，在37℃下孵育过夜。在新鲜培养基中制备适当浓度的化合物，加入到含有细胞的孔中。然后再孵育72小时。接着通过利用胰蛋白酶/EDTA孵育，将细胞从孔中分离出去，利用Coulter计数器计数，或者在PBSA中利用XTT/PMS处理，在450nm处读取光密度值。被试本发明化合物所得的IC50典型地小于30μM。例如实施例1化合物1在HT29人克隆肿瘤细胞中的IC50为3.4μM。