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1、10申请公布号CN104056250A43申请公布日20140924CN104056250A21申请号201410208415822申请日2010112361/263,78420091123US201080062122320101123A61K38/12200601A61K47/26200601A61K47/36200601A61K47/18200601A61K9/14200601A61P31/04200601A61P17/0020060171申请人丘比斯特药物股份有限公司地址美国马萨诸塞州72发明人S孙G纳伊克S奥康纳74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人郭杰54发明名称脂肽组。
2、合物和相关方法57摘要一种脂肽组合物和相关方法。本发明提供新的粉末达托霉素制剂，其在固态时具有改善的化学稳定性和较快的重建时间。该组合物的一些实例包含达托霉素和蔗糖。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书25页附图20页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书25页附图20页10申请公布号CN104056250ACN104056250A1/2页21固体药物达托霉素组合物，其特征在于含有500MG达托霉素的一定量所述固体药物达托霉素组合物在约25在小于5分钟的时间内溶解于10ML09氯化钠水溶液中，所述固体药物达托霉素组合物包含达托霉素和至。
3、少一种选自甘氨酸和糖的赋形剂。2权利要求1的固体药物达托霉素组合物，其中所述糖为非还原性糖。3权利要求2的固体药物达托霉素组合物，其中达托霉素与所述糖的摩尔比为约1112至约12132。4权利要求2或3的固体药物达托霉素组合物，其中所述糖选自海藻糖、蔗糖和甘露醇。5权利要求1的固体药物达托霉素组合物，其中所述固体药物达托霉素组合物包含达托霉素和海藻糖。6权利要求5的固体药物达托霉素组合物，其中达托霉素与海藻糖的摩尔比为约1213至约12132。7权利要求1的固体药物达托霉素组合物，其中所述固体药物达托霉素组合物包含达托霉素和蔗糖。8权利要求7的固体药物达托霉素组合物，其中达托霉素与蔗糖的摩尔比。
4、为约1112至约1898。9权利要求1的固体药物达托霉素组合物，其中所述固体药物达托霉素组合物包含达托霉素和甘露醇。10权利要求9的固体药物达托霉素组合物，其中达托霉素与甘露醇的摩尔比为约1252至约1504。11权利要求110中任一项的固体药物达托霉素组合物，其中所述固体药物达托霉素组合物如下得到A形成包含达托霉素和所述赋形剂的PH为约4580的达托霉素水溶液；和B将所述达托霉素水溶液转化为所述固体药物达托霉素组合物。12固体药物达托霉素组合物，其特征在于含有500MG达托霉素的一定量所述固体药物达托霉素组合物在约25在小于5分钟的时间内溶解于10ML09氯化钠水溶液中，其中所述固体药物达托。
5、霉素组合物如下得到A形成包含达托霉素的PH为约4580的达托霉素水溶液；和B将所述达托霉素水溶液转化为所述固体药物达托霉素组合物。13权利要求11的固体药物达托霉素组合物，其中所述步骤A包括形成PH为约4775的达托霉素水溶液。14权利要求11的固体药物达托霉素组合物，其中所述步骤A包括形成PH为约5075的达托霉素水溶液。15权利要求12的固体药物达托霉素组合物，其中所述步骤A包括形成PH为约4770的达托霉素水溶液。16权利要求11或12的固体药物达托霉素组合物，其中所述步骤A包括形成PH为约6575的达托霉素水溶液。17权利要求1116中任一项的固体药物达托霉素组合物，其中所述达托霉素水。
6、溶液还包含缓冲剂。权利要求书CN104056250A2/2页318权利要求1117中任一项的固体药物达托霉素组合物，其中步骤B包括通过冻干、喷雾干燥或流化床干燥将所述达托霉素水溶液转化为固体药物组合物。19权利要求118中任一项的固体药物达托霉素组合物，其特征在于含有500MG达托霉素的一定量所述固体药物达托霉素组合物在约25在小于2分钟的时间内溶解于10ML09氯化钠水溶液中。20一种药物产品，其包含权利要求119中任一项的固体药物达托霉素组合物和药用稀释剂。21权利要求119中任一项的固体药物达托霉素组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。22权利要求20的药物产品在治疗细菌感染中的用。
7、途。23制备固体药物达托霉素组合物的方法，所述方法包括A形成包含达托霉素和至少一种选自甘氨酸和糖的赋形剂的PH为约4580的达托霉素水溶液；和B将所述达托霉素水溶液转化为所述固体药物达托霉素组合物。24制备固体药物达托霉素组合物的方法，所述方法包括A形成包含达托霉素的PH为约4580的达托霉素水溶液；和B将所述达托霉素水溶液转化为所述固体药物达托霉素组合物。25权利要求23的方法，其中所述步骤A包括形成PH为约4775的达托霉素水溶液。26权利要求23的方法，其中所述步骤A包括形成PH为约5075的达托霉素水溶液。27权利要求24的方法，其中所述步骤A包括形成PH为约4770的达托霉素水溶液。。
8、28权利要求23或24的方法，其中所述步骤A包括形成PH为约6575的达托霉素水溶液。权利要求书CN104056250A1/25页4脂肽组合物和相关方法0001本申请是中国申请号为2010800621223、发明名称为“脂肽组合物和相关方法”且申请日为2010年11月23日的专利申请PCT申请号为PCT/US2010/057910的分案申请。0002相关申请0003本申请要求2009年11月23日提交的美国临时专利申请61/263,784的权益，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。技术领域0004本发明涉及用于在液体稀释剂中重建以形成用于肠胃外给药的药物组合物的改善的脂肽组合物，以及制备固体。
9、脂肽组合物的方法。优选改善的脂肽组合物包括具有在含水液体中增加的重建速率和/或者增加的达托霉素化学稳定性的固体达托霉素制剂。背景技术0005达托霉素为适用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症包括具有可疑的或者被证实的感染性心内膜炎的菌血症的环状脂肽抗生素。用于注射的达托霉素可静脉内给药以治疗由多重革兰氏阳性微生物的易感菌株包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌METHICILLINRESISTANTSTAPHYLOCOCCUSAUREUS,MRSA引起的指定的感染。用于注射的达托霉素CUBISTPHARMACEUTICALS,INC,LEXINGTON,MA作为冻干粉末来提供，将其重建且复合为用于肠。
10、胃外给药的药物组合物。所述重建的达托霉素组合物可复合为用于肠胃外给药的药物组合物，例如通过与医药上适当量的药物稀释剂例如09氯化钠水溶液组合。所述稀释剂可相同或者不同。所述包含达托霉素的肠胃外药物组合物可通过静脉内输注来给药。含有达托霉素的冻干粉末可能需要1545分钟来在药物稀释剂中重建，这取决于重建操作。0006达托霉素图1可由微生物玫瑰孢链霉菌STREPTOMYCESROSEOSPORUS与正癸酸的填料的发酵产物衍生得到。BALTZ在BIOTECHNOLOGYOFANTIBIOTICS2NDED,EDWRSTROHLNEWYORKMARCELDEKKER,INC,1997,PP415435。
11、中开始尝试由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素，这导致鉴别出其它结构相似的化合物包括无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4。无水达托霉素图2可在进行由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素的技术的过程中形成。无水琥珀酰亚胺形式的再水化产生第二降解产物，其含有天冬氨酰基且指定为达托霉素的异构体形式图3。KIRSCHETALPHARMACEUTICALRESEARCH,6387393,1989,“KIRSCH”披露了在纯化达托霉素过程中产生的无水达托霉素和达托霉素的异构体。KIRSCH描述了通过控制PH条件和温度条件而使无水达托霉素和异构体的水平最小化的方法。然。
12、而，KIRSCH不能使达托霉素稳定且不能防止达托霉素向无水达托霉素的转化及其随后向异构体的异构化。KIRSCH也不能防止达托霉素降解为与无水达托霉素和异构体不相关的其它降解产物。0007美国专利6,696,412披露了存在于发酵产物中的若干额外的化合物，其中达托霉说明书CN104056250A2/25页5素由所述发酵产物衍生得到，且该专利提供了产生增加的纯度的纯化达托霉素的方法。所述额外的化合物包括具有图4的化学结构的达托霉素的内酯水解产物。所述达托霉素纯化方法可包括形成达托霉素胶束、通过滤过除去低分子量污染物，然后将含有达托霉素的胶束滤液转化为非胶束状态，接着进行阴离子交换和反渗透渗滤以获得。
13、高纯度达托霉素，然后将其冻干。0008在冻干达托霉素粉末中的达托霉素的化学稳定性的一种测量为相比于结构相似化合物包括无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4的量而言的存在于重建达托霉素组合物中的达托霉素图1的量。相比于这些结构相似化合物的量而言的达托霉素的量可在含水稀释剂中重建之后通过高效液相色谱HPLC来测量。达托霉素的纯度和结构相似化合物例如图24的量可根据由HPLC例如本申请实施例4获得的峰面积来确定以提供固体形式的达托霉素化学稳定性的测量。达托霉素纯度和化学稳定性也可随时间的推移在液体重建达托霉素组合物中测量，如同液体形式的重建达托霉素化学稳定性的测量。000。
14、9需要在药物稀释剂中快速重建例如在小于约5分钟的时间内以形成可复合为药物组合物的重建脂肽组合物的固体脂肽组合物。例如，为了重建500MG小瓶的冻干的用于注射的达托霉素将冻干粉末与10ML09氯化钠水溶液合并，静置10分钟或者更长时间然后轻微旋转或者涡旋“几分钟”以形成重建达托霉素组合物，之后成形以制备肠胃外达托霉素药物组合物。0010还需要在固体和/或者重建形式中具有改善的化学稳定性即随时间的推移，较高的总体达托霉素纯度百分数的固体达托霉素组合物，这提供了较长的贮存期限、对更多不同的贮存条件例如更高的温度或者湿度的增加的耐受性以及在重建为用于肠胃外给药的液体制剂之后增加的化学稳定性。发明内容0。
15、011本发明涉及用于在含水稀释剂中重建以形成药物组合物的固体脂肽组合物。通过将包含所述脂肽的药用水溶液转化为固体脂肽组合物例如通过冻干、喷雾干燥等来制备所述脂肽组合物。所述固体脂肽组合物可随后在含水药用稀释剂中重建以形成用于肠胃外给药的药物产物。0012在第一个实施方案中，通过增加脂肽水溶液的PH优选增加至约6575的PH，最优选地约70、之后冻干所述溶液以形成固体脂肽组合物可不预期地减少在含水稀释剂中重建固体脂肽组合物的时间。例如，相比于其它可比较的在约47的PH冻干的达托霉素制剂，通过冻干PH为约70的液体达托霉素溶液不含糖或者甘氨酸制备的固体达托霉素组合物在09氯化钠水溶液中更快地重建。。
16、0013通过将脂肽与甘氨酸或者糖优选非还原性糖合并、之后将溶液转化为固体脂肽也加速了某些固体脂肽组合物在含水稀释剂中的重建速率。例如，由包含达托霉素和非还原性糖或者甘氨酸的PH为约70的溶液形成的表6中的500MG的冻干药物达托霉素组合物在09氯化钠水溶液中在小于2分钟的时间内重建，其中大部分组合物在小于1分钟的时间内重建。0014固体药物脂肽制剂可为通过以下方法获得的产物A形成PH高于脂肽等电点说明书CN104056250A3/25页6例如高于达托霉素的约38的脂肽水溶液；B将甘氨酸或者糖优选非还原性糖在含有脂肽的水溶液中溶解以形成液体脂肽制剂；C将液体脂肽制剂的PH调节为约65至75；和D。
17、将液体脂肽制剂转化为固体药物脂肽组合物例如冻干。例如，在09氯化钠水溶液稀释剂中在小于约2分钟的时间内重建的冻干达托霉素药物制剂可通过如下制备A形成PH为约4550例如PH为约47的达托霉素水溶液；B将包含磷酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或者它们的组合的缓冲剂加入达托霉素水溶液中以形成缓冲的达托霉素制剂；C将一种或者多种糖在缓冲的达托霉素制剂中溶解以形成含有约25W/V至约25W/V例如约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或者24的糖的缓冲的达托霉素糖制剂，所述一种或者多种糖选自海藻糖、蔗糖、甘露醇和它们的组合；D调节缓冲的。
18、达托霉素糖制剂的PH至约65至75例如70的PH；和E冻干所述缓冲的达托霉素糖制剂以形成固体药物达托霉素组合物。优选地，所述一种或者多种糖包括蔗糖、蔗糖和甘露醇，或者海藻糖。0015在第二个实施方案中，本发明提供了具有改善的达托霉素化学稳定性的达托霉素组合物，如随时间的推移较高的总体达托霉素纯度百分数所测量如通过实施例4的方法的HPLC所确定。令人惊讶的是，相比于在不含糖或者甘氨酸的达托霉素固体制剂中的达托霉素而言，在含有某些优选的组合物例如达托霉素与蔗糖或者海藻糖合并的固体制剂中包含的达托霉素在化学上更加稳定。通过比较来自根据实施例4分别获得的多个固体达托霉素制剂的总体达托霉素纯度测量结果来。
19、测量固体形式的达托霉素的化学稳定性。较高的化学稳定性作为根据实施例4在两个样品之间较高的可比较的达托霉素总体纯度测量结果来测量。例如，在09氯化钠水溶液中重建之前的6个月贮存期内，由含有一种或者多种非还原性糖诸如蔗糖的固体达托霉素组合物测量的达托霉素的化学稳定性不预期地增加10和大于90之间的数值相比于由不含任何糖的固体达托霉素组合物测量的达托霉素化学稳定性而言。0016同样令人惊讶的是，相比于可比较的不含糖或者甘氨酸的达托霉素制剂而言，在含有一种或者多种某些非还原性糖例如蔗糖的达托霉素制剂中，在各个温度条件下在重建液体达托霉素溶液中观察到持续多达14天的较高的达托霉素化学稳定性。例如，对于含。
20、有达托霉素以及某些非还原性糖例如蔗糖的组合物而言，历时14天的重建溶液中的达托霉素的化学稳定性同样不预期地增加。0017固体药物达托霉素制剂的优选实例包含约25至250的一种或者多种非还原性糖或者甘氨酸。固体药物达托霉素制剂的其它优选实例包含约25至250的选自蔗糖、甘露醇和海藻糖的糖。特别优选的固体药物达托霉素制剂基本上由达托霉素、蔗糖、磷酸钠缓冲剂例如磷酸氢二钠，NA2HPO4和多达约8的其它物质例如根据实施例4在214NM经HPLC峰面积所测量组成。0018固体药物达托霉素制剂可通过转化包含达托霉素和非还原性糖例如在溶液中1520W/V的蔗糖的PH高于达托霉素的等电点例如PH为约37或者。
21、更高的水溶液来获得。优选地，当转化为固体药物达托霉素制剂例如粉末剂时，含有达托霉素和非还原性糖例如蔗糖的水溶液的PH为约4580包括例如PH值为4575、4775、5075、5575、4770、5070、5570、6070和6570以及介于它们之间的说明书CN104056250A4/25页7值。优选地，具有约2分钟或者更少的在含水稀释剂中的重建时间的冻干达托霉素药物制剂通过如下制备A形成PH为约4750的达托霉素水溶液；B将包含磷酸盐、枸橼酸盐、TRIS、马来酸盐或者它们的组合的缓冲剂加入至达托霉素水溶液中；C将糖例如非还原性糖诸如蔗糖在含有达托霉素的水溶液中溶解以形成缓冲的达托霉素糖制剂；D。
22、调节缓冲的达托霉素糖制剂的PH为约65至80包括例如PH值为6575、6570、65、70、75、80、7080、7075以及介于它们之间的值；和E冻干所述缓冲的达托霉素糖制剂以形成固体药物达托霉素制剂。0019本申请所使用的所有科技术语的含义与本发明所属领域技术人员通常所理解的含义相同，除非另作限定。以下描述适宜的方法和物质，但类似于或者等同于本申请所述方法和物质的方法和物质也可用于本发明的实施或者测试。将本申请提及的所有公开出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容通过引用的方式并入本申请。在出现矛盾的情况下，由本申请的说明包括定义决定。另外，物质、方法和实施例仅仅是示例性的而不是限制。
23、性的。0020通过说明书和权利要求，本发明的其它特征和优势将是显而易见的。0021本申请还涉及以下各项0022项1固体达托霉素制剂，其相比于根据实施例1A复合的达托霉素制剂而言具有改善的重建和在粉末和重建形式中增加的达托霉素稳定性，所述固体达托霉素制剂包含达托霉素、蔗糖以及磷酸盐缓冲剂；其中0023A所述固体达托霉素制剂包含至少92纯的达托霉素，其根据表3和实施例4通过重建达托霉素溶液的高效液相色谱HPLC在214NM测量的达托霉素的吸光度曲线下面积除以总体曲线下面积的比值来计算；且0024B所述达托霉素制剂通过如下获得0025I形成包含105MG/ML105W/V达托霉素、71MG/ML50。
24、MM磷酸氢二钠缓冲剂和150MG/ML15W/V蔗糖的PH为约70的达托霉素水溶液；且0026II将所述含水达托霉素制剂转化为固体达托霉素制剂。0027项2固体达托霉素制剂，其包含达托霉素以及选自下述的物质甘氨酸；一种或者多种糖；以及两种或者更多种非还原性糖的组合；所述达托霉素制剂的特征在于500MG的固体药物达托霉素组合物在4分钟或者更少的时间内在25溶解于10ML09氯化钠水溶液中。0028项3项1的达托霉素制剂，其中所述糖为非还原性糖且所述达托霉素制剂进一步包含缓冲剂。0029项4项23中任一项的达托霉素制剂，其中0030A至少92纯的达托霉素，其根据表3和实施例4通过重建达托霉素溶液的。
25、高效液相色谱HPLC在214NM测量的达托霉素的吸光度曲线下面积除以总体曲线下面积的比值来计算；且0031B所述达托霉素制剂的特征在于500MG的固体药物达托霉素组合物在1分钟或者更少的时间内在25在47和70之间的PH溶解于10ML09氯化钠水溶液中。0032项5项24中任一项的达托霉素制剂，其中所述糖选自蔗糖、海藻糖和甘露醇。0033项6项24中任一项的达托霉素制剂，其中所述糖包含蔗糖，且所述达托霉素制说明书CN104056250A5/25页8剂通过如下获得0034A形成包含达托霉素和约150约20W/V蔗糖的PH为约4770的达托霉素水溶液，且0035B将所述含水达托霉素制剂转化为固体药。
26、物达托霉素制剂。0036项7项6的达托霉素制剂，其中所述达托霉素水溶液的PH为约70。0037项8项67的达托霉素制剂，其中所述达托霉素制剂通过如下获得0038A形成包含达托霉素、磷酸氢二钠缓冲剂和约150W/V蔗糖的PH为约70的达托霉素水溶液，且0039B将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂。0040项9固体药物达托霉素制剂，通过如下获得0041A形成包含达托霉素、50MM含有磷酸盐的缓冲剂和约150蔗糖的PH为约70的达托霉素水溶液，且0042B将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂，0043其中所述固体药物达托霉素制剂的特征在于500MG的固体药物达托霉素组合物在。
27、2分钟或者更少的时间内在25溶解于10ML09氯化钠水溶液中。0044项10项9的固体药物达托霉素制剂，其中包含至少92纯的达托霉素，其根据表3和实施例4通过重建达托霉素溶液的高效液相色谱HPLC在214NM测量的达托霉素的吸光度曲线下面积除以总体曲线下面积的比值来计算。0045项11项110中任一项的固体药物达托霉素制剂，其进一步的特征在于相比于通过将达托霉素和达托霉素相关化合物在09氯化钠水溶液稀释剂中冻干而获得的固体药物达托霉素制剂而言，所述达托霉素制剂在40在氮气下储存1个月后具有较低量的一种或者多种选自下述的物质无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4，其中。
28、所述物质的量根据实施例4的方法通过HPLC在214NM进行检测。0046项12液体药物达托霉素制剂，其具有增加的达托霉素化学稳定性，且通过如下获得0047A形成包含达托霉素、50MM含有磷酸盐的缓冲剂和约150蔗糖的PH为约70的达托霉素水溶液，0048B将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂，然后0049C将所述固体药物达托霉素制剂在含水稀释剂中重建以形成液体药物达托霉素制剂。0050项13项12的液体药物达托霉素制剂，其中所述液体药物达托霉素制剂针对静脉内给药来配制。0051项14制品，包含项113中任一项的药物达托霉素制剂。0052项15制备固体药物达托霉素制剂的方法，所述固体。
29、药物达托霉素制剂具有增加的达托霉素化学稳定性，所述增加的达托霉素化学稳定性通过在含水稀释剂中重建后314天在固体达托霉素制剂中的结构上类似于达托霉素的物质的形成速率降低所测量，其中所述结构上类似于达托霉素的物质选自无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4；所述结构上类似于达托霉素的物质的形成速率根据说明书CN104056250A6/25页9实施例4来测量；且所述方法包括0053A形成包含达托霉素和约50200W/V蔗糖的PH为约45至75的达托霉素水溶液，且0054B将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂。0055项16项15的方法，其中所述达托霉素水溶液具。
30、有约70的PH且包含达托霉素、15W/V蔗糖和50NM磷酸钠缓冲剂；且所述达托霉素水溶液通过冻干转化为固体药物达托霉素制剂。0056项17项1516中任一项的方法，其特征在于相对于在40保持6个月后通过实施例4的方法测量的不含蔗糖的固体药物达托霉素制剂中的达托霉素的纯度百分数而言，通过实施例4的方法测量的固体药物达托霉素制剂中的达托霉素的纯度百分数增加至少10。0057项18项17的方法，其中通过实施例5计算的40的达托霉素稳定性比率小于1000。0058项19项111中任一项的固体药物达托霉素制剂，其中通过实施例5计算的40的达托霉素稳定性比率小于1000。0059项20项111中任一项的固。
31、体药物达托霉素制剂，其中通过实施例5计算的40的达托霉素稳定性比率小于0500。0060项21项111中任一项的固体药物达托霉素制剂，其中通过实施例5计算的40的达托霉素稳定性比率小于0300。附图说明0061图1为达托霉素的化学结构。0062图2为无水达托霉素的化学结构。0063图3为达托霉素的异构体的化学结构。0064图4为达托霉素的内酯水解产物的化学结构。0065图5为表6，其列出优选的达托霉素组合物的实例。这些组合物制备为液体溶液，然后冻干以提供在含水药物稀释剂中在小于2分钟的时间内重建的固体药物达托霉素制剂包括在小于1分钟的时间内重建的组合物。在表6中，“重建时间”是指“制剂固态”栏。
32、中所述的约500MG冻干达托霉素组合物在室温约25在10ML09氯化钠水溶液中溶解所需的时间。0066图6为表7，其列出其它达托霉素组合物的实例。这些组合物制备为液体溶液，然后冻干以提供在含水药物稀释剂中在2分钟或者更长的时间内重建的固体药物脂肽制剂。在表7中，“重建时间”是指约500MG冻干达托霉素溶液在室温约25在10ML09氯化钠水溶液中溶解所需的时间。0067图7为表8，其列出含有糖的达托霉素组合物的实例。0068图8为表9，其显示根据实施例4各种达托霉素制剂所测量和计算的总体达托霉素纯度的变化百分数。具体实施方式说明书CN104056250A7/25页100069具有加速重建的脂肽组。
33、合物0070在本发明的第一个实施方案中，提供了具有小于5分钟的在含水药物稀释剂中的重建时间的固体药物脂肽制剂。例如，通过冻干包含甘氨酸或者一种或者多种糖的达托霉素溶液而制备的500MG的固体达托霉素药物脂肽制剂可在10ML09氯化钠水溶液中在室温约25在4分钟或者更少的时间内溶解包括4、3、2、1和小于1分钟的溶解时间。0071不预期地，相比于由较低PH例如47的可比较的液体脂肽制剂获得的其它相同的固体药物脂肽制剂而言，由PH为约70的液体脂肽制剂获得的某些固体药物脂肽制剂以较快的速率在含水药物稀释剂中重建。例如，PH值为47和70的具有相同组成不含糖或者甘氨酸的两份达托霉素水溶液在冻干后分别。
34、形成在09氯化钠水溶液稀释剂中以50分钟对于PH47的溶液和14分钟对于PH70的溶液重建的粉末参见表6和表7。此外，将甘氨酸或者糖优选地，一种或者多种非还原性糖加入至达托霉素制剂中同样增加了所得的固体药物脂肽制剂的重建速率。0072具有加快的重建速率的固体药物脂肽制剂可由脂肽水溶液在适当的PH例如4770和温度例如210获得。一般而言，固体药物脂肽制剂可由脂肽水溶液在高于脂肽的等电点的PH制备。优选地，所述脂肽包括达托霉素图1。制备固体药物达托霉素制剂的优选方法在实施例2A和2B中有述。固体药物达托霉素制剂可由达托霉素水溶液在高于达托霉素的等电点的PH例如高于约37或者38的PH，包括45、。
35、47的PH值以及其它本申请披露的较高的PH值且在210的温度制备。所述达托霉素可在冷冻的无菌注射用水SWFI溶液中以125130MG/ML的浓度在PH30以及随后调节为理想PH通过加入氢氧化钠例如30100N，包括30N和100N的PH在约210的温度来获得。所述PH可例如通过加入氢氧化钠、盐酸、磷酸和/或者乙酸来调节。0073缓冲剂任选加入至PH高于约47的脂肽水溶液中。缓冲剂可包括例如，包括磷酸根、枸橼酸根、马来酸根或者碳酸根部分或者它们的组合，以及药用抗衡离子的试剂。缓冲剂的量可基于缓冲剂与达托霉素的摩尔比例如表6所述进行选择。缓冲剂可以无水或者含水形式加入。缓冲剂的具体实例为磷酸的钠盐。
36、或者钾盐、硼酸的钠盐或者钾盐、枸橼酸的钠盐或者钾盐、碳酸的钠盐或者钾盐、磷酸钠例如磷酸氢二钠、TRIS三羟基甲基氨基甲烷和马来酸盐。在一个方面，所述缓冲剂选自磷酸氢二钠NA2HPO4、枸橼酸钠、碳酸氢钠、组氨酸一盐酸盐TRIS和马来酸盐。对于达托霉素水溶液，所述缓冲剂优选包括加入至PH为约4560优选地PH为约50的达托霉素水溶液的约50MM磷酸盐缓冲剂例如磷酸氢二钠。可在加入缓冲剂之前，通过在冷冻条件210下加入3N氢氧化钠提高酸性脂肽水溶液例如PH为约30的PH。0074一种或者多种糖例如非还原性糖和/或者甘氨酸可加入至脂肽水溶液中，之后将溶液转化为药物脂肽制剂例如通过冻干。优选地选择甘氨。
37、酸或者一种或者多种糖与脂肽水溶液的组合的量和方式以提供液体脂肽溶液，其可随后调节为约65至75的PH例如通过在约210加入3N氢氧化钠。对于液体达托霉素制剂，优选地通过在适当温度例如210搅拌来合并甘氨酸和/或者一种或者多种糖。所述一种或者多种糖优选为非还原性糖，尽管达托霉素水溶液可由甘氨酸、海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、果糖、右旋糖以及它们的组合在约50或者更高的PH来制备。可选择脂肽与甘氨酸和/或者一种或者多种糖的总量的摩尔比以获得具有在含水溶剂中更快的重建速率的固体组合说明书CN104056250A108/25页11物例如表6中所述的组合物。例如，液体达托霉素糖溶液优选包含1001。
38、12至约100898的达托霉素蔗糖摩尔比的达托霉素和蔗糖。0075在合并脂肽、一种或者多种糖或者甘氨酸以及一种或者多种缓冲剂之后，但在将液体脂肽溶液转化为固体药物制剂之前，脂肽溶液的PH可调节为约6575。优选地，所述脂肽包含达托霉素，且在转化为固体形式之前，但在加入一种或者多种缓冲剂和甘氨酸和/或者一种或者多种糖之后，所述液体达托霉素制剂调节为约6570的PH且最优选地调节为约70的PH。图5表6描述了优选的液体达托霉素组合物的实例，其冻干以提供在含水稀释剂中快速重建溶解的固体药物脂肽制剂。对于表6中含有甘氨酸和非还原性糖的每种组合物，500MG的固体达托霉素糖组合物在09氯化钠水溶液中在小。
39、于1分钟的时间内溶解。相反地，相比于表6中的组合物，由PH为约47的液体达托霉素组合物获得的表7图3中所述的许多固体药物制剂具有较长的重建时间例如表7中所述的500MG的固体药物达托霉素组合物需要2分钟或者更长时间在10ML09氯化钠水溶液稀释剂中在25重建。0076液体脂肽制剂可通过任何适当方法包括冻干、喷雾干燥或者流化床干燥来转化为固体药物脂肽组合物。实施例3描述了在测量表6中同时提供的重建时间之前，用于将表6中的某些液体达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂的冻干方法。固体达托霉素组合物可为冻干、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、喷雾凝结、沉淀或者结晶的粉末或者无定形固体。在一个方面，所述。
40、粉末为冻干或者喷雾干燥的粉末。在本发明的另一个方面，所述粉末为冻干的粉末。0077固体药物达托霉素制剂中的达托霉素与糖的摩尔比优选在约1112至约12132的范围内。例如，固体药物达托霉素制剂可包含具有以下达托霉素与蔗糖的摩尔比的蔗糖约1112至约1898，包括1449至1898、1673至1898、1112、11344、11792、1224、12688、13136、13584、14032、1449、14928、15376、15824、16272、1673、17168、17616、18064、18512或者1898的达托霉素蔗糖摩尔比。在一个方面，赋形剂为甘露醇且达托霉素与甘露醇的摩尔比为约1。
41、252至约1504。在另一个方面，达托霉素与甘露醇的摩尔比为1252、1336、1420或者1504。在另一个方面，所述赋形剂为蔗糖且达托霉素与蔗糖的摩尔比为约1112至约1898。在另一个方面，所述达托霉素与蔗糖的摩尔比为1449至约1898。在另一个方面，所述达托霉素与蔗糖的摩尔比为约1673至约1898。在另一个方面，所述达托霉素与蔗糖的摩尔比为1112、11344、11792、1224、12688、13136、13584、14032、1449、14928、15376、15824、16272、1673、17168、17616、18064、18512或者1898。在另一个方面，所述赋形剂为。
42、海藻糖且达托霉素与海藻糖的摩尔比为1213至约12132。在另一个方面，所述达托霉素与海藻糖的摩尔比为1213、12556、134081426、15112、15964、16816、17668、1853、19372、110224、111076、111928、11278、113632、114484、11491、115336、116188、11704、117892、118744、119592、120448或者12132。说明书CN104056250A119/25页120078固体药物脂肽组合物可重建且与一种或者多种药用稀释剂合并以获得用于肠胃外给药的药物组合物。在重建液体组合物中达托霉素与稀释剂的比。
43、值优选在25MG/ML与200MG/ML之间。例如，包含达托霉素的冻干组合物可在小瓶中通过将09氯化钠水溶液加入至冻干组合物中来重建。重建达托霉素溶液可与药用稀释剂合并且静脉内给药。药用稀释剂包括无菌注射用水SWFI、09无菌氯化钠注射液SSCL、抑菌性注射用水BWFI和林格溶液。适当稀释剂的额外的实例可在REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES,17THED,ARGENNARO,ED,MACKPUBLISHINGCO,EASTON,PA1985中找到。所述稀释剂可为无菌注射用水或者无菌氯化钠注射液。优选的稀释剂为SWFI或者乳酸盐林格注射液。优选地，所述稀释剂并未缓慢。
44、加入同时以45度角旋转。同样优选地，在加入稀释剂后，在振动之前，含有达托霉素的小瓶并未平稳静置10分钟。0079任选地，所述稀释剂进一步包括药用防腐剂。在一个方面，所述防腐剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、对羟苯甲酸丙酯、硫柳汞、乙酸苯基汞、硝酸苯基汞、苯扎氯铵、氯甲酚、苯基汞盐和羟苯甲酯。0080一种重建方法包括将稀释剂快速加入至含有表6的冻干达托霉素组合物的小瓶中，接着在需要时回荡小瓶。所述稀释剂优选为SWFI或者SSCI。例如，所述稀释剂可在160秒的时间内，更优选地在130秒的时间内加入，且最优选地所述稀释剂在小于20秒的时间内加入。优选地，组合物中达托。
45、霉素的重量与稀释剂的体积比在25MG/ML与200MG/ML的范围内。0081包含达托霉素的肠胃外药物组合物可根据认可的适应症通过静脉内输注来给药。例如，针对治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染，用于注射的达托霉素可在09氯化钠中静脉内给药，每24小时给药一次，给药714天。0082具有增加的达托霉素化学稳定性的组合物0083不预期地，将达托霉素与一种或者多种非还原性糖例如蔗糖、海藻糖、蔗糖和甘露醇在固体药物制剂中合并增强了达托霉素在固体和重建液体相中的化学稳定性。通过比较来自贮存于已知时间段例如至多12个月已知条件例如恒温下的多个固体样品的总体达托霉素纯度的测量结果来测量达托霉素化学稳定性。根据实施。
46、例4通过高效液相色谱HPLC使用表3中的参数测量各个样品的达托霉素总体纯度。此外，相对于选自无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4的物质的量而言来测量达托霉素图1在重建达托霉素溶液中的量。类似地，为了确定达托霉素在重建达托霉素溶液中的化学稳定性，在制备重建达托霉素溶液之后至多14天，根据实施例4在不同的时间间隔重复进行达托霉素在重建达托霉素溶液中的纯度的HPLC测量和计算。0084在一个方面，具有增加的达托霉素稳定性的固体药物达托霉素制剂可包含达托霉素和有效增加达托霉素在固体达托霉素制剂中的总体稳定性的量的非还原性糖，如根据实施例4通过总体达托霉素纯度所测量。在另一。
47、个方面，相比于不含甘氨酸或者糖的达托霉素制剂的稳定性而言，具有增加的达托霉素稳定性的固体药物达托霉素制剂可包含达托霉素和非还原性糖，所述非还原性糖的量有效降低选自无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4的物质在作为固体和/或者液体重建形式的达托霉素制剂中的的量如通过实施例4所测量。说明书CN104056250A1210/25页130085相比于不含甘氨酸或者糖的达托霉素制剂而言，具有增加的达托霉素稳定性的固体药物达托霉素制剂可包含达托霉素和有效增加达托霉素的化学稳定性的量的糖，如通过达托霉素在作为固体形式的达托霉素制剂中的总体纯度的变化所测量，其中所述达托霉素纯度根据。
48、实施例4测量。0086如在实施例5中所述，具有增加的脂肽化学稳定性的固体脂肽组合物包含非还原性糖例如诸如蔗糖或者海藻糖；或者非还原性糖的组合例如蔗糖和海藻糖。在根据实施例4重建之后，测量在各个固体达托霉素药物制剂中的达托霉素的纯度或者将重建溶液冷冻并在解冻所述重建溶液之后，根据实施例4确定达托霉素纯度。相比于选自无水达托霉素图2、达托霉素的异构体图3和达托霉素的内酯水解产物图4的物质而言，在重建后包含非还原性糖的固体药物达托霉素制剂可含有更多的达托霉素图1。相比于不含非还原性糖的固体达托霉素制剂而言，在至少6个月的时间内，含有非还原性糖的优选的固体药物达托霉素制剂具有增加的达托霉素纯度以及增加。
49、的贮存稳定性SHELFSTABILITY。如在实施例5中所述，固体达托霉素制剂在小瓶中在不同温度范围例如28、25和40贮存不同的时间段例如1个月、2个月、3个月和6个月，接着重建固体制剂，然后检测达托霉素和结构上类似于达托霉素的物质在重建液体组合物中的量，如在实施例4中所述。0087如在实施例6中所述，相比于不含任何糖的重建达托霉素制剂而言，在含有一种或者多种非还原性糖的重建液体药物达托霉素制剂中的达托霉素不预期地显示改善的化学稳定性。含有非还原性糖的重建达托霉素制剂的增加的化学稳定性通过比较根据实施例4对贮存于5、25和40的温度的样品进行多达14天的总体达托霉素纯度的测量结果的差异来进行测量。例如，在多达14天的时间内，在含有约150200蔗糖的冷冻例如210的重建达托霉素制剂中的达托霉素的纯度根据实施例4测量并计算不预期地大于不含任何糖的重建达托霉素制剂中的达托霉素的纯度。重建达托霉素制剂可与一种或者多种药用稀释剂合并以获得用于肠胃外给药的药物组合物例如在用于静脉内给药的容器诸如袋子或者注射器中形成或者贮存。0088为了评估达托霉素在重建溶液中的化学稳。