调节PPAR活性的化合物及其制备方法 本申请要求2002年4月5日提交的美国临时申请系列号60/370,508和2002年6月5日提交的美国临时申请系列号60/386,026的优先权。
【发明领域】
本发明涉及可以用于治疗由核激素受体介导的病症的化合物和药物制剂，更具体地说，本发明涉及调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活性的化合物和药物制剂。
【发明背景】
高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病和肥胖症公认为是在动脉粥样硬化症和冠心病发病中的危险因素。这些疾病的特点是血液中存在高水平的胆固醇和脂质。血液中的胆固醇通常取决于从肠中饮食吸收的胆固醇以及整个身体尤其是肝脏中生物合成的胆固醇。血浆中的大部分胆固醇都携带在载脂蛋白B的脂蛋白，例如低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)上。当LDL和VLDL水平增加时，人体患冠状动脉病的风险也增加了。相反，高水平地高密度脂蛋白(HDL)携带的胆固醇具有预防冠状动脉疾病的作用(Am.J.Med.，1977；62：707-714)。
他汀类(statins)也许是代表最重要的一类降脂药物。这些化合物抑制HMG-CoA还原酶，后者涉及细胞胆固醇的生物合成的限速步骤。代表性的他汀类包括阿伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀和辛伐他汀。这些化合物的效果取决于LDL受体调节。其它重要的抗血脂药包括贝特类(fibrates)例如gemfibril和氯贝特，胆汁酸螯合剂例如消胆胺和盐酸降胆宁、丙丁酚和烟酸类似物。
到目前为止，已经开发了许多口服抗糖尿病药物。最普遍使用的低血糖药是磺酰脲类。磺酰脲类通常用于刺激胰岛素。二甲双胍通常用于改善胰岛素的敏感性以及用于降低肝葡萄糖排出量。阿卡波糖用来限制饭后的高血糖。噻唑烷2，4二酮在没有增加胰岛素的分泌的情况下用来增强胰岛素的作用。
肥胖症是一种现代社会非常流行的慢性疾病，其不仅是一种社会病，而且可以降低寿命以及带来许多医学问题，包括糖尿病、胰岛素抗性、高血压、高胆固醇血症、血栓栓塞性疾病和冠心病。Rissanen等人，British MedicalJournal，301：835-837(1990)。治疗肥胖症还有一个问题，即还不清楚节食是否会降低早期死亡的长期风险。另外一种重要的肥胖症的干预方法是体育锻炼。但是，通常发现运动仅仅可以适度地促进体重的减轻。将节食、运动以及改变行为方式结合起来的方案被广泛看作最佳的减肥方法。研究表明：将节食和运动结合起来的方法可以促进相当数量的脂肪损失，同时保留瘦肉组织。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)涉及到许多生物过程和疾病状态包括高胆固醇血症、血脂异常和糖尿病。PPARs是转录因子(包括类固醇、甲状腺和维生素D受体)核受体超家族的成员。它们在控制调节脂类代谢的蛋白质的表达中起作用。此外，PPARs被脂肪酸和脂肪酸代谢物激活。存在三个PPAR亚型PPARα、PPARβ(也称为PPARδ)和PPARγ。每个受体显示出不同的组织表达模式，并且在被结构不同的化合物激活上存在差异。PPARγ，例如，在脂肪组织中被最多地表达，而在骨骼肌、心脏、肝脏、肠、肾、血管内皮细胞和平滑肌细胞以及巨噬细胞中却处于一个低水平状态。PPAR受体与胰岛素敏感性和血糖水平、巨噬细胞分化、炎症性反应和细胞分化的调节有关。因此，PPARs与肥胖症、糖尿病、致癌作用、增生、动脉硬化症、血脂异常和高胆固醇血症有关。
此外，PPARα激动剂降低血浆甘油三酯和LDL胆固醇，因此，可以用于治疗高甘油三酯血症、血脂异常和肥胖症。PPARγ与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠状动脉病、血脂异常和某些恶性肿瘤的形成有关。最后，PPARβ的激活已经表明引起HDL水平的增加。(Leibowitz，WO97/28149，Aug.1997)。新近报道，在抗胰岛素中年恒河猴中，PPARβ选择性激动剂显示出与剂量有关的血清HDL-C的增加以及LDL-C和VLDL-TG的减少的作用(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)。
抗血脂药、抗糖尿病药和抗肥胖症药仍然被认为是具有不统一的作用。抗糖尿病药和抗血脂药治疗的作用是受到限制的，部分是由于患者无法接受这些药物的副作用。这些副作用包括腹泻和胃肠不适，以及在使用抗糖尿病药的情况中，包括水肿、低血糖和肝中毒。此外，每种类型的药物在所有的患者中的作用并不总是相同的。
由于上述的原因，因此需要一种新的抗血脂药、抗糖尿病药和抗肥胖症药，其可以单独使用或者联合使用。此外，在配方中可以希望多种PPARs的激活，例如，单独激活PPARβ或与PPARα和/或PPARγ同时被激活，用于治疗HDL增加以及LDL降低的血脂异常。
发明概述
本发明提供能够调节PPAR活性的化合物。本发明的化合物由式I描述：
以及其药学上可接受的盐，其中：
X0和X1独立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；
Ar1和Ar2每个独立地是未取代的或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1不是噻唑基或噁唑基；
是不存在；或当存在时，是饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链，其中所述的链具有1-4个原子，以便Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元环；
R1和R2选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者与它们相连的原子一起形成5-8元环；
R3和R4选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；
条件是R1-R4中的至少一个是H、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；
R5是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；
R6和R7每个独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7与它们相连的原子一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；
m是0-5；
p是0、1或2；
q是0-6；和
r是0-6。
本发明还提供一种式(II)的化合物：
以及其药学上可接受的盐，其中：
X0和X1独立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；
Ar1和Ar2每个独立地是未取代的或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1不是噻唑基或噁唑基；
是不存在；或当存在时，是饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链，其中所述的链具有1-4个原子，以便Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元环；
R3和R4选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；
R5是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；
R6和R7每个独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7与它们相连的原子一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；
是饱和或不饱和的、取代或未取代的具有3-6个原子的烃链或烃-杂原子链，其中2位上的碳原子与3位上的碳原子连接形成5-8元环；
m是0-5；
p是0-2；
q是0-6；和
r是0-6。
在本本发明的还有一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防或控制哺乳动物高胆固醇血症(hypercholesteremia)和血脂异常(dyslipidemia)的方法。该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。此外，在本发明的方法中，本发明的化合物还可以用于治疗、预防或控制肥胖症、进食障碍、高血糖、动脉硬化症、高甘油三酯血症、血胰岛素增多(hyperinsulinemia)和糖尿病。此外，本发明的化合物还可以用于抑制哺乳动物食欲的方法中，调节哺乳动物的瘦蛋白水平，以及治疗表现出与糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素(glucagon)或甲状旁腺素循环有关的葡萄糖障碍的患者。对于每种可以通过本发明的方法进行治疗、预防或控制的疾病，将本发明的化合物以给治疗有效量的剂量子需要的哺乳动物。
在本发明的还有一个实施方案中，本发明提供一种制备式I-II化合物或其药学上可接受的盐的方法。这种实施方案的方法包括：
在溶剂中，在碱例如碳酸铯存在下，与
反应，
其中
X0是OH或SH；
n、q、r、R1、R2、R3、R4、X1、Ar1和Ar2如上面式I中所定义；
R11是低级烷基；和
X是卤素。
在本发明的还有一个实施方案中，本发明提供另一种制备式I-II化合物或其药学上可接受的盐的方法。这种实施方案的方法包括：
其中X是卤化物，R1-R4具有上面定义的任何含义，R11是低级烷基，与
其中---是一条键或不存在以及其中n、q、r、X0、X1、Ar2如上面式I中所定义；在催化剂例如钯催化剂存在下反应，形成
其中---是一条键或不存在。
双键可以任选被除去，例如，通过氢化反应除去，所得酯优选水解形成式I或II的化合物。
在还有一个实施方案中，本发明提供一种制备式I-4化合物或其药学上可接受的盐的方法，其是：
包括：
(a)将酚1A转化为硫氰酸酯1B；
(b)将硫氰酸酯1B的酚部分烷基化，生成乙酰氧基酯1C；
(c)将1C的硫氰酸酯部分还原，形成硫醇1D；
(d)将硫醇1D用氯化物3C进行烷基化，形成4a；
和
(e)将4a中的酯部分进行皂化反应，形成I-4；
其中
R1是氢或与R2一起形成5元碳环；
R1是甲氧基或与R1一起形成5元碳环；
R3是氢或甲基；
R4是氢；
X1是不存在或为O；和
r是0或1。
发明详述
除非另有说明，使用以下定义：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、链烯基、炔基等等表示直链和支链基团；但是当提及个别的基团例如″丙基″时，其仅仅包括直链基团，其支链异构体例如″异丙基″是特定指出的。
在此使用的术语″烷基″是指直链或支链的具有1-11个碳原子的烃基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。烷基还可以被一个或多个选自低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″、或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基，或者R′和R″连接在一起形成4-7元环。烷基优选具有1-6个碳原子(C1-C6烷基)。
在此使用的术语″低级烷基″是指烷基的子集，其是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。任选地，在这里，低级烷基是指″C1-C6烷基″。
在此使用的术语″卤代烷基″是指带有至少一个卤素取代基的如上定义的低级烷基，例如氯甲基、氟代乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等等。卤代烷基还可以包括全氟烷基，其中低级烷基的所有氢被氟原子替换。
术语″链烯基″是指直链或分支的、具有2-12个碳原子的不饱和烃基，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二烯基等等。
术语″炔基″是指直链或支链、具有2-12个碳原子、具有至少一个三键的烃基，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等等。
在此使用的术语″亚烷基″是指从具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃除去两个氢原子后得到的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等等。本发明的亚烷基可以任选被取代。亚烷基还可以被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基，或者R′和R″连接在一起形成4-7元环。亚烷基优选具有1-6个碳原子(C1-C6烷基)。
术语″环烷基″是指含有3-12个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基、去甲蒎烷基(norpinanyl)和金刚烷基。如果可能，环烷基可以含有双键，例如3-环己烯-1-基。环烷基环可以是未取代的或被1-3个选自烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟基、硫醇、硝基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、羧基、CN、-NH-CO-R′、-CO-NHR′、-CO2R′、-COR′、芳基或杂芳基的取代基所取代，其中烷基、芳基和杂芳基如在此所定义。取代的环烷基的例子包括氟环丙基、2-碘环丁基、2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基。
除非另有说明，在此使用的术语″杂原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)和亚磺酰基(sulfoxyl)或磺酰基(SO或SO2)。
术语″杂环烷基″是指单环、稠合、桥连或螺二环杂环体系。单环杂环含有约3-12个环原子，具有1-5选自N、O和S的杂原子，并且单环杂环优选为3-7元环。二环杂环化合物在环中含有7-17个原子，优选在环中含有7-12个原子。二环杂环化合物含有约7-约17个环原子，优选含有7-12个环原子。二环杂环族化合物环可以是稠合、螺或桥连的环体系。杂环基团的例子包括环醚(环氧化物)例如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷和取代的环状醚，其中取代基是如上所述的烷基和环烷基的那些。典型的取代环醚包括1，2-环氧丙烷、环氧乙基苯(氧化苯乙烯)、顺-2-丁烯-氧化物(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等等。含氮杂环是基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑和取代的基团例如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫醇-2-基和六氢噻庚英-4-基。其它通常使用的杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯(oxathiol)-4-基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢-二噁唑基(dioxazolyl)、四氢-噁噻唑基(oxathiazolyl)、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯丙呋喃基、八氢苯丙咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，还包括氧化的含硫杂环化合物包括SO或SO2基团。例子包括亚砜和砜形式的四氢噻吩。
在此使用的术语″烃链″是指2-6个碳原子的直链烃。烃链任选被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、=0、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。
术语″芳基″是指环状或多环的芳环，其具有5-12个碳原子并且是未取代的或被多达4个选自C1-C6烷基、环烷基、杂芳基、二烷基氨基烷氧基或上面提及的烷基的取代基的基团所取代。术语芳基包括单价形式，例如其中Ar2是芳基，以及二价形式，例如其中Ar1是芳基。芳基的例子包括，但不局限于，苯基、联苯基、萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-三氟甲基等等。
术语″杂芳基″是指结合一个或多个(即1-4)选自N、O和S的杂原子的芳香族单-、双-或多核环。术语杂芳基包括单价形式，例如其中Ar2是杂芳基，以及二价形式，例如其中Ar1是杂芳基。可以理解，杂环任选被多至4个选自C1-C6烷基、环烷基、杂芳基、二烷基氨基烷氧基或上面所述烷基的取代基的那些基团所取代。单环杂芳基的合适的例子包括，但不局限于，取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、吗啉基、硫丁环基、oxetaryl。优选的单环二杂环包括，但不局限于1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-异噻唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1-、3-或5-三唑基，1-、2-或3-四唑基，2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基，1-或2-哌嗪基，2-、3-或4-吗啉基。合适的双环和多环杂芳基的例子包括，但不局限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异氮茚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌二氮苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂环庚三烯基(benzoxapinyl)，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-[1，2-b][2]苯并氮杂环庚三烯基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括，但不局限于，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
在此使用的术语″烃-杂原子链″是指一种烃链，其中一个或多个碳原子被杂原子取代。烃-杂原子链任选被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。
在此使用的术语″亚杂烷基″是指上面所定义的亚烷基，其在碳链中或碳链的末端包括一个或多个杂原子例如氧、硫或氮(其化合价被氢或氧完成)。
在此使用的术语″低级烷氧基″和″低级硫代烷氧基″是指O-烷基或S-烷基，其中烷基部分是指如上所定义的具有1-6个碳原子的″低级烷基″。
术语“环烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的环烷基。例子包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯等等。
符号是指基团的一条键，其中形成4-8元环。通常，该符号成对出现。
当一条键用线例如″---″表示时，是指该键可以存在或不存在，条件是所得化合物是稳定的并且具有满意的化合价。
术语″患者″是指包括人在内的所有哺乳动物。患者的例子包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。
″治疗有效量″是指给予患者本发明的化合物时，用于改善血脂异常、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、与糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素或甲状旁腺素循环有关的葡萄糖障碍的症状的本发明的化合物的量。此外，″治疗有效量″是指给予患者本发明的化合物时，改善进食障碍、抑制食欲或调节瘦蛋白水平的数量。
术语″药学上可接受的盐″是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱或酸的加成盐。这些盐可以在化合物的最后分离和提纯期间就地制备，或者提纯后的化合物以游离态与合适的有机或无机碱或酸单独反应，并分离由此形成的盐。代表性的盐包括该氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、洒石酸盐、naphthylate甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些还包括基于碱和碱土金属，例如钠、锂、钾、钙、镁等等的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不局限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。(例如参见，Berge S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其在此引入作为参考)游离碱形式可以通过将盐形式与碱接触进行再生。虽然游离碱在物理性质上，例如在溶解度上，区别于盐形式，但是对于本发明的目的来说，盐相当于它们各自的游离碱。
本发明的化合物由式I描述：
以及其药学上可接受的盐，其中：
X0和X1独立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；
Ar1和Ar2每个独立地是未取代的或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1不是噻唑基或噁唑基；
是不存在；或当存在时，是饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链，其中所述的链具有1-4个原子，以便Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元环；
R1和R2选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者与它们相连的原子一起形成5-8元环；
R3和R4选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；
条件是R1-R4中的至少一个是H、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；
R5是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；
R6和R7每个独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7与它们相连的原子一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；
m是0-5；
p是0、1或2；
q是0-6；和
r是0-6。
在式I的化合物中，R1、R2、R3和R4优选选自氢、烷基或烷氧基。更优选地，R2和R3是氢；以及R1和R4是烷基或烷氧基。在一种式I的特别优选的实施方案中，R2和R3是氢；R1是烷基；以及R4是烷氧基。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或异丁氧基。类似地，优选的烷基包括甲基、乙基、异丁基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基。在一种式I的最优选的实施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1不存在，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
在式I的化合物中，优选是(CH2)t其中t是1-4。此外，任选被至少一个取代基所取代，其中该取代基包括，但不局限于，低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。
在一种式I的优选的实施方案中，R1和R2连接在一起形成具有式II结构的5-8元环。这样的环包括，例如环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环，其中这种环的每一个如上所述被任选取代。
以及其药学上可接受的盐，其中：
X0和X1独立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；
Ar1和Ar2每个独立地是未取代的或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1不是噻唑基或噁唑基；
是不存在；或当存在时，是饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链，其中所述的链具有1-4个原子，以便Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元环；
R3和R4选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)mCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；
R5是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；
R6和R7每个独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7与它们相连的原子一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；
是饱和或不饱和的、取代或未取代的具有3-6个原子的烃链或烃-杂原子链，其中2位上的碳原子与3位上的碳原子连接形成5-8元环；
m是0-5；
p是0-2；
q是0-6；和
r是0-6。
优选地，是-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH-、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-或-CH2-CH2-CO-NR4-。可以理解，这些基团的最左边的原子与式I标记为″3″的原子相连，而这些基团的最后边的原子与式I标记为″2″的原子相连。
在本实施方案中，是任选被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OCH2O-和-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代。
在式II的化合物中，R3和R4优选选自氢、烷基或烷氧基。更优选地R3和R4为氢；以及是饱和或不饱和的、取代或未取代的具有3-6个原子的烃链或烃-杂原子链，其中2位上的碳原子与3位上的碳原子连接形成5-8元环例如环戊基环或环己基环。在一种式II的最优选的实施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1是O，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
还在这种实施方案中，优选是(CH2)t其中t是1-4。此外，任选被至少一个取代基所取代，其中该取代基包括，但不局限于，低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或连接在一起形成4-7元环。
式I和式II化合物的例子包括
[4-(联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(2′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(3′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(4′-氟-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
{[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；
{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
[5-羟基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；
[7-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲亚磺酰基)-苯氧基]-乙酸；
[2-丙基4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸；
[7-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺酰基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{7-[5-(2-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲硫基]-茚满-4-基氧基)-乙酸；
{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；
[8-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-色满-5-基氧基]-乙酸；
{8-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{7-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{7-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸；
{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸；
{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(4-{2-丁基-5-氯-1-[4-(1-氰基-环戊基)-苄基]-1H-咪唑-4-基甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
[4-(5-联苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氢-噁唑-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
{4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；
[4-(3-{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-丙硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(5-联苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氢-噁唑-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
(4-{2-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-7-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4-[2-(5-苯基-萘-1-基氧基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；
[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；
[2，5-二甲基-4-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；
[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-2-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
[2-甲基-4-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{4-[3-(4-氯-苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
[2，5-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-2-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-4-基甲硫基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[4-(联苯-4-基甲硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-4-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；
[4-(联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{4-[3-(2-氟-苯氧基)-苄硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；
[4-(2-{4-[2-(3-氯-4-环己基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；
{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
[2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；
{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；以及
其药学上可接受的盐。
式I和式II的示范性化合物的子集包括
[4-(联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(2′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
[4-(4′-氟-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
[7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基)-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；
{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸；
{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；
以及其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，每个手性中心可以以R或S构型存在。本发明包括所有非对映体、对映体和差向异构体以及它们合适的混合物。如果需要，可以通过本领域已知的方法获得立体异构体，例如，通过手性色谱柱分离立体异构体。此外，本发明的化合物可以以几何异构体的存在。本发明包括所有cis、trans、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及它们合适的混合物。
在一些情况中，化合物可以以互变异构体存在。所有互变异构体包括在式I和II内，并由本发明提供。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等等形成的溶剂合物形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明包括所有药学上可接受的、无毒性的式I和II化合物的酯。这些酯包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳烷基酯例如，但不局限于苄基酯。C1-C4酯是优选的。本发明化合物的酯可以根据常规方法进行制备。
本发明的化合物适合给予患者，用于治疗、控制或预防高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、高血糖、高胆固醇血症、动脉硬化症、高甘油三酯血症和高胰岛素血症。本发明的化合物还适合给予患者，用于抑制食欲和调制瘦蛋白。因此，该化合物可以单独给予患者，或者作为组合物的一部分给予患者，其中组合物还含有其它组分例如赋形剂、稀释剂和载体，所有这些其它组分都是本领域公知的。可以通过经口、直肠、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、膏剂或滴剂)或者作为口腔或鼻喷入法给予人和/或动物该组合物。
适合肠胃外注射的组合物可以包括生理学上可接受的无菌的水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新购对无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。含水和不含水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的合适例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等)、它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用一种涂层例如卵磷脂，可以保持适当的流动性，在分散剂的情况中，通过使用表面活性剂，可以保持需要的粒径。
这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分配剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以确保防止微生物的作用。还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等。通过使用推迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物的吸收。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些络合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以使用这些赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等等在软胶囊和硬胶囊中作为填充剂。
固体剂型例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂可以用包衣和外壳例如肠溶衣以及本领域公知的其它进行制备。它们可以含有遮光剂，这些组合物还可以在肠道的某一部分中以一种延迟的方式释放活性化合物或化合物。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡。如果合适的话，活性化合物还可以与一种或多种上述赋形剂一起制成微囊密封的形式。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂除活性化合物之外，液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类特别是棉子油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或者这些物质的混合物等等。
除这些惰性稀释剂之外，组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
悬浮液，除活性化合物之外，可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和聚氧乙烯山梨聚糖酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或者这些物质的混合物等等。
直肠给药的组合物优选栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或一种栓剂蜡混合后进行制备，其中栓剂在正常温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道穴中融化，释放活性组分。
本发明化合物局部给药的剂型包括膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以以约0.1-约2,000mg每天的剂量范围给予患者。对于体重约70公斤的正常成年人来说，约0.01-约10mg每公斤体重每天的剂量范围是优选的。但是，所使用的具体的剂量可以改变。例如，剂量可以取决于许多因素，包括患者的需要、被治疗病症的严重程度以及所使用化合物的药理学活性。确定特定患者的最佳剂量对于本领域熟练技术人员来说是公知的。
本发明化合物的制备
本发明包含可以通过有机合成领域熟练技术人员熟知的许多方法进行合成的化合物。在此列举的化合物可以根据如下所述的方法连同合成化学工作者通常所使用的方法一起，以及那些方法的组合或改变(其通常为合成化学领域的熟练技术人员所已知)进行合成。本发明化合物的合成路线并不局限于下面所列的那些方法。可以认为，本领域熟练技术人员能够使用下列所列举的流程图，合成本发明所要求的化合物。个别化合物可能需要改变条件，以使适应不同的官能团。可能需要通常为本领域熟练技术人员所已知的各种保护基。如有必要，可以使用硅胶柱(用合适的有机溶剂体系进行洗脱)进行提纯。同样，可以使用反相HPLC或重结晶的方法。
许多式I和II的化合物优选通过下面的反应制备：
在溶剂中，在碱例如碳酸铯存在下，与芳基卤进行反应：
其中：
n、R1、R2、R3、R4、X0、X1、V1、Ar1和Ar2与上面式I中所定义的相同；
R11是低级烷基；以及
X是卤素。
然后，所得酯优选水解，以生成式I和II的化合物。具体地说，式I和II的化合物可以使用流程图1-6所列举的合成路线进行制备。
流程图1适合制备式I和II的化合物，其中X0是S、q是0-3、是不存在、X1是不存在和r是0。通式A的化合物用溴和硫氰酸钠的混合物进行硫氰酸酯化，得到通式B的化合物。然后，通式B的化合物用卤代羧酸烷基酯进行烷基化，得到通式C的化合物。优选的卤代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式C化合物的另一条合成路线对有机合成领域的熟练技术人员来说是显而易见的。然后，通过在甲醇中用二硫苏糖醇还原C，制备通式D的化合物。然后，以和B同样的方式，通式D的化合物用通式Y进行烷基化，得到E。通式Y的化合物如流程图7(在下面)所述进行制备，或者其很容易从商业中得到。然后，通式E的化合物在THF中用LiOH进行皂化，得到最终的化合物F。
流程1
流程图2适合制备式I-II的化合物，其中X0是O、q是0-3、X1是不存在、是不存在以及r是0。通式A的化合物用卤代羧酸烷基酯进行烷基化，得到通式G的化合物。优选的卤代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。当Y是O时，合成式G的另一条合成路线对有机合成领域的熟练技术人员来说是显而易见的。然后，通式G的化合物在弗瑞德-克来福特条件下进行酰化，得到通式H的化合物，然后通式H的化合物用间氯过氧苯甲酸进行氧化，接着进行水解，得到通式I的酚类化合物。然后，通式I的化合物以与D类似的方式进行反应，在THF中用LiOH皂化后，得到通式K的化合物。
流程2
流程图3适合制备式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-或-C＝C-、q是0-3、X1是不存在、是不存在以及r是0。使用乙酸作为溶剂，将通式A的化合物用溴进行溴化，得到L。或者，可以用N-溴琥珀酰亚胺代替溴，以及用二氯甲烷代替乙酸作为溶剂。然后，通式L的化合物用卤代羧酸烷基酯进行烷基化，得到通式M的化合物。优选的卤代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式M化合物的另一条合成路线对有机合成领域的熟练技术人员来说是显而易见的。然后，通式M的化合物在四(三苯膦)钯(0)和通式EE的联苯基化合物存在下进行反应，得到通式N的化合物。通式EE的化合物如流程图9中所述进行制备，或者其很容易从商业中得到。然后，通式N的化合物在THF中用LiOH进行皂化，得到最终的化合物O。
流程3
流程图4适合制备式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-、q是0-3、X1不存在、不存在以及r是0。因此，通式N的化合物可以用氢和作为催化剂的钯进行还原，得到通式P的化合物，然后通式P的化合物在THF中用LiOH进行皂化，得到最终的化合物Q。
流程4
流程图5适合制备式I-II的化合物，其中X0不存在、q是0、X1不存在、不存在以及r是0。然后，通式M的化合物与四(三苯膦)钯(0)和通式HH的联苯基化合物进行反应，得到通式R的化合物。通式HH的化合物如流程图10中所述进行制备，或者其很容易从商业中得到。然后，通式R的化合物在THF中用LiOH进行皂化，得到最终的化合物S。
流程5
关于流程图6，其中X0是S或O、q是1-3、X1是O以及R是1-3的式I-II的化合物，可以使用在制备K时所使用的相同条件进行制备。
流程6
关于流程图7，通式X的化合物通过芳基硼酸W与芳基溴V在Pd(0)和碳酸铯存在下反应进行制备。然后，通式X的化合物与甲磺酰氯反应，得到通式Y的氯化物。
流程7
关于流程图8，通式CC的化合物被制备，其中合适的羟基苄醇AA用合适的溴化物Z进行烷基化反应。然后，所得的化合物BB与甲磺酰氯反应，得到通式CC的氯化物。
流程8
关于流程图9，通式EE的化合物通过芳基硼酸V与芳基溴DD在Pd(0)和碳酸铯存在下反应进行制备。
流程9
关于流程图10，芳基溴V与硼酸FF反应，得到GG，然后GG进一步制得通式HH的化合物。然后，通式GG的化合物与烷基锂反应物反应，然后用硼酸酯终止反应，水解后得到通式HH的化合物。
流程10
关于流程图11，式I-II的化合物，其中X0是S或O、q是1-3、X1不存在、r是0以及V1是饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链，可以使用在制备K时所使用的相同条件进行制备。通式NN的化合物如流程图12中所述进行制备，或者其很容易从商业中得到。
流程11
关于流程图12，通式NN的化合物可以通过下面进行制备，合适取代的芳胺LL在Sandmeyer条件下进行反应，接着进行加热，得到中间体MM。然后，所得中间体MM与甲磺酰氯反应，得到通式NN的氯化物。
流程12
并不是所有落入给定类型的式I-II的化合物都可以与所描述的一些反应条件相匹配。这些限定对有机合成领域的熟练技术人员来说是显而易见的，因此，必须使用另外一种方法。
下面非限制性描述同样用以说明式I和II化合物的合成方法。
实施例1
[4-(联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的合成
步骤1.5-甲氧基-2-甲基-苯酚(化合物1A)的制备
将2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(3g，19.7mmol)、甲酸铵(6.2g，99mmol)和钯/炭(900mg@10％)加入到26ml冰乙酸中，并在110℃加热1小时。冷却反应，过滤，用水(100ml)稀释。粗产物物用氯仿(3×50ml)萃取，用水、盐水分别洗涤，并在无水硫酸钠中干燥。将所得溶液进行浓缩，无需进一步提纯，就直接用于下一步反应中。MS m/z 139(M+1)。
步骤2.5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基(thiocyanato)-苯酚(化合物1B)的制备
将实施例1A的产物(3.5g，25mmol)、硫氰酸钠(6.48g，80mmol)和溴化钠(2.6g，25mmol)溶于30ml无水甲醇中。在15分钟内，向其中滴加溴(4.4g，28mmol)，反应在环境温度下搅拌1小时。加入盐水(50mL)，将粗产物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。合并的有机萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，滗析，浓缩，得到具有良好纯度的标题产物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，3H)，2.0(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。
步骤3.(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1C)的制备
将实施例1B的产物(620mg，3.2mmol)、溴乙酸甲酯(854mg，3.5mmol)和碳酸铯(3.1g，9.6mmol)在10ml无水乙睛中，在环境温度下搅拌1小时。反应用Celite滤过，浓缩，用正相色谱进行提纯。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。
步骤4.(4-巯基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1D)的制备
将实施例1C的产物(1.1g，4.1mmol)和二硫苏糖醇(824mg，5.4mmol)溶于20ml甲醇和2.5ml水中。溶液回流4小时，浓缩，用正相色谱进行提纯。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.02(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(s，lH)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.02(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
步骤5.4-溴甲基-联苯(化合物1E)的制备
将联苯-4-基-甲醇(500mg，2.72mmol)、三溴化磷(809mg，2.99mmol)和溴化锂(260mg，2.99mmol)溶于10ml DMF中，并在环境温度下搅拌1小时。加入水(10ml)，将粗产物萃取到二氯甲烷中，在无水硫酸钠中干燥，通过硅胶滤过，然后浓缩。MS m/z 167(M+1-Br)。
步骤6.[4-(联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物1F)的制备
将实施例1D的产物(100mg，0.38mmol)、实施例1E的产物(92mg，0.38mmol)和碳酸铯(250mg，0.76mmol)加入到5ml乙腈中，然后在环境温度下搅拌4小时。反应通过Celite滤过，浓缩，通过正相色谱进行提纯。MS m/z 409(M+1)。
步骤7.[4-(联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的制备
实施例1F的产物(101mg)溶于10ml THF/水溶液(10∶1)中。加入氢氧化锂一水合物(300mg)，并搅拌30分钟。加入2N的HCl水溶液，使其pH＜5，然后用乙酸乙酯洗涤。有机萃取液在无水硫酸钠中干燥，滗析，并浓缩。用氯仿/己烷进行重结晶，得到标题产物。mp 60-62℃；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.39(t，2H，J＝7.2Hz)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 393(M-1)。C32H22O4S.3H2O元素分析理论值：C，69.05；H，5.07；实测值：C，69.04；H，5.35。
实施例2
[4-(联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基-乙酸(化合物2)的合成
步骤1.2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物2A)的制备
由2-甲基苯酚，以与实施例1B类似的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，2.08(s，3H)；MS m/z 166(M+1)。
步骤2.(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2B)的制备
由2实施例2A，以与实施例1C类似的方式制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，3.65(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 238(M+1)。
步骤3.(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)的制备
由(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以与实施例1D类似的方式，制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝10.3Hz)，6.70(d，1H，J＝10.3Hz)，5.00(s，1H)，4.73(s，1H)，3.63(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 213(M+1)。
步骤4.[4-(联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物2D)的制备
使用2C和1E，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 379(M+1)。
步骤5.[4-(联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物2)的制备
以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 138℃；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝9.5Hz)；7.53(d，2H，J＝9.5Hz)，7.40(m，2H)，7.31(m，3H)，7.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.09(d，1H，J＝10.7Hz)，6.70(d，1H，J＝10.7Hz)，4.62(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 363(M-1)。
实施例3
[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物3)的合成
步骤1.(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇(化合物3A)的制备
将1-溴-4-三氟甲基-苯(814mg，3.62mmol)、4-羟基甲基苯基硼酸(600mg，3.98mmol)、碳酸铯(2.36g，7.24mmol)和PdCl2(dppf)(132mg，0.181mmol)加入到10ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反应用氮气进行冲洗，并加热至90℃，在该温度下反应1小时。冷却反应，反应物倒入到乙醚中，用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，在无水硫酸钠中干燥。粗产物通过硅胶进行过滤，用乙醚洗脱，浓缩，得到标题化合物。MS m/z 251(M-1)。
步骤2.4-氯甲基-4′-三氟甲基-联苯(化合物3B)的制备
将实施例3A的产物溶于10ml二氯甲烷中。然后，加入三乙胺(468mg，4.62mol)和甲磺酰氯(422mg，3.68mmol)，并搅拌18小时。反应倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有机溶液液在无水硫酸钠中干燥，滗析，浓缩，得到标题产物，其无需进一步提纯就可以使用。MS m/z 235(M-Cl+1)。
步骤3.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物3C)的制备
使用3B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 447(M+1)。
步骤4.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物3)的制备
使用3C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 140-141℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 431(M-1)。C23H19F3O3S·0.7H2O元素分析，理论值：C，62.07；H，4.62；实测值：C，61.98；H，4.22。
实施例4
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物4)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物4A)的制备
使用1D和3B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 477(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物4)的制备
使用4A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 170-171℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。C24H21F3NO4S·0.1H2O元素分析的理论值：C，62.09；H，4.60；实测值：C，62.00；H，4.36。
实施例5
[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物5)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物5A)的制备
将2-溴-1，3，5-三甲基苯(396mg，2mmol)、4-羟基甲基苯基硼酸(334mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.3g，4mmol)和PdCl2(dppf)(82mg，0.1mmol)加入到5ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反应用氮气进行冲洗，并加热至90℃，在该温度下反应1小时。冷却反应，反应物倒入到乙醚中，用水(2×10ml)、盐水(1×10ml)洗涤，并在无水硫酸钠中干燥。有机溶液通过硅胶进行过滤，用乙醚洗脱，浓缩。将粗产物溶于10ml二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(202mg，2mmol)，接着向其中加入甲磺酰氯(184mg，1.6mmol)，反应在环境温度下搅拌18小时。反应倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有机溶液在无水硫酸钠中干燥，滗析，浓缩，得到粗的烷基氯化物。实施例1D的产物(387mg，1.6mmol)、粗的4-氯甲基-2，4，6-三甲基-联苯和碳酸铯(1g，3.06mmol)在10ml乙腈中搅拌3小时，过滤，浓缩，用正相色谱提纯，得到标题产物。MS m/z 451(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸的制备
使用5A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 141℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(br(s)，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(m，3H)，6.69(s，2H)，6.36(s，1H)，4.43(s，2H)，3.82(s，2H)，3.58(s，3H)，2.03(s，3H)，1.82(s，3H)，1.67(s，6H)。MS m/z 437(M+1)。
实施例6
[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的合成
步骤1.(4′-氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇(化合物6A)的制备
使用4-溴-1-氯-2-三氟甲基-苯，以类似于实施例3A的方式，制备标题化合物。MS m/z 288(M+1)。
步骤2.4-氯-4′-氯甲基-3-三氟甲基-联苯(化合物6B)的制备
使用6A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 305(M)。
步骤3.[4-(4′-氯-3-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物6C)的制备
使用2C和6B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 481(M+1)。
步骤4.[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的制备
使用6C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(d，1H，J＝10.5Hz)，7.74(d，1H，J＝10.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.9Hz)，7.34(d，2H，J＝8.9Hz)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H，J＝11.0Hz)，6.70(d，1H，J＝11.0Hz)，4.62(s，2H)，4.12(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 465(M-1)。
实施例7
[4-(2′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物7)的合成
步骤1.[4-(2′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物7A)的制备
使用1D和1-溴-2，4-二氯苯，以类似于实施例5A的方式制备标题化合物。MS m/z 479(M+2)。
步骤2.[4-(2′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物7)的制备
使用7A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(dd，1H，J＝2Hz，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，7.28(s，4H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 465(M+2)。
实施例8
[4-(3′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的合成
步骤1.[4-(3′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物8A)的制备
使用1D和4-溴-1，2-二氯苯，以类似于实施例5A的方式制备标题化合物。MS m/z 479(M+2)。
步骤2.[4-(3′，4′-二氯-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的制备
使用8A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 161-162℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝2Hz)，7.57-7.66(m，4H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.03(s，3H)；MS m/z 494(M+1)。
实施例9
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物9A)的制备
使用1D和1-溴-3-三氟甲基-苯，以类似于实施例5A的方式，制备标题化合物。MS m/z 477(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的制备
使用9A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 138-139℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.91(m，2H)，7.63(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
实施例10
[4-(4′-氟-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物10)的合成
步骤1.(4′-氟-联苯-4-基)-甲醇(化合物10A)的制备
使用1-溴-4-氟苯，以类似于实施例3A的方式制备标题化合物。MS m/z185(M-H2O)。
步骤2.4-氯甲基-4′-氟-联苯(化合物10B)的制备
实施例10B
使用10A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 222(M+2)。
步骤3.[4-(4′-氟-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物10C)的制备
使用10B和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 427(M+1)。
步骤4.[4-(4′-氟-联苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸的制备
使用10C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.62(m，2H)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(m，2H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 411(M-1)。
实施例11
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物11A)的制备
使用1D和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以类似于实施例5A的方式，制备标题化合物。MS m/z 493(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的制备
使用11A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 137℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(m，4H)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
实施例12
[7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的合成
步骤1.茚满-4-醇(化合物12A)的制备
将4-羟基-茚满-1-酮(5.0g，33.7mmol)、氰基硼氢钠(6.4g，101.1mmol)和碘化锌(32.3g，101.1mmol)在二氯乙烷中的混合物加热回流两小时。然后，在反应混合物仍然热的时候，通过50g SiO2进行过滤，再用二氯乙烷洗脱。收集滤液，在下真空进行浓缩。将残余物加入到乙醚中，滤出所得白色沉淀。收集滤液，在真空中浓缩，得到4.2g标题化合物，其具有足够高的纯度以用于随后的用途。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，6.86(t，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.8Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，2H)。
步骤2.7-氰硫基-茚满-4-醇(化合物12B)的制备
使用12A，以类似于实施例1B的方式制备标题化合物。MS m/z 192(M+1)。
步骤3.(7-巯基-茚满-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物12C)的制备
将7-氰硫基-茚满-4-醇(实施例12B)(1.47g，7.7mmol)、碳酸铯(3.77g，11.6mmol)和溴乙酸甲酯(1.24g，8.08mmol)在20ml乙腈中在环境温度下搅拌4小时。反应过滤并浓缩。粗产物在实施例1D的条件下进行处理，得到标题产物。MS m/z 239(M+1)。
步骤4.[7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物12D)的制备
使用12C和3B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 473(M+1)。
步骤5.[7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的制备
使用12D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 158-159℃；400MHz H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝6.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.61(s，2H)，4.06(s，2H)，2.72(m，4H)，1.90(q，2H)；MS m/z 457(M-1)。
实施例13
[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的合成
步骤1.[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯(化合物13A)的制备
使用1-氯甲基-4-苄氧基-苯和2C，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 409(M+1)。
步骤2.[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的制备
以类似于实施例1和13A的方式制备标题化合物。mp 120-121℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.25(m，5H)，7.15-7.03(m，4H)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 395(M+1)。
实施例14
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的合成
步骤1.[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物14A)的制备
将4-羟甲基-苯酚(1g，8.06mmol)、1-氯甲基-4-三氟甲基-苯(1.57g，8.06mmol)和碳酸铯(5.26g，16.12mmol)在乙腈中回流20小时，冷却，过滤，浓缩，得到标题化合物。MS m/z 265(M-H2O+1)。
步骤2.4-氯甲基-(4-三氟甲基-苄氧基-苯)(化合物14B)的制备
使用14A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-Cl+1)。
步骤3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14C)的制备
使用14B和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 507(M+1)。
步骤4.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的制备
使用14C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 145℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(s，1H)，6.87(m，2H)，6.50(s，1H)，5.14(s，2H)，4.68(s，2H)，3.91(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 491(M-1)。
实施例15
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基-乙酸(化合物15)的合成
步骤1.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物15A)的制备
使用2C和14B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 477(M+1)。
步骤2.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物15)的制备
使用15A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 133℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.14(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)；MSm/z 461(M-1)。
实施例16
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的合成
步骤1.(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-甲醇(化合物16A)的制备
使用3-羟基甲基苯基硼酸和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以类似于实施例3A的方式，制备标题化合物。MS m/z 251(M-1)。
步骤2.3-氯甲基-3′-三氟甲氧基-联苯(化合物16B)的制备
使用16A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 251(M-1)。
步骤3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物16C)的制备
使用16B和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 491(M-1)。
步骤4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的制备
使用16C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 92-94℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.55-7.24(m，8H)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.68(s，2H)，4.03(s，2H)，3.72(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 479(M+1)。
实施例17
[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的合成
步骤1.(9H-芴-2-基)-甲醇(化合物17A)的制备
将9H-芴-2-甲醛(500mg，2.6mmol)溶于10ml甲醇中。加入硼氢化钠(200mg，5.2mmol)，反应在环境温度下搅拌1小时。加入水(10ml)，将粗产物萃取到乙酸乙酯(50ml)中，用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠中干燥，滗析并浓缩，得到具有良好纯度的标题产物。MS m/z 195(M+1)。
步骤2.2-氯甲基-9H-芴(化合物17B)的制备
使用17A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 179(M-Cl+1)。
步骤3.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物17C)的制备
17C
使用17B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 422(M+1)。
步骤4.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的制备
使用17C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.5(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(s，1H)，7.31(t，1H，J＝6.4Hz)，7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，7.08(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.7(d，1H，J＝8.8Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，3.82(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 375(M-1)。C23H20O3S·0.3H2O元素分析的理论值：C，72.34；H，5.44；实测值：C，72.46；H，5.20。
实施例18
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的合成
[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物18A)的制备
由2-氯-5-三氟甲基-吡啶和4-(羟甲基)硼酸在PdCl2(dppb)催化剂存在下以类似于实施例3A的方式，制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.09(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8.54Hz)，5.23(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6Hz)；MS m/z 254(M+1)。
2-(4-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物18B)的制备
使用18A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 272(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物18C)的制备
使用1D和18B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 478(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的制备
由实施例18C的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp225℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.13(m，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(s，2H，J＝8.4Hz)，6.95(s，1H)，6.42(s，1H)，4.23(s，2H)，4.01(s，2H)，3.69(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
实施例19
{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的合成
步骤1.[4-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物19A)的制备
由2-氯-5-氯甲基-吡啶和1D，以与实施例1F类似的方式，制备标题化合物。MS m/z 370(M+2)。
步骤2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物19B)的制备
由实施例19A的产物和1-溴-4-三氟甲基-苯，以与实施例3A类似的方式，制备标题化合物。MS m/z 478(M+1)。
步骤3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的制备
由实施例19B的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp203℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，1H，7＝1.6Hz)，8.21(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(dd 1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.93(s，1H)，6.39(s，1H)，4.15(s，2H)，4.00(s，2H)，3.66(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
实施例20
[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的合成
步骤1.5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物20A)的制备
由5-氯-2-甲基-苯酚，以与实施例1B类似的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.54(s，1H)，6.98(s，1H)，2.07(s，3H)。
步骤2.(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20B)的制备
由实施例20A的产物，以类似于实施例1C的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.40(s，1H)，4.94(s，2H)，3.65(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤3.(5-氯-4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20C)的制备
由(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以与实施例1D类似的方式，制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，5.31(s，1H)，4.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.07(s，3H)。
步骤4.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物20D)的制备
使用3B和20C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，4.82(s，2H)，4.20(s，2H)，3.64(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 480(M+)。
步骤5.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的制备
使用20D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 161-162℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(s，1H)，6.95(s，1H)，4.69(s，2H)，4.20(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 467(M+1)。
实施例21
[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)苯氧基]-乙酸(化合物21)的合成
步骤1.3-甲氧基-4-氰硫基-苯酚(化合物21A)的制备
由3-甲氧基-苯酚，以与实施例1B类似的方式制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.3Hz)，3.81(s，3H)。
步骤2.(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21B)的制备
由实施例21A的产物，以类似于实施例1C的方式制备标题化合物。MS m/z 227(M-CN)。
步骤4.(4-巯基-3-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21C)的制备
由(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以与实施例1D类似的方式，制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.72(s，2H)，4.51(s，1H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)。
步骤5.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物21D)的制备
使用3B和21C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.37(d，1H，J＝8.5Hz)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.63(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
步骤6.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物21)的制备
使用21D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.06(s，2H)，3.77(s，3H)；MS m/z 449(M+1)。C23H19F3O4S元素分析的理论值：C，61.60；H，4.27；实测值C，61.35；H，4.25。
实施例22
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的合成
步骤1.2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙醇(化合物22A)的制备
将2-(4-溴-苯基)-乙醇(2.3ml，3.3g，16.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(5.0g，26.3mmol)、1.0M的碳酸钠水溶液(44.0ml)和四(三苯膦)钯(0.98g，0.85mmol)在180ml乙醇和180ml甲苯中的混合物加热回流4小时。冷却后的反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释，通过Celite助滤床进行过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(2×750mL)和盐水(3×750mL)洗涤，然后在无水硫酸钠中干燥，浓缩。粗产物用正相色谱进行提纯。MS m/z 266(M)。
步骤2.4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-联苯(化合物22B)的制备
将2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙醇(2.8g，10.3mmol)和四溴化碳(3.8g，11.5mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在冰中进行冷却，在10分钟内，分批向其中加入三苯膦(2.9g，11.1mmol)。混合物在室温下搅拌反应18小时，然后将溶剂蒸发。在75ml醚中搅拌残余物，然后将混合物过滤。不溶物质在漏斗上用新鲜的醚(3×75ml)进行洗涤。合并的醚滤液进行浓缩，粗产物用正相色谱进行提纯。MS m/z 328(M-1)。
步骤3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物22C)的制备
将4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-联苯(0.66g，2.0mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.42g，2.0mmol)在10ml乙腈中的溶液用碳酸铯(1.3g，4.0mmol)进行处理，然后将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到200ml盐水中，并用乙酸乙酯(4×75ml)进行萃取。合并的萃取液用盐水(2×200ml)进行洗涤，然后在无水硫酸钠中干燥并浓缩。粗产物用正相色谱进行提纯。MS m/z 461(M+1)。
步骤4.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的制备
将{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(0.78g，1.7mmol)在10ml四氢呋喃和2.0ml水中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.21g，5.0mmol)处理，该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用5.0ml水稀释，通过加入4.0N盐酸，使其变为强酸性。混合物用乙酸乙酯(4×30ml)萃取，合并的萃取液用盐水(2×50ml)洗涤，然后在无水硫酸钠中干燥并浓缩。粗产物用乙酸乙酯/己烷进行重结晶。mp 132-134℃；IR(薄膜)cm-1：1741，1709，1490，1326，1239，1110；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(s，2H)，3.11(t，2H，J＝7.6Hz)，2.82(t，2H，J＝7.6Hz)，2.12(s，3H)；MS m/z 447(M+1)。C24H21F3O3S元素分析的理论值：C，64.56；H，4.74；实测值：C，64.45；H，4.58。
实施例23
{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的合成
步骤1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物23A)的制备
使用4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-联苯和1D，以类似于实施例22C的方式，制备标题化合物。MS m/z 491(M+1)。
步骤2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的制备
使用{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 169-171℃；IR(薄膜)cm-1：1718，1500，1330，1162，1109，1052；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(s，1H)，6.53(s，1H)，4.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，2.06(s，3H)；MS m/z 477(M+1)。C25H23F3O4S元素分析的理论值：C，63.02；H，4.87；实测值：C，62.77；H，4.62。
实施例24
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的合成
步骤1.(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物24A)的制备
在10分钟内，邻甲苯氧基乙酸甲酯(Belleney J.等人，J.HeterocyclicChem.，1984；21：1431；3.7g，20.5mmol)在70ml乙腈中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(3.8g，21.3mmol)分批进行处理。混合物在室温下搅拌反应18小时，然后将溶剂蒸发。在75ml四氯化碳中搅拌残余物，然后将混合物过滤。不溶物质在漏斗上用新鲜的四氯化碳(2×50ml)进行洗涤。合并的滤液进行浓缩，粗产物用正相色谱进行提纯。MS m/z 258(M-1)。
步骤2.4-三氟甲基-4′-乙烯基-联苯(化合物24B)的制备
使用1-溴-4-乙烯基-苯和4-三氟甲基苯基硼酸，以类似于实施例3A的方式制备标题化合物。MS m/z 248(M)。
步骤3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯和{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的制备
将4-三氟甲基-4′-乙烯基-联苯(1.9g，7.7mmol)、(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(2.0g，7.7mmol)、无水醋酸钠(1.2g，14.6mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.23g，2.2mmol)和乙酸钯(0.025g，0.11mmol)在10ml 1-甲基-吡咯烷-2-酮中的混合物在130℃加热10小时。反应混合物在250ml盐水和300ml乙酸乙酯之间进行分配。整个混合物通过硅藻土助滤床进行过滤。有机层用5％碳酸钠水溶液(3×250ml)和盐水(2×250ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用正相色谱进行提纯，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯。MS m/z 427(M+1)。
在上面用碳酸钠洗涤期间，生成一种沉淀，并且通过过滤除去该沉淀。将该固体在150ml水、50ml甲醇和50ml 4.0N的盐酸的溶液中搅拌18小时。过滤酸化的产物，用含水乙腈进行重结晶，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸。mp 243-245℃；IR(薄膜)cm-1：1746，1717，1502，1323，1125，1069；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝1.7Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.21(d，1H，J 16.5Hz)，7.10(d，1H，J＝16.4Hz)，6.79(d，IH，J＝8.5Hz)，4.68(s，2H)，2.18(s，3H)；MS m/z413(M+1)。C24H19F3O3元素分析的理论值：C，69.90；H，4.64；实测值：C，69.77；H，4.57。
实施例25
{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-苯氧基}-乙酸(化合物25)的合成
将{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(0.98g，2.4mmol)在100ml四氢呋喃中的溶液在0.16g 20％的钯/炭催化剂中进行氢化。过滤除去催化剂，将滤液蒸发。粗产物用含水乙腈进行重结晶。mp174-176℃；IR(薄膜)cm-1：1747，1711，1500，1318，1160，1123；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝6.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝2.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.66(d，1H，J＝8.3Hz)，4.59(s，2H)，2.83(m，2H)，2.76(m，2H)，2.11(s，3H)；MS m/z 413(M-1)。C24H21F3O3元素分析的理论值：C，69.56；H，5.11；实测值：C，69.28；H，4.96。
实施例26
{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的合成
步骤1.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物26A)的制备
使用18B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z474(M+1)。
步骤2.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的制备
由实施例26A的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp220℃分解；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8Hz)，4.61(s，2H)，4.07(s，2H)，2.72(m，4H)，1.89(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
实施例27
{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的合成
步骤1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物27A)的制备
由实施例18B的产物和(7-巯基-5-甲基-茚满-4-基氧基)-乙酸甲酯(以类似于实施例12C描述的方式制备)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 488(M+1)。
步骤2.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的制备
由实施例27A的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp186℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.13(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)。MS m/z 474(M+1)。
实施例28
[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的合成
步骤1.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物28A)的制备
由实施例3B的产物和(7-巯基-5-甲基-茚满-4-基氧基)-乙酸甲酯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 487(M+1)。
步骤2.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的制备
由实施例28A的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp177℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.12(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.89(m，2H)。MS m/z 473(M+1)。
实施例29
(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的合成
步骤1.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲醇(化合物29A)的制备
(4-溴-苯基)-甲醇(1g，5.35mmol)、3-氟苯乙烯(718mg，5.89mmol)、乙酸钯(60mg，0.3mmol)和三苯膦(140mg，0.6mmol)在三乙胺中在90℃在一个密封管中加热18小时。浓缩产物并用正相色谱进行提纯，得到标题化合物。MS m/z 227(M-1)。
步骤2.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-氯代甲烷(化合物29B)的制备
由实施例29A的产物，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 245(M-1)。
步骤3.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物29C)的制备
由实施例29B和实施例1D的产物，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 453(M+1)。
步骤4.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的制备
由实施例29C的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp154℃分解；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.27-7.15(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 439(M+1)。
实施例30
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物30)的合成
步骤1.{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物30A)的制备
由实施例2C和实施例18B的产物，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 448(M+1)。
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸的制备
由实施例30A的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝2.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，4.09(s，2H)，4.06(s，2H)，2.04(s，3H)。MS m/z 434(M+1)。
实施例31
{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物31)的合成
步骤1.[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物31A)的制备
使用1-溴甲基-2，4-二氟代-苯和4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 233(M-OH)。
步骤2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2，4-二氟代苯(化合物31B)的制备
使用31A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 233(M-Cl)。
步骤3.{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物31C)的制备
使用31B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 445(M+1)。
步骤4.{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的制备
向实施例31C的产物(1.5g，3.3mmol)在20mL四氢呋喃和4mL水的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.42g，9.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发，得到残余物，将该残余物悬浮在50mL水中。混合物用1N盐酸酸化至pH为2。过滤收集析出的固体，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物，其无需进一步提纯。mp139-141℃；IR(KBr)cm-1：3081，2917，1735，1604，1508，1233；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.51-7.59(m，1H)，7.02-7.31(m，6H)，6.85-6.92(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 429(M-1)。C23H20F2O4S元素分析的理论值：C，64.17；H，4.68；实测值：C，64.11；H，4.59。
实施例32
{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的合成
步骤1.[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物32A)的制备
使用2，4-二氯-1-氯甲基-苯和4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步骤2.2，4-二氯-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物32B)的制备
使用32A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步骤3.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物32C)的制备
使用32B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 477(M+1)。
步骤4.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的制备
使用32C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 143-145℃；IR(KBr)cm-1：3062，2936，1724，1492，1227，1192；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.97(br(s)，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.20(m，4H)，6.84-6.92(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.01(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 461(M-1)。C23H20Cl2O4S元素分析的理论值：C，59.62；H，4.35；实测值：C，59.33；H，4.28。
实施例33
{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯基}-乙酸(化合物33)的合成
步骤1.[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物33A)的制备
使用1-氯甲基-4-甲氧基-苯和4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 227(M-OH)。
步骤2.4-甲氧基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物33B)的制备
使用33A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 227(M-Cl)。
步骤3.{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物33C)的制备
使用33B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 439(M+1)。
步骤4.{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物33)的制备
使用33C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 150-152℃；HPLC：面积％＝96.69，r.t.＝2.93分钟，γ＝214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-1：2929，1728，1707，1513，1491，1225；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.98(br(s)，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.02-7.16(m，4H)，6.81-6.91(m，4H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，4.91(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，3.69(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 423(M-1)。C24H24O5S元素分析的理论值：C，67.90；H，5.70；实测值：C，67.48；H，5.59。
实施例34
{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的合成
步骤1.[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物34A)的制备
使用1-溴甲基-4-叔丁基-苯和4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 253(M-OH)。
步骤2.4-叔丁基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物34B)的制备
使用34A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 253(M-Cl)。
步骤3.{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物34C)的制备
使用34B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 465(M+1)。
步骤4.{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的制备
使用34C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 135-137℃；IR(KBr)cm-1：2961，2908，1751，1495，1233，1194；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ13.00(br(s)，1H)，7.27-7.38(m，4H)，7.02-7.17(m，4H)，6.82-6.88(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.96(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)，1.22(s，9H)；MS m/z 451(M+1)。C27H30O4S元素分析的理论值：C，71.97；H，6.71；实测值：C，71.66；H，6.52。
实施例35
{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的合成
步骤1.[4-(4-乙酰氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35A)的制备
使用乙酸4-氯甲基-苯基酯和2C，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 361(M+1)。
步骤2.[4-(4-羟基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物35B)的制备
使用35A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS m/z 303(M-1)。
步骤3.[4-(4-羟基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35C)的制备
向实施例35B的产物(0.43g，1.4mmol)在14mL的2，2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入1.4mL浓盐酸。反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物并用快速色谱法进行提纯，得到标题化合物。MS m/z 317(M-1)。
步骤4.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物35D)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和35C，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 493(M+1)。
步骤5.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的制备
使用35D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 141-142℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.96(br(s)，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.00-7.20(m，4H)，6.82-6.91(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 477(M-1)。C24H21F3O5S元素分析的理论值：C，60.25；H，4.42；实测值：C，59.92；H，4.07。
实施例36
{6-甲基-8-[4-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物36)的合成
步骤1.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物36A)
使用(8-巯基-6-甲基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 504(M+1)。
步骤2.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物36)
使用36A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 156-157℃；IR(KBr)cm-1：2928，1731，1710，1603，1329，1113，1082；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.84(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(s，1H)，4.29(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，2.64(t，2H，J＝6.3Hz)，2.04(s，3H)，1.81(五重峰，2H)；MS m/z 490(M+1)。C25H22F3NO4S元素分析的理论值：C，61.34；H，4.53；N，2.86；实测值：C，60.96；H，4.48；N，2.79。
实施例37
{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的合成
步骤1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物37A)的制备
使用实施例18B和实施例20C的产物，以类似于实施例1F的方式制备化合物37A。MS m/z 482(M+)。
步骤2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的制备
使用37A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1708，1122；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(s，1H)，6.94(s，1H)，4.70(s，2H)，4.21(s，2H)，2.06(s，3H)。C22H17ClF3NO3S元素分析的理论值：C，56.47，H，3.66，N 2.99；实测值：C，56.48，H，3.28，N 3.04。
实施例38
[5-羟基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物38)的合成
在0℃下，向根据实施例4制备的[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(1.0g，2.2mmol)在75mL DCM中的溶液中滴加BBr3(5.5mL的1.0M的DCM溶液)。30分钟后，反应小心地用50％NH4OH终止。然后，反应用浓盐酸酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na2SO4中进行干燥并在真空中进行浓缩。然后，将粗反应混合物溶解在甲醇中，接着加入50μLH2SO4，然后回流3小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，反应在真空中进行浓缩。所得酯用乙酸乙酯/己烷通过重结晶进行提纯。然后，该酯以与实施例1所述的同样的方法进行皂化，得到标题化合物，总收率为37％。IR cm-1：3408，1752，1323；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(s，1H)，6.30(s，1H)，4.55(s，2H)，4.00(s，2H)，1.95(s，3H)。C23H19F3NO4S·0.1H2O元素分析的理论值：C，61.35；H，4.30；实测值：C，61.08；H，3.92。
实施例39
[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的合成
步骤1.(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇(化合物39A)的制备
使用(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇和4-(三氟甲基)苯硼酸，以类似于实施例3A的方式，制备标题化合物。MS m/z 249(M-OH)。
步骤2.4-氯甲基-3-甲基-4′-三氟甲基-联苯(化合物39B)的制备
使用39A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，4.80(s，2H)，2.41(s，3H)。
步骤3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物39C)的制备
使用1D和39B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 491(M+1)。
步骤4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的制备
使用39C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1740，1322；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(s，1H)，6.53(s，1H)，4.71(s，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)； MSm/z 477(M+1)。C25H23F3O4S·0.1H2O元素分析的理论值：C，62.78；H，4.89；实测值：C，62.57；H，4.82。
实施例40
{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的合成
步骤1.4-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酸甲酯(化合物40A)的制备
在-78℃下，向1-溴-4-三氟甲基-苯(10.0g，44.4mmol)在THF中的溶液中滴加正丁基锂(33.3mL的1.6M的己烷溶液)。20分钟后，加入在50mLTHF中的4-甲酰基-苯甲酸甲酯。将反应恢复制至室温，1小时后，用饱和NH4Cl终止反应。然后，反应在真空中进行浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用2M的HCl(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，得到中间体醇。通过快速色谱(梯度洗脱：5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)进行提纯，得到6.2g中间体醇。然后，将4.0g(12.9mmol)中间体在乙酸乙酯中使用0.5g 10％的Pd(OH)2/C作为催化剂进行氢化。通过Celite过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物(3.60g，95％)。MS m/z 295(M+1)。
步骤2.[4-(4-三氟甲基-苄基)-苯基]-甲醇(化合物40B)的制备
在室温下，将40A(3.6g，12.2mmol)在75mL THF中的溶液分批用氢化铝锂(0.97g，25.6mmol)处理。1小时后，反应混合物小心地用饱和NH4Cl终止。然后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用2M的HCl(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂。通过快速色谱(梯度洗脱：5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)进行提纯，得到标题化合物(2.8g，86％)。MS m/z 265(M-1)。
步骤3.氯-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苯基]-甲烷(化合物40C)的制备
使用40B和亚硫酰氯，以类似于3B所述的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，4.67(s，2H)，3.99(s，2H)。
步骤4.{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物40D)的制备
使用实施例12C和实施例40C的产物，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 487(M+1)。
步骤5.{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的制备
使用40D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1745，1704，1325；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，2H)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，4.60(s，2H)，3.94(s，4H)，2.71(t，2H，J＝8.3Hz)，2.58(t，2H，J＝8.3Hz)，1.81(m，2H)；MS m/z473(M+1)。C26H23F3O3S·0.1H2O元素分析的理论值：C，65.84；H，4.93；实测值：C，65.58；H，4.96。
实施例41
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的合成
步骤1.{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物41A)的制备
使用1D和3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 434(M+1)。
步骤2.{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的制备
使用41A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1747，1432；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，6.52(s，1H)，4，69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 420(M+1)。C20H18ClNO5S元素分析的理论值：C 57.21；H，4.32 N，3.34；实测值：C，56.84；H，4.62，N，2.96。
实施例42
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的合成
步骤1.5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯(化合物42A)的制备
在0℃下，将氢化钠(1.6g，63.7mmol，95％)加入到1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10.0g，53.1mmol)和草酸二乙酯(8.7mL，63.7mmol)在75mL干燥DMF中的溶液中。然后，将反应升温至室温，然后在45℃加热45分钟。冷却反应，在真空中进行浓缩，残余物导入至乙酸乙酯中。有机层用2MHCl(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。通过快速色谱(梯度洗脱：5％乙酸乙酯/己烷至55％乙酸乙酯/己烷)进行提纯，得到中间体2，4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙酯(12.2g，80％)，然后将其溶解在乙醇中，在盐酸羟胺(10.2g，132.3mmol)存在下回流3小时。冷却反应，用乙酸乙酯稀释，用稀NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中进行浓缩。用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到5.2g标题化合物。MS m/z 286(M+1)。
步骤2.[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(化合物42B)的制备
使用42A，以类似于实施例40B的方式制备标题化合物。MS m/z 244(M+1)。
步骤3.3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑(化合物42C)的制备
使用42B，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 262(M+1)。
步骤4.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物42D)的制备
使用42C和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 438(M+1)。
步骤5.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的制备
使用42D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1746，1326；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(s，1H)，7.15(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.14(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。C20H16F3NO4S元素分析的理论值：C，56.73；H，3.81；N，3.31实测值：C，56.59；H，3.58；N，3.22。
实施例43
{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的合成
步骤1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物43A)的制备
使用42C和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 468(M+1)。
步骤2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的制备
使用43A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1745，1322；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(s，2H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.71(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。C21H18F3NO5S·0.1H2O元素分析的理论值：C，54.46；H，3.92；N，3.01实测值：C，54.54；H，3.74；N，2.93。
实施例44
{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的合成
步骤1.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物44A)的制备
使用42C和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z464(M+1)。
步骤2.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的制备
使用44A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.08(s，2H)，2.77(m，4H)，1.89(m，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18P3NO4S元素分析的理论值：C，58.79；H，4.04；N，3.12实测值：C，58.59；H，3.80；N，3.01。
实施例45
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的合成
步骤1.5-氯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑(化合物45A)的制备
在0℃下，将4-三氟甲基-苯甲醛肟(8.9g，47.1mmol)在100mL DCM中的溶液加入到快速搅拌下的炔丙基氯(47.1mmol)、三乙胺(4.71mmol)和91mL商业漂白剂(6.5重量％)在50mL DCM中的溶液中。1小时后，分离层，有机层进行干燥(Na2SO4)，并在真空中进行浓缩。通过快速色谱(梯度洗脱：5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)进行提纯，得到标题化合物(2.9g，23％)。MS m/z 262(M+1)。
步骤2.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物45B)的制备
使用45A和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 438(M+1)。
步骤3.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的制备
使用45B，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1747；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。
实施例46
{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的合成
步骤1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物46A)的制备
使用45A和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 468(M+1)。
步骤2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的制备
使用46A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。IR cm-1：1752，1711；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，6.54(s，1H)，4.71(s，2H)，4.18(s，2H)，3.79(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。
实施例47
[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的合成
步骤1.[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物47A)的制备
用1-氯甲基-4-苯氧基-苯和2C，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 321(M-乙酸甲酯)。
步骤2.[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的制备
使用47A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(m，2H)，6.87(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 379(M-1)。
实施例48
[7-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]乙酸(化合物48)的合成
步骤1.(4′-三氟甲基-联苯-3-基)-甲醇(化合物48A)的制备
使用1-溴-4-三氟甲基-苯和3-(羟甲基)苯基硼酸，以类似于实施例3A的方式制备标题化合物。MS m/z 251(M-1)。
步骤2.3-氯甲基-4′-三氟甲基-联苯(化合物48B)的制备
使用48A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 236(M+1-Cl)。
步骤3.[7-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物48C)的制备
使用12C和48B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z473(M+1)。
步骤4.[7-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物48)的制备
使用48C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.05(s，2H)，2.71(t，2H)，2.58(t，2H)，1.81(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
实施例49
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物49A)的制备
使用48B和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 477(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的制备
使用49A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(m，1H)，6.99(s，1H)，6.53(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，1.99(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。
实施例50
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物50)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物50A)的制备
将实施例4(200mg)溶于5ml二氯甲烷中。加入过量的间氯过苯甲酸酸(300mg)，反应搅拌3小时。在真空下除去溶剂，粗产物用MPLC提纯。MS m/z 509(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物50)的制备
使用50A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ13.13(br(s)，1H)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8,6Hz)，7.3(m，3H)，6.76(s，1H)，4.89(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(s，3H)，2.04(s，3H)。MS m/z 495(M+1)。
实施例51
[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲亚磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物51)的合成
步骤1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲亚磺酰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物51A)的制备
将实施例4(0.5g，1.0mmol)溶于25ml二氯甲烷中，接着加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷(oxaziridine)(0.274，1.04mmol)。反应搅拌1小时。加入10mL水，分离层，该二氯甲烷溶液在无水硫酸钠中干燥，滗析，然后浓缩。产物从乙酸乙酯中进行重结晶，得到标题产物。MS m/z 493(M+1)。
步骤2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲亚磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物51)的制备
使用51A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.78Hz)，7.76(d，2H，J＝8.30Hz)，7.59(d，2H，J＝8.30Hz)，7.11(d，2H，J＝8.30Hz)，7.02(s，1H)，6.64(s，1H)，4.79(s，2H)，4.20(d，1H，J＝12.7Hz)，3.91(d，1H，J＝12.4Hz)，3.76(s，3H)，2.03(s，3H)。MS m/z 479(M+1)。
实施例52
[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的合成
步骤1.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物52A)的制备
使用48B和(4-巯基-2-丙基-苯氧基)-乙酸甲酯(以类似于实施例2的方式由2-丙基苯酚制得)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z475(M+1)。
步骤2.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的制备
使用52A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.11(s，2H)，1.43(m，2H)，0.77(m，3H)。MS m/z 459(M-1)。
实施例53
{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的合成
步骤1.[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物53A)的制备
使用3-(羟甲基)苯基硼酸和2-氯-5-三氟甲基-吡啶，以类似于实施例3A的方式制备标题化合物。MS m/z 253(M+1)。
步骤2.2-(3-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物53B)的制备
使用53A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 237(M+1-Cl)。
步骤3.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物53C)的制备
使用12C和53B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z474(M+1)。
步骤4.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的制备
使用53C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(m，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.7Hz，J′＝8.5Hz)，7.99(m，2H)，7.87(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，4.61(s，2H)，4.08(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.3Hz)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，1.84(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
实施例54
(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的合成
步骤1.{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物54A)的制备
将化合物1D(1.622g，6.7mmol)和3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(1.50g，6.69mmol)溶于5mL DMF中。加入碳酸钾(1.11g，8.03mmol)，接着在室温下搅拌3小时。将反应过滤，浓缩并用MPLC提纯，得到标题化合物。MS m/z225(M+1)。
步骤2.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物54B)的制备
将化合物54A(0.300g，0.778mmol)溶于5mL DMF中。加入NaH并搅拌1/2小时。加入4-三氟甲基苄基溴(0.223g，0.934mmol)，反应搅拌1.5小时。加入10ml 2N的HCl，使其pH＜4。该DMF溶液在30ml水和30ml乙酸乙酯之间进行分配。有机溶液用2×30ml水、1×30ml盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，滗析，浓缩，用MPLC提纯，得到标题产物。MS m/z 544(M+1)。
步骤3.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的制备
使用54B，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ13.0(br(s)，1H)7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝7.96Hz)，7.31(m，4H)，7.04(m，2H)，6.96(m，1H)，6.53(s，1H)，5.43(s，2H)，4.70(s，2H)，3.72(s，3H)，3.03(t，2H，J＝8.8Hz)，2.86(t，2H，J＝7.6Hz)，2.04(s，3H)。MS m/z530(M+1)。
实施例55
[7-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的合成
步骤1.[7-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物55A)的制备
使用12C和2-氯甲基-4′-三氟甲基-联苯(以类似于实施例3A和3B的方式制备)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 473(M+1)。
步骤2.[7-(4′-三氟甲基-联苯-2-基甲硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的制备
使用55A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(m，5H)，7.11(m，1H)，6.77(d，1H，J＝8.5Hz)，6.47(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，3.87(s，2H)，2.70(m，2H)，1.76(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
实施例56
{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的合成
步骤1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物56A)的制备
使用81A和1D，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 507(M+1)。
步骤2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的制备
使用56A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(m，4H)，7.12(m，2H)，6.96(m，2H)，6.80(m，1H)，6.49(s，1H)，5.19(s，2H)，4.68(s，2H)，3.99(s，2H)，3.67(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
实施例57
{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的合成
步骤1.[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物57A)的制备
使用1-溴甲基-4-氟-苯和4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 215(M-OH)。
步骤2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-4-二氟代苯(化合物57B)的制备
使用57A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 215(M-Cl)。
步骤3.{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物57C)的制备
使用57B和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 427(M+1)。
步骤4.{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的制备
使用实施例57C的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 154-155℃；IR(KBr)cm-1：3050，2925，1727，1495，1228，1156；400MHz1H NMR(DMSO-d6)：δ13.00(br(s)，1H)，7.37-7.48(m，2H)6.99-7.22(m，6H)，6.80-6.90(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.98(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 411(M-1)。C23H21FO4S元素分析的理论值：C，66.97；H，5.13；实测值：C，66.64；H，4.88。
实施例58
{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的合成
步骤1.{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物58A)的制备
使用1-溴甲基-4-氯-苯和实施例35C的产物，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 443(M+1)。
步骤2.{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的制备
使用58A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 164℃；IR(KBr)cm-1：3062，1727，1612，1493，1226，1193：400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.99(br(s)，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.01-7.17(m，4H)，6.81-6.89(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 427(M-1)。C23H21C1O4S元素分析的理论值：C，64.40；H，4.93；实测值：C，64.43；H，4.81。
实施例59
{4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的合成
步骤1.{4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物59A)的制备
使用2-溴甲基-1，4-二氯-苯和实施例35C的产物，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。m/z 265(M-211)。
步骤2.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的制备
使用59A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 101-103℃；IR(KBr)cm-1：3077，1715，1608，1496，1437，1234；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ7.37-7.63(m，3H)，6.99-7.20(m，4H)，6.85-6.94(m，2H)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，2.07(s，3H)；HPLC：面积％＝97.61，r.t.＝5.56分钟，γ＝214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 461(M-1)。C23H2OCl2O4S元素分析的理论值：C，59.62；H，4.35；实测值：C，58.04；H，4.26。
实施例60
{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的合成
步骤1.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物60A)的制备
使用2-溴甲基-吡啶盐酸盐和实施例35C的产物，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 410(M+1)。
步骤2.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的制备
使用60A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 150℃；IR(KBr)cm-1：2917，1723，1605，1511，1490，1217；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.95(brs，1H)，8.49-8.55(s，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.00-7.19(m，4H)，6.83-6.93(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；HPLC：面积％＝96.24，r.t.＝1.95分钟，γ＝214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 396(M+1)。C22H21NO4S元素分析的理论值：C，66.82；H，5.35；N，3.54；实测值：C，66.12；H，5.09；N，3.44。
实施例61
{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的合成
步骤1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物61A)的制备
使用14B和20C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z265(M-245)。
步骤2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的制备
使用61A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 142-143℃；IR(KBr)cm-1：3074，1747，1321，1234，1175，1124；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ13.01(br(s)，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.16-7.25(m，4H)，6.87-6.95(m，4H)，5.15(s，2H)，4.69(s，2H)，4.07(s，2H)，2.07(s，3H)；MS m/z 495(M-1)。C24H20ClF3O4S元素分析的理论值：C，58.01；H，4.06；实测值：C，57.73；H，4.06。
实施例62
{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的合成
步骤1.{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物62A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和1-氯甲基-2，4-二氯苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(2，4-二氯-苄氧基-苯)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 503(M+1)。
步骤2.{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的制备
使用62A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 149-150℃；IR(KBr)cm-1：3089，1734，1512，1473，1295，1234；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ13.11(br(s)，1H)，7.40-7.71(m，3H)，6.88-7.19(m，5H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，3.96(s，2H)，2.77(t，2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(t，2H，J＝7.4Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理论值：C，61.35；H，4.53；实测值：C，60.95；H，4.41。
实施例63
{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的合成
步骤1.{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物63A)的制备
使用14B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z265(M-237)。
步骤2.{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的制备
使用63A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 145℃；IR(KBr)cm-1：2968，1740，1510，1325，1248，1110；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.99(br(s)，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)；7.01-7.15(m，3H)6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.14(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理论值：C，63.92；H，4.75；实测值：C，63.95；H，4.65。
实施例64
{5-甲基-7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的合成
步骤1.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物64A)的制备
使用14B和(7-巯基-5-甲基-茚满-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以类似于实施例12C所述的方式制备)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MSm/z 265(M-251)。
步骤2.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的制备
使用64A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 165-167℃；IR(KBr)cm-1：3039，1707，1510，1329，1163，1112；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.81(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；7.11-7.19(m，2H)，6.94(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，5.15(s，2H)，4.40(s，2H)，3.99(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.13(s，3H)，1.86(五重峰，2H)；MS m/z 501(M-1)。C27H25F3O4S元素分析的理论值：C，64.53；H，5.01；实测值：C，64.33；H，4.82。
实施例65
{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的合成
步骤1.{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物65A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和1-溴甲基-4-氟-苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-氟-苄氧基-苯)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 453(M+1)。
步骤2.{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的制备
使用65A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 153-155℃；IR(KBr)cm-1：3117，3028，1731，1512，1471，1231；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.01-7.20(m，5H)；6.82-6.89(m，2H)6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，4.99(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 437(M-1)。C25H23FO4S元素分析的理论值：C，68.48；H，5.29；实测值：C，68.24；H，5.15。
实施例66
{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的合成
步骤1.{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物66A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和1-溴甲基-2，4-二氯-苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(2，4-二氟-苄氧基-苯)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 471(M+1)。
步骤2.{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的制备
使用66A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-1：3065，3043，1751，1510，1433，1239；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.01-7.16(m，4H)，6.83-6.92(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.76(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，1.90(五重峰，2H)；MS m/z 455(M-1)。C25H22F2O4S元素分析的理论值：C，65.78；H，4.86；实测值：C，65.58；H，4.83。
实施例67
{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的合成
步骤1.{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物67A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和1-溴甲基-4-叔丁基-苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-叔丁基-苄氧基-苯)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。m/z 491(M+1)。
步骤2.{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的制备
使用67A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 152-153℃；IR(KBr)cm-1：3134，3032，1745，1708，1473，1228；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.01-7.14(m，3H)6.80-6.89(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)，1.22(s，9H)；MS m/z 475(M-1)。C29H32O4S元素分析的理论值：C，73.08；H，6.77；实测值：C，72.97；H，6.84。
实施例68
{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的合成
步骤1.{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物68A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和1-溴甲基-4-甲氧基-苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-甲氧基-苄氧基-苯)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 465(M+1)。
步骤2.{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的制备
使用68A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 183-185℃；IR(KBr)cm-1：3015，2588，1742，1716，1514，11243；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.97(br(s)，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80-6.92(m，4H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，4.92(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 449(M-1)。C26H26O5S元素分析的理论值：C，69.31；H，5.82；实测值：C，69.00；H，5.74。
实施例69
[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的合成
步骤1.[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物69A)的制备
使用12C和由4-羟甲基-苯酚和4-溴甲基-苯以类似于实施例14A和14B的方式制得的1-苄氧基-4-氯甲基-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 435(M+1)。
步骤2.[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的制备
使用69A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 145-147℃；IR(KBr)cm-1：3066，2584，1742，1511，1234；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.21-7.44(m，5H)，6.99-7.15(m，3H)6.80-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.3Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 419(M-1)。C25H24O4S元素分析的理论值：C，71.40；H，5.75；实测值：C，71.46；H，5.75。
实施例70
{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的合成
步骤1.{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物70A)的制备
使用12C和由1-溴甲基-4-氯-苯和4-羟甲基-苯酚以类似于实施例14A和14B的方式制得的1-(4-氯-苄氧基)-4-氯甲基苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 469(M+1)。
步骤4.{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的制备
使用70A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 170-172℃；IR(KBr)cm-1：3054，2577，1731，1710，1471，1234；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.39(s，4H)，6.99-7.25(m，3H)，6.79-6.97(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 453(M-1)。C25H23ClO4S元素分析的理论值：C，66.00；H，5.10；实测值：C，65.95；H.4.97。
实施例71
{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的合成
步骤1.{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物71A)的制备
使用12C和由1，4-二氯-2-氯甲基-苯和4-羟甲基-苯酚以类似于实施例14A和14B的方式制得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-237)。
步骤2.{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的制备
使用71A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-1：3070，2573，1747，1716，1236，1106；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22C12O4S元素分析的理论值：C，61.35；H，4.53；实测值：C，61.24；H，4.43。
实施例72
{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的合成
步骤1.{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物72A)的制备
使用12C和由1-溴甲基-3，4-二氯-苯和4-羟甲基-苯酚以类似于实施例14A和14B的方式制得的1，2-二氯-4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 503(M+1)。
步骤2.{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的制备
使用72A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 168℃；IR(KBr)cm-1：3084，3039，1744，1708，1244，1226；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.67(m，2H)7.37(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.14(m，3H)，6.82-6.89(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理论值：C，61.35；H，4.53；实测值：C，61.13；H，4.38。
实施例73
{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的合成
步骤1.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物73A)的制备
使用12C和由1-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-苯和4-羟甲基-苯酚以类似于实施例14A和14B的方式制得的1-氯-4(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 299(M-237)。
步骤2.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的制备
使用73A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-1：3076，3050，1748，1426，1244，1109；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，6.82-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.12(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 521(M-1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理论值：C，59.71；H，4.24；实测值：C，59.54；H，4.11。
实施例74
{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的合成
步骤1.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物74A)的制备
使用12C和由1-溴甲基-4-氟-3-三氟甲基-苯和4-羟甲基-苯酚以类似于实施例14A和14B的方式制得的4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-1-氟-2-三氟甲基-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 283(M-237)。
步骤2.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的制备
使用74A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 116-117℃；IR(KBr)cm-1：3028，1741，1704，1511，1235，1110；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.96(br(s)，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.09(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 505(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理论值：C，61.65；H，4.38；实测值：C，61.50；H，4.07。
实施例75
{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的合成
步骤1.[7-(4-乙酰氧基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75A)的制备
使用乙酸4-氯甲基-苯酯和12C，以类似于实施例35A的方式，制备标题化合物。MS m/z 387(M+1)。
步骤2.[7-(4-羟基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸(化合物75B)的制备
使用75A，以类似于实施例35B的方式制备标题化合物。MS m/z 391(M-1)。
步骤3.[7-(4-羟基-苄硫基)-茚满-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75C)的制备
使用实施例75B的产物，以类似于实施例35C的方式制备标题化合物。MS m/z 237(M-107)。
步骤4.{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物75D)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和75C，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 519(M+1)。
步骤5.{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的制备
使用75D，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 140-142℃；IR(KBr)cm-1：3072，3043，1724，1511，1226，1156；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.00-7.16(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理论值：C，61.90；H，4.60；实测值：C，61.53；H，4.36。
实施例76
{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的合成
步骤1.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物76A)的制备
使用1-溴甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯和实施例75C的产物，以类似于实施例1F的方式，制备标题化合物。MS m/z 283。
步骤2.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的制备
使用76A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 125-127℃；IR(KBr)cm-1：3132，3032，1742，1708，1244，1110；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝9.3，2.6Hz)，7.51-7.61(m，1H)，7.01-7.19(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.11(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 502(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理论值：C，61.65；H，4.38；实测值：C，61.28；H，4.12。
实施例77
{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的合成
步骤1.{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物77A)的制备
将实施例75C的产物(0.42g，1mmoles)、(3，5-二氯苯基)-甲醇(0.24g，1.3mmoles)、三苯膦(0.38g，1.5mmoles)和0.23mL偶氮二羧酸二乙酯(0.25g，1.5mmoles)溶于9mL四氢呋喃中。反应混合物在室温下在氮气中搅拌18小时。将反应混合物蒸发，得到残余物，其用快速色谱(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行提纯，得到具有良好纯度的标题化合物。MS m/z 265。
步骤2.{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的制备
使用77A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 134-135℃；IR(KBr)cm-1：3070，1747，1708，1572，1432，1244；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理论值：C，61.35；H，4.53；实测值：C，61.01；H，436。
实施例78
{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的合成
步骤1.[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物78A)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和5-羟甲基-2-甲氧基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 295(M-OH)。
步骤2.4-氯甲基-1-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯(化合物78B)的制备
使用78A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 295(M-Cl)。
步骤3.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物78C)的制备
使用78B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z373(M-159)。
步骤4.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的制备
使用78C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 150-151℃；IR(KBr)cm-1：3046，1722，1515，1328，1232，1106；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70-6.86(m，3H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.89(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.3Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。C27H25F3O5S元素分析的理论值：C，62.54；H，4.86；实测值：C，62.54；H，4.71。
实施例79
{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的合成
步骤1.[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物79A)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和3-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步骤2.1-(4-三氟甲基-苄氧基)-3-氯甲基-苯(化合物79B)的制备
使用79A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步骤3.{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物79C)的制备
使用79B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z503(M+1)。
步骤4.{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的制备
使用79C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 145-146℃；IR(KBr)cm-1：3076，3028，1705，1318，1232，1109；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.94(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10-7.19(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75-6.86(m，4H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理论值：C，63.92；H，4.75；实测值：C，63.78；H，4.53。
实施例80
{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的合成
步骤1.[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物80A)的制备
使用4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基-苯和3-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 299(M-OH)。
步骤2.1-氯-4-(3-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯(化合物80B)的制备
使用80A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 299(M-Cl)。
步骤3.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物80C)的制备
使用80B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z537(M+1)。
步骤4.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的制备
使用80C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 121-122℃；IR(KBr)cm-1：3027，2584，1742，1255，1129，1109；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.09-7.19(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.73-6.88(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 523(M+1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理论值：C，59.71；H，4.24；实测值：C，59.45；H，4.08。
实施例81
{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的合成
步骤1.[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物81A)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步骤2.1-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氯甲基-苯(化合物81B)的制备
使用81A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步骤3.{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物81C)的制备
使用81B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z503(M+1)。
步骤4.{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的制备
使用81C，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 150-152℃；IR(KBr)cm-1：3074，3042，1701，1324，1124，1099；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ7.58-7.75(m，2H)，6.92-7.20(m，4H)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，5.16(s，2H)，4.57(s，2H)，3.99(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.80(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理论值：C，63.92；H，4.75；实测值：C，63.54；H，4.52。
实施例82
{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺酰基]-茚满-4-基氧基}-乙酸锂盐(化合物82)的合成
步骤1.[3，5-二氯-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物82A)的制备
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2，6-二氯-4-羟甲基-苯酚，以类似于实施例14A的方式制备标题化合物。MS m/z 191(M-159)。
步骤2.1，3-二氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯(化合物82B)的制备
使用82A，以类似于实施例3B的方式制备标题化合物。MS m/z 333(M-Cl)。
步骤3.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺酰基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物82C)的制备
使用82B和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z571(M+1)。
步骤4.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺酰基]-茚满-4-基氧基}-乙酸锂盐(化合物82)的制备
使用82C，以类似于实施例1的方式制备未质子化形式的标题化合物。mp 235℃分解；IR(KBr)cm-1：3414，1622，1591，1472，1326，1265；400MHz1H NMR(DMSO-d6)：δ7.66-7.77(m，4H)，7.26(s，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，6.45(d，1H，J＝8.5Hz)，5.03(s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 555(M-1)。C26H20Cl2F3O4S:Li:0.50H2O元素分析的理论值：C，54.56；H，3.70；Li，1.21；H2O，1.57；实测值：C，54.63；H，3.68；Li，1.46；H2O，1.61。
实施例83
{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的合成
步骤1.{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物83A)的制备
使用(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和14B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 519(M+1)。
步骤2.{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的制备
使用83A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp143-144℃；HPLC：面积％＝96.02，r.t.＝3.770分钟，214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-1：3042，2581，1739，1714，1325，1116；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.10-7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83-6.89(m，2H)，6.26(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(s，2H)，4.58(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理论值：C，61.90；H，4.60；实测值：C，61.41；H，4.50。
实施例84
{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的合成
步骤1.{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物84A)的制备
使用(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和79B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 519(M+1)。
步骤2.{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的制备
使用84A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 113-115℃；HPLC：面积％＝97.30，r.t.＝3.140分钟，γ＝214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-1：2952，2577，1742，1582，1323，1120；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ7.67-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，6.76-6.93(m，4H)，6.22(d，1H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，4.45(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，2H)，2.54(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82(五重峰，2H)；MS m/z 505(M+1)。C26H23F3O5S元素分析的理论值：C，61.90；H，4.60；实测值：C，61.49；H，4.44。
实施例85
{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的合成
步骤1.{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物85A)的制备
使用(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和以类似于实施例71A的方式制得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。m/z 519(M+1)。
步骤2.{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的制备
使用85A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 98-100℃；IR(KBr)cm-1：3038，2854，1729，1508，1240，1124；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.39-7.53(m，2H)；7.12-7.20(m，2H)，6.84-6.96(m，3H)，6.26(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09(t，2H，J＝4.9Hz)，3.92(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C25H22Cl2O5S元素分析的理论值：C，59.41；H，4.39；实测值：C，59.20；H，4.20。
实施例86
{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物86)的合成
步骤1.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物86A)
使用(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 490(M+1)。
步骤2.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物86)
使用86A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 178-179℃；IR(KBr)cm-1：3034，2577，1707，1604，1332，1111；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.95(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，7.99-8.24(m，4H)，7.33-7.40(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.5Hz)，6.26(d，2H，J＝8.6Hz)，4.57(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.9Hz)，4.04(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(五重峰，2H)；MSm/z 476(M+1)。C24H20F3NO4S元素分析的理论值：C，60.63；H，4.24；N，2.95；实测值：C，60.31；H，4.24；N，3.02。
实施例87
{7-[5-(2-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的合成
步骤1.{7-[5-(2-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物87A)的制备
使用市场上可买到的3-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-异噁唑和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 430(M+1)。
步骤2.{7-[5-(2-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的制备
使用87A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 161-162℃；IR(KBr)cm-1：3177，3065，1706，1475，1432，1233；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ13.00(bs，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.09(s，2H)，2.72-2.82(m，4H)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 416(M+1)。C21H18ClNO4S元素分析的理论值：C，60.65；H，4.36；N，3.37；实测值：C，60.56；H，4.28；N，3.16。
实施例88
{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的合成
步骤1.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物88A)的制备
使用市场上可买到的4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 478(M+1)。
步骤2.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的制备
使用88A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-1：3084，1743，1430，1277，1245，1106；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.97(br(s)，1H)，7.47-7.70(m，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，6.52(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.58(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.6Hz)，2.07(s，3H)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 464(M+1)。C22H19Cl2NO4S元素分析的理论值：C，56.90；H，4.12；N，3.02；实测值：C，56.51；H，3.96；N，2.95。
实施例89
{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的合成
步骤1.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物89A)的制备
使用42C和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z464(M+1)。
步骤2.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的制备
使用89A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 166-168℃；HPLC：面积％＝96.95，r.t.＝3.140分钟，γ＝214nm，流动相＝含0.10％TFA的乙腈/水。IR(KBr)cm-1：3140，3085，1742，1322，1255，1109；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)：δ12.96(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.63(s，2H)，4.23(s，2H)，2.76(t，4H，J＝7.5Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18F3NO4S元素分析的理论值：C，58.79；H，4.04；N，3.12；实测值：C，58.38；H，3.92；N，2.95。
实施例90
{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的合成
步骤1.{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物90A)的制备
使用12C和4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-联苯(化合物22B)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 487(M+1)。
步骤2.{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的制备
使用90A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-1：1724，1471，1327，1239，1175，1110；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.80(m，6H)，1.96(m，2H)；MSm/z 471(M-1)。C26H23F3O3S元素分析的理论值：C，66.09；H，4.91；实测值：C，65.95；H，4.63。
实施例91
{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的合成
步骤1.(茚满-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物91A)的制备
由茚满-4-醇和溴-乙酸甲酯以类似于实施例1C的方式制备化合物91A。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.79(d，1H，J＝7.3Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.74(s，2H)，3.63(s，3H)，2.77(m，4H)，1.95(m，2H)。
步骤2.(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酸(化合物91B)的制备
在30分钟内，将碳酸钠(6.8g，64.2mmol)在18ml水中的溶液滴加到(4-溴-苯基)-乙酸(10.2g，47.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(10.0g，52.7mmol)和50％用水湿润的5％钯/炭催化剂(4.6g)在50ml水和8.0ml 2-丙醇中的混合物中。混合物在65-70℃加热3小时，然后冷却至40℃，用13.0ml的2-丙醇/水/2.0N氢氧化钠水溶液(70/15/1)处理。反应混合物通过硅藻土助滤床进行过滤，滤饼用上述2-丙醇/水/2.0N氢氧化钠水溶液进行洗涤5次。合并的滤液用125ml水稀释，溶液在带炭的蒸汽浴上进行蒸煮，然后过滤。滤液用额外的150ml水稀释，通过加入4.0N的盐酸，使其变为强酸性。过滤析出的产物，并将其悬浮在350ml水和50ml甲醇中。新的混合物搅拌若干小时，然后再次过滤。粗产物用乙腈水溶液进行重结晶。样品再次用乙腈水溶液进行重结晶，mp 158-160℃；MS m/z 280(M)。
步骤3.(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰氯(化合物91C)的制备
将91B(2.0g，7.1mmol)和5滴N，N-二甲基甲酰胺在30ml二氯甲烷中的悬浮液用冰浴冷却并滴加草酰氯(0.70mol，1.0g，8.0mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液进行处理。除去冰浴，混合物在室温下搅拌3小时。过滤溶液，并将滤液蒸发。残余物快速结晶，得到酰基氯中间体，其立即在下一步中使用。
步骤4.{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91D)的制备
将91C(2.1g，7.0mmol)在25ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液在冰中冷却，并用无水三氯化铁(1.2g，7.4mmol)处理。搅拌混合物，向其中滴加91A(1.5g，7.3mmol)在10ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到300g冰和盐水中，并用乙酸乙酯(4×100ml)进行萃取。合并的萃取液用5％碳酸氢钠水溶液(4×250ml)和盐水(1×250ml)洗涤，然后在无水硫酸钠中干燥，浓缩。粗产物用正相色谱进行提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶后的样品的mp为141-143℃；MS m/z 467(M-1)。
步骤5.{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91E)的制备
向91D(1.0g，2.1mmol)在10.0ml三氟乙酸中的溶液中滴加三乙基硅烷(1.5ml，1.1g，9.4mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，然后将其加入到200g冰和水中。将析出的固体用乙酸乙酯(4×100ml)萃取出来。合并的萃取液用盐水(1×250ml)、5％碳酸氢钠水溶液(4×250ml)洗涤，并再次用盐水洗涤，然后在无水硫酸钠中干燥，浓缩。粗产物用正相色谱进行提纯。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.3Hz)，4.71(s，2H)，3.63(s，2H)，2.77(m，8H)，1.94(m，2H)。
步骤6.{7-[2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的制备
使用91E，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 188-190℃；IR(薄膜)cm-1：1745，1322，1252，1170，1112，1071；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.58(s，2H)，2.75(m，8H)，2.45(m，2H)；MS m/z 439(M-1)。C26H23F3O3元素分析：C，70.90；H，5.26；实测值：C，70.92；H，5.01。
实施例92
{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸(化合物92)的合成
步骤1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物92A)的制备
使用18B和7-巯基-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以类似于实施例12C所述的方式制备)，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 94-95℃；MS m/z 490(M+1)。
步骤2.(5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基氧基)-乙酸(化合物92)的制备
使用92A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 155-157℃；IR(薄膜)cm-1：1732，1587，1416，1331，1211，1129；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，8.97(m，1H)，8.21(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，4.56(s，2H)，4.48(t，2H，J＝8.7Hz)，4.08(s，2H)，3.24(t，2H，J＝8.7Hz)，2.02(s，3H)；MS m/z 474(M-1)。C24H20F3NO4S元素分析的理论值：C，60.63；H，4.24；N，2.95；实测值：C，60.54；H，4.19；N，2.94。
实施例93
[8-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-色满-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的合成
步骤1.[8-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-色满-5-基氧基]-乙酸甲酯(化合物93A)的制备
使用18B和(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 122-124℃；MS m/z 489(M+1)。
步骤2.[8-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-色满-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的制备
使用93A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-1：1717，1584，1473，1330，1231，1118；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.28(d，2H，J＝8.8Hz)，4.58(s，2H)，4.11(t，2H，J＝5.0Hz)，4.03(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(m，2H)；MS m/z 473(M-1)。C25H21F3O4S元素分析的理论值：C，63.28；H，4.46；实测值：C，63.28；H，4.26。
实施例94
{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的合成
步骤1.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物94A)的制备
使用42C和(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 112-113℃；MS m/z 480(M+1)。
步骤2.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的制备
使用94A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到最终产物。mp 171-173℃；IR(薄膜)cm-1：1722，1432，1322，1232，1103，1065；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.04(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 464(M-1)。C22H18F3NO5S元素分析的理论值：C，56.77；H，3.90；N，3.01；实测值：C，56.80；H，3.58；N，3.07。
实施例95
{8-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的合成
步骤1.{8-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物95A)的制备
使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑和(8-巯基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 131-133℃；MS m/z 446(M+1)。
步骤2.{8-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的制备
使用95A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 181-183℃；IR(薄膜)cm-1：1723，1612，1479，1428，1231，1134；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(s，1H)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.01(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.6Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 430(M-1)。C21H18ClNO5S元素分析的理论值：C，58.40；H，4.20；N，3.24；实测值：C，58.30；H，3.91；N，3.28。
实施例96
{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的合成
步骤1.{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物96A)的制备
使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑和2C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 79-80℃；MS m/z 404(M+1)。
步骤2.{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的制备
使用96A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 152-153℃；IR(薄膜)cm-1：1724，1495，1433，1309，1225，1196；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.19(d，1H，J＝1.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，6.97(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 388(M-1)。C19H16ClNO4S元素分析的理论值：C，58.54；H，4.14；N，3.59；实测值：C，58.53；H，4.08；N，3.50。
实施例97
{7-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的合成
步骤1.{7-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物97A)的制备
使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 112-114℃；MS m/z 430(M+1)。
步骤2.{7-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的制备
使用97A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 157-159℃；IR(薄膜)cm-1：1731，1612，1465，1433，1231，1110；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(m，2H)，7.54(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.06(s，2H)，2.77(m，4H)，1.92(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理论值：C，60.65；H，4.36；N，3.37；实测值：C，60.62；H，4.10；N，3.31。
实施例98
{7-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸(化合物98)的合成
步骤1.{7-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物98A)的制备
使用5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-异噁唑和12C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 92-94℃；MS m/z 430(M+1)。
步骤2.{7-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲硫基]-茚满-4-基氧基}-乙酸的制备
使用98A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 158-160℃；IR(薄膜)cm-1：1741，1574，1476，1429，1252，1110；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.51(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，6.72(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.20(s，2H)，2.76(m，4H)，1.91(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理论值：C，60.65；H，4.36；N，3.37；实测值：C，60.55；H，4.17；N，3.34。
实施例99
{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的合成
步骤1.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物99A)的制备
使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑和20C，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。mp 120-121℃；MS m/z 472(M+1)。
步骤2.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的制备
使用99A，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 180-182℃；IR(薄膜)cm-1：1743，1484，1325，1236，1165，1111；400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ13.03(br s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(s，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，4.71(s，2H)，4.23(s，2H)，2.07(s，3H)；MSm/z 456(M-1)。C20H15ClF3NO4S元素分析的理论值：C，52.47；H，3.30；N，3.06；实测值：C，52.39；H，3.02；N，2.86。
实施例100
2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的合成
步骤1.2-((1E)丁-1，3-二烯基)-1-甲氧基苯(化合物100A)的制备
在氮气下，将溴化甲基三苯基鏻(42.9g，0.12mol)悬浮在400ml无水THF中，然后将其冷却至-78℃。分批加入氢化钠(60％，在矿物油中，6.0g，0.15mol)。将反应混合物缓慢地温热至室温，并在室温下搅拌1小时，然后在室温下向其中滴加在200ml THF中的2-甲氧基肉桂醛(16.2g，0.10mol)，再在室温下搅拌3小时。加入水(200ml)和乙醚(800ml)。分离有机层，在无水硫酸钠中干燥，浓缩，使用正相色谱提纯，得到标题产物。400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.48-6.56(m，7H)，5.32(d，1H)，5.16(d，1H)，3.84(s，3H)。
步骤2.2-丁基-1-甲氧基苯(化合物100B)的制备
将实施例100A的产物(12.8g，0.08mol)和钯/炭(10％，50％水，12g)在400ml乙酸乙酯中的混合物在50psi的压力下在室温下氢化过夜，然后通过Celite过滤，浓缩，得到100B。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.85(m，2H)，3.81(s，3H)，2.61(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(t，3H)。
步骤3.2-丁基苯酚(化合物100C)的制备
在-78℃下，向实施例100B的产物(13.1g，0.08mol)在400ml二氯甲烷中的搅拌溶液中滴加三溴化硼(100.2g，0.4mol)在200ml二氯甲烷中的溶液。三溴化硼加毕后，反应混合物在-78℃保持1小时，然后温热至室温，并在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，用100ml水小心地终止反应。混合物液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，浓缩，得到100C。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，2H)，6.86(m，1H)，6.78(d，1H)，4.61(brs，1H)，2.61(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H)。
步骤4.(3-丁基-4-羟基苯基)硫代氰(thiocarbonitrile)(化合物100D)的制备
使用实施例100C的产物(2.38g，0.016mol)、硫氰酸钠(5.14g，0.063mol)、溴化钠(1.63g，0.016mol)和溴(2.8g，0.017mol)在甲醇中，以类似于实施例1B的方式制备标题化合物。400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，6.81(d，1H)，5.49(brs，1H)，2.60(m，2H)，1.59(m，2H)，1.38(m，2H)，0.95(t，3H)。
步骤5.2-(2-丁基-4-氰基硫代苯氧基)乙酸甲酯(化合物100E)的制备
使用实施例100D的产物(2.80g，0.014mol)、溴乙酸甲酯(2.28g，0.015mol)和碳酸铯(6.60g，0.020mol)在100ml乙腈中，以类似于实施例1C的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，2H)，6.72(d，1H)，4.66(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步骤6.2-(2-丁基-4-硫基苯氧基)乙酸甲酯(化合物100F)的制备
使用实施例100E的产物(2.79g，10.0mmol)、二硫苏糖醇(3.08g，20.0mmol)和0.2M磷酸二氢钾(15ml)在60ml甲醇中，以类似于实施例1D的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.11(m，2H)，6.60(d，1H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(s，1H)，2.63(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步骤7.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物100G)的制备
使用100F和由三溴化磷和(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲醇以类似于实施例3B的方式制得的1-(溴甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.68(m，4H)，7.51(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(m，2H)，6.60(d，1H)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，3.79(s，3H)，2.60(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，0.88(t，3H)。
步骤8.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的制备
用实施例100G的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp155-157℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.79(d，1H)，4.65(s，2H)，4.17(s，2H)，2.50(m，2H)，1.43(m，2H)，1.22(m，2H)，0.81(t，3H)。MS m/z 473(M-1)。C26H25O3SF3元素分析的理论值：C，65.81;H，5.31；实测值：C，65.95；H，5.36。
实施例101
{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物101)的制备
步骤1.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物101A)
使用(8-巯基-6-甲基-色满-5-基氧基)-乙酸甲酯和实施例14B的产物，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物。MS m/z 533(M+1)。
步骤2.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色满-5-基氧基}-乙酸(化合物101)
将2N的KOH溶液(5ml)加入到实施例101A的产物(0.4g，0.75mmol)在2-3ml甲醇中的搅拌下的淤浆中，混合物在蒸气浴上略微加热，直到接近澄清为止，然后在室温下搅拌。3小时后，混合物用15-20ml冰-水稀释，并用H3PO4酸化。15分钟后，滤出沉淀物，用水漂洗3次，干燥，得到标题产物，0.2 g，51％。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，5.14(s，2H)，4.21(s，2H)，4.06(t，2H，J＝4.9Hz)，3.95(s，2H)，2.63(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，1.79(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。
实施例102
{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的制备
步骤1.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸甲酯(化合物102A)
使用(4-巯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯和实施例42C的产物，以类似于实施例1F的方式制备标题化合物，用甲醇进行重结晶，得到标题化合物。MS m/z 478(M+1)。
步骤2.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的制备
使用实施例102A的产物，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。mp 167-1 70℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(s，1H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，4.56(s，2H)，4.07(s，2H)，2.64(m，2H)，2.53(m，2H)，1.60(m，4H，)；MS m/z 464(M+1)。
本发明的化合物还可以使用组合化学方法进行制备。特别地，以类似于前面所述的实施例1-102，使用组合化学制备实施例103-134的化合物。可以在本发明中使用的组合化学方法包括，其中活化醇与硫醇接触，接着将所得的酯进行皂化反应，得到所需的产物。这些方法可以通过前面所述的流程图1进行描述，其中化合物D是一种示范性的硫醇，化合物Y是一种示范性的活化醇，化合物F是一种示范性的所需的产物。
实施例103-134 实施例号名称MS m/z 103(4-{2-丁基-5-氯-1-[4-(1-氰基-环戊基)-苄基]-1H-咪唑-4-基甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸552.37 104[4-(5-联苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氢-噁唑-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸546.33 105{4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸451.33 106[4-(3-{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-丙硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸578.43 107[4-(5-联苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氢-噁唑-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸516.31 108(4-{2-[3-(4-氟-苯基)-苯并[B]噻吩-7-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸451.24 109{2-甲基-4-[2-(5-苯基-萘-1-基氧基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸443.3 110[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸379.23 111[2，5-二甲基-4-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸385.22 112[2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸355.2 113[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸370.2 114[4-(联苯-2-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸363.3 115{4-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸390.16 116[2-甲基-4-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸371.19 117{4-[3-(4-氯-苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸391.14 118[2，5-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸369.2 119[4-(联苯-2-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸377.19 120[4-(4-苄氧基-苄硫基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸433.41 121[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸407.39 122[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸407.38 123[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸393.38 124[4-(4-苄氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸379.35 125[4-(联苯-4-基甲硫基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸403.4 126[4-(联苯-4-基甲硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸377.38 127[4-(联苯-4-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸377.37 128[4-(联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸349.32 129{4-[3-(2-氟-苯氧基)-苄硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸411.2 130[4-(2-{4-[2-(3-氯-4-环己基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸531.31 131[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸561.37 132{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸492.31 133[2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸531.32 134{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸462.25
实施例103-134的制备还如下所述。
组合方法中使用的硫醇的制备
硫醇WW
2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物WWA)的制备
以与化合物1B类似的方式制备标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73(s，1H)，2.3(s，3H)，2.04(s，3H)；MS m/z 180(M+1)。
(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WWB)的制备
由化合物WWA，以与化合物1C类似的方式制备标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 252(M+1)。
(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WW)的制备
由化合物WWB，以与化合物1D类似的方式制备标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 227(M+1)。
硫醇XX
2，6-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物XXA)的制备
由2，6-二甲苯酚，以类似于化合物1B所述的方式，制备化合物XXA。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.22(s，2H)，2.13(s，6H)。(2，6-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XXB)的制备
由化合物XXA，以类似于化合物1C所述的方式，制备2.5g(46％)标题化合物XXB，其具有足够的纯度以在随后中使用。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(s，2H)，4.41(s，2H)，3.63(s，3H)，2.14(s，6H)。
(4-巯基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XX)的制备
由化合物XXB，以类似于化合物1D所述的方式，制备化合物XX，通过快速色谱(梯度洗脱：100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷)提纯后，得到1.8g地(82％)标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，2H)，5.51(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 225(M-1)。
硫醇YY
4-氰硫基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇(化合物YYA)的制备
将5，6，7，8-四氢-萘-1-醇(1g，6.8mmol)溶于25ml乙腈中。然后，加入硫氰酸钠(1.76，22mol)和溴化钠(0.7g，6.8mmol)，并在环境温度下搅拌5分钟。在5分钟内，向其中滴加溴(1.2g，7.48mmol)。将橙色溶液搅拌2小时。加入盐水，将粗产物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤一次，在无水硫酸钠中干燥，滗析，并浓缩。正相色谱得到标题产物，1.28g，92％。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ6).1(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，8.8Hz)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z278(m+1)。
(4-氰硫基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YYB)的制备
使用化合物YYA，以与化合物1C类似的方式制备标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.4(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，8.8Hz)，4.84(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z 278(M+1)。
(4-巯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YY)的制备
使用化合物YYB，以与化合物1D类似的方式制备标题化合物。
400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(d，1H，8.8Hz)，4.71(s，1H)，4.70(s，2H)，3.63(s，3H)，2.45(m，2H)，2.44(m，2H)，1.65(m，4H)。MS m/z 253(M+1)。
硫醇ZZ
4-氰硫基-苯酚(化合物ZZA)的制备
使用苯酚，以类似于实施例1B的方式制备标题化合物。MS m/z 152(M+1)。
[(4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物ZZB)的制备
使用ZZA，以类似于实施例1C的方式制备标题化合物。
MS m/z 224(M+1)。
(4-巯基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物ZZ)的制备
使用ZZB，以类似于实施例1D的方式制备标题化合物。
MS m/z 197(M-1)。
实施例103-134的制备
醇的制备：
将以盐形式的合适的醇(0.65mmol)溶于3.0mL低水的甲醇中。然后，向每个含醇的瓶中加入MP-CO3(3.21mmol/g，3.70当量的醇，2.41mmol)，并在环境温度下摇动3小时。然后，将样品过滤到空瓶中并浓缩。
醇的活化：
然后，将每个醇样品用DCM稀释至0.15M，并以1.0mL加入至每个反应管中。然后，向每个反应管中加入PS-吗啉(4.0mmol/g，2当量的醇，0.3mmol)和25μL甲磺酰氯。反应管在环境温度下摇动16小时。然后，将样品过滤到收集管中，该树脂用两个1.0mL的DCM的等分样品漂洗，然后浓缩。
烷基化：
使用或者硫醇产物2C、1D、WW、XX、YY或ZZ和合适的活化醇或烷基卤化物，以下面的方式合成实施例103-134。将每种硫醇用CH3CN稀释至0.15M，以及将每种活化醇用CH3CN稀释至0.15M。然后，将1.0mL每种硫醇的等分样品(0.15mmol)和1.0mL每种活化醇的等分样品(1.0当量，0.15mmol)加入到反应管中，并加入100mg Cs2CO3(2当量，0.3mmol)。将反应管在60℃摇动2.5小时。将反应混合物过滤到收集管中，该树脂用两个1.0mL的CH3CN的等分样品漂洗，然后浓缩。
皂化反应：
使用上述烷基化步骤中的产物，以下面的方式合成实施例103-134。每种烷基化产物用3.0mL的0.5M的LiOH在4∶1的甲氧基乙醇∶H2O中的溶液稀释，在60℃摇动4小时，然后冷却至环境温度。然后，向每个反应中加入1.0mL 1N HCl和1.0mL盐水。每个反应用2.0mL乙酸乙酯萃取两次，浓缩有机层，得到所需的产物。
生物测定
在通常被本领域熟练技术人员所使用的标准测定中，本发明的化合物已经显示出PPAR调节活性。因此，这些化合物以及包含这些化合物的制剂可以用于抑制食欲，调节瘦蛋白以及治疗、预防或控制高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、进食障碍、高血糖、动脉硬化症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症和糖尿病。
选择性测定
1.测试A使用HepG2肝癌细胞系进行瞬时转染测定
HepG2细胞用编码hPPARα、hPPARβ或mPPARγ嵌合受体的表达质粒以及一种报告基因(reporter)进行瞬时转染，这种报告基因含控制荧光素酶报告基因的病毒E1B启动子的酵母上游激活序列(UAS)上游。此外，质粒pRSVβ-gal用来控制转染率。HepG2细胞在补充有10％FBS和1μM非必需氨基酸的DMEM中生长。在第一天，将细胞以2.5×106/皿分到100mm的皿中并在37℃/5％CO2下培养过夜。在第二天，将细胞用编码嵌合受体的质粒DNA、荧光素酶指示基因和β-gal进行瞬时转染。对于每个100mm的皿，将15μg的荧光素酶报告基因(PGSE1b)DNA、15μg的Gal4-PPAR嵌合受体DNA和1.5μg的β-gal质粒DNA与1.4ml opti-MEM在试管中混合。将28μl LipoFectamine-2000试剂加入到试管中的1.4ml opti-MEM中，在室温下培养5分钟。稀释了的Lipofectamine-2000试剂与DNA混合物混合在一起，并在室温下培养20分钟。将新鲜的培养基加入到每个100mm的细胞皿中后，向100mm的含14ml培养基的细胞皿中滴加2.8mlLipofectamine2000-DNA混合物，并在37℃下培养过夜。在第三天，将100mm皿中的细胞用胰蛋白酶处理，并再次放在96孔板中。将细胞以2.5×104细胞每孔放在150μL培养基中，并加入用培养基稀释的50μL化合物。以50μM-50pM的浓度范围加入测试化合物。加入化合物后，将板在37℃培养24小时。随后，细胞用100μL PBS洗涤一次，裂解，并进行处理，使用Tropix的双光荧光素酶试剂盒，根据制造商的推荐，在EG & G BetholdMicroLumat MicroLumat LB96P光度计上，测定荧光素酶和β-半乳糖活性。使用GraphPad PrismTM程序获得EC50值。令人吃惊地是，本发明的化合物对PPARα和PPARβ表现出活性。本发明的化合物表现出的Hep G2-hbetaEC50’s(“EC50β”)和Hep G2-halpha EC50’s(“EC50α”)在大于零至约20μM的范围内。具体地说，如表1中所示，本发明化合物的Hep G2-hbeta EC50’s和Hep G2-halpha EC50’s落在下列6组中：
I) ＞0-300nM
II) ＞300-500nM
III) ＞500-1000nM
IV) ＞1000-2000nM
V) ＞2000-5000nM
VI) ＞5000nM
表1 化合物EC50βnM(组)EC50αnM (组) 1 I I 3 I V 4 I I 5 IV - 7 I I 9 I I 10 I II 11 I III 12 I - 14 I I 15 I - 16 I I 17 IV V 18 I VI 19 I I 20 I V 21 I I 22 IV III 23 I I 25 V IV 26 I - 27 V III 28 IV IV29 I I30 IV IV31 VI IV32 II IV33 IV IV34 I I35 II I36 V I37 I -38 I -39 I -40 III -41 I V42 I V43 I III44 III VI45 I -46 I I47 VI -48 I V49 I II50 V -51 V -52 I III53 I IV54 II -57 V IV58 V - 59 IV VI 60 VI - 61 II - 62 IV VI 63 I V 64 VI - 65 VI - 66 VI - 67 I - 68 IV - 69 V - 70 III - 71 III - 72 IV - 73 I V 74 I V 75 III - 76 IV - 77 II - 78 II - 79 II VI 80 IV - 81 I VI 84 II VI 85 IV - 87 V - 88 VI - 89 IV - 90III- 91V- 92II 93III- 97IIIVI 98V- 99II- 100III-
B.在hApoA1转基因小鼠中，PPAR调节剂对脂质和人脱辅基蛋白A1浓度的影响
人apoA1转基因小鼠从Jackson实验室购得。给所有动物提供不限量的正常食物(Ralston-Purina)和水，并让这些动物生活在温控房间中，从早上6点光照开始，将这些老鼠置于12小时光照，接着12小时黑暗的周期下。在研究的治疗阶段期间，每天在早上6点至9点之间通过口饲给予小鼠一种含有特定的化合物的1.5％羧甲基纤维素加0.2％的Tween-20(CMC/Tween)的赋形剂悬浮液。对照动物仅接受赋形剂。赋形剂用量为0.25％的体重。在麻醉下，在指定的研究日期的早晨，每周从尾部获得血液。在结束的时候，收集组织样品(肝、肠、脂肪和肌肉)，研究对基因作用脂类代谢的影响。相对于在对照动物中观察到的数值，使用本发明的每一个化合物使得HDL显著增加。此外，相对于在对照动物中观察到的数值，这些化合物导致甘油三酯水平降低。在hApoA1转基因小鼠模型中，当以30mg/kg/天的剂量给予本发明的化合物时，表现出HDL-c升高和甘油三酯降低。例如，相对于对照动物，实施例4使HDL-c升高了97％以及使甘油三酯降低了65％；相对于对照动物，实施例6使HDL-c升高了24％以及使甘油三酯降低了59％；相对于对照动物，实施例3使HDL-c升高了9％以及使甘油三酯降低了70％。
C.本发明化合物对胰岛素抗性或糖尿病的短尾猴的影响
胰岛素抗性或糖尿病(型II)的短尾猴用[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸以逐渐上升的剂量方式(0.1-1mg/kg)治疗八周。每两周采集血浆一次，分析血糖和瘦蛋白。在整个研究期间，还在各个时间点测量体重。患糖尿病的短尾猴的平均体重数据列于表2中，胰岛素抗性的短尾猴的平均体重数据列于表3中。
表2
患糖尿病的猴子的平均体重
-7周 -4周 平均基线 2周 5周 7周 8周
Diab Ctl Mean 8.10 8.05 8.08 8.17 8.18 8.17 8.19
Diab Ctl StDev 3.77 3.77 3.77 3.74 3.70 3.70 3.64
Diab Ctl SEM 1.89 1.88 1.89 1.87 1.85 1.85 1.82
Diab Txt Mean 8.84 8.91 8.87 8.75 8.37 8.08 7.80
Diab Txt StDev 3.73 3.68 3.70 3.61 3.52 3.34 3.20
Diab Txt SEM 1.32 1.30 1.31 1.28 1.24 1.18 1.13
IR＝胰岛素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝对照，Txt＝试验，
StDev＝标准偏差，SEM＝平均值标准误差
表3
胰岛素抗性的猴子的平均体重
-7周 -4周 平均基线 2周 4周 6周 8周
IR Ctl Mean 6.18 6.15 6.17 6.04 6.00 5.94 5.91
IR Ctl StDev 3.48 3.43 3.46 3.22 3.19 3.16 3.17
IR Ctl SEM 1.74 1.72 1.73 1.61 1.60 1.58 1.59
IR Txt Mean 5.25 532 5.29 5.26 5.04 4.91 4.71
IR Txt StDev 3.17 3.22 3.19 3.42 3.40 3.34 3.20
IR Txt SEM 0.95 0.97 0.96 1.03 1.03 1.01 0.96
IR＝胰岛素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝对照，
Txt＝试验的，StDev＝标准偏差，SEM＝平均值标准误差
基准值以及8-周治疗的血浆瘦蛋白，通过酶联免疫吸附(ELISA)进行测定并且表示在表4中。[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸对患糖尿病和胰岛素抗性的肥胖短尾猴的血浆瘦蛋白值的作用通过治疗动物血浆瘦蛋白值的较少增加表现出来。
患糖尿病的短尾猴接受外源性胰岛素的量，以保持适当的葡萄糖水平，基准值对8-周治疗的外源性胰岛素需要量，也表示在表4中。依据定义，胰岛素抗性猴还没有患糖尿病并且没有接受外源性胰岛素。外源性胰岛素需要量的减少是测定改善的胰岛素敏感性和葡萄糖控制的尺度。
表4
瘦蛋白和外源性胰岛素 治疗前 治疗后外源性胰岛素需要量(u/天)糖尿病对照组 89±71 101±73糖尿病治疗组 66±16 18±4瘦蛋白(ng/ml)糖尿病对照组 6.55±1.38 18.83±0.24糖尿病治疗组 7.22±0.93 10.89±2.7胰岛素抗性对照组 9.85±0.45 13.60±3.45胰岛素抗性治疗组 7.33±1.16 5.73±2.14
制剂
可以单独给予本发明的化合物，或者本发明的化合物与一种或多种药物一起给予。这些药物例如包括，用于治疗、控制或预防高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、高血糖、高胆固醇血症、动脉硬化症、高甘油三酯血症和高胰岛素血症的其它药物。可以单独给予本发明的化合物，或者本发明的化合物与一种或多种药物一起给予，用于抑制食欲和调节瘦蛋白。
因此，该化合物非常适合于方便给予哺乳动物的制剂，用于预防和治疗这些疾病。
下列实施例进一步说明由本发明提供的典型制剂。
制剂1 组分 用量 式I-V的化合物 0.5-800mg 苯甲酸钠 5mg 等渗盐水 1000mL
将上述组分混合并溶解在用于IV给药的盐水中。
制剂2 组分 用量 式I-V的化合物 0.5-800mg 微晶纤维素 400mg 硬脂酸 5mg 二氧化硅 10mg 糖，糖果 50mg
将组分混合均匀并压成非常适合对患者口服给药的片剂。
制剂3 组分 用量 式I-V的化合物 0.5-800mg 干燥的淀粉 250mg 硬脂酸镁 10mL
将组分混合并进行研磨，得到适合填充对病人给药的硬胶囊的物质。
制剂4 组分 用量％wt./(总重量) 式I-V的化合物 1-50 聚乙二醇1000 32-75 聚乙二醇4000 16-25
将这些组分通过熔融进行混合，然后倒入到含2.5g总重量的模具中。
虽然对本发明的实施方案已经进行了说明和描述，但是并不意味着这些实施方案说明和描述了本发明的所有可能的形式。相反，在本说明书中所使用的词汇是用于描述的词汇，而不是用于限制的。可以理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变。