喹唑啉酮衍生物及其作为CB激动剂的应用 本发明涉及新的喹唑啉酮衍生物，其制备方法，其作为药物的应用，以及含有它们的药物组合物。
更具体来说，在第一个方面，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物
其中
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢；卤素；C1-C4烷基；C2-C4链烯基；C3-C7环烷基；C3-C7环烷基C1-C4烷基；C1-C4烷氧基C1-C4烷基；C1-C4烷基羧基；羟基C1-C4烷氧基C1-C4烷基；羟基；羟基C1-C4烷基；苯基C1-C4烷基，该基团可任选被羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基取代；-SO2R10；氰基；-SO2N(R10)R11；-S-R10或-SOR10；或者，R1和R2或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起代表具有5-10个环原子的芳族或脂族碳环基团，或具有5-10个环原子，并且有1、2或3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子的芳族或脂族杂环基；
R6是-CH2-O-C(O)-N(R12)R13、-CH2-X-C(O)-R14、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
R7、R8和R9独立地为C1-C4烷基；
R10和R11独立地为氢、C1-C4烷基；C2-C4链烯基；C3-C7环烷基；C3-C7环烷基C1-C4烷基；C1-C4烷氧基C1-C4烷基；C1-C4烷基羧基；羟基C1-C4烷氧基C1-C4烷基；羟基；羟基C1-C4烷基；苯基C1-C4烷基，该基团可任选被羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基取代；或者R10与R11一起形成具有5-10个环原子，并且有1、2或3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子的脂族杂环基；
R12和R13独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、二羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、-SO2R10、-SO2N(R10)R11、-S-R10、-SOR10、-C1-C4-亚烷基-SO2R10、-C1-C4-亚烷基-SOR10、-C1-C4-亚烷基-NH-SO2R10、-C1-C4-亚烷基-CON(R10)R11、-CON(R10)R11、-C1-C4-亚烷基-C(O)OR10、氟烷基，或者R12与R13一起形成具有5-10个环原子的取代或未取代的脂族杂环基；
R14是NH、C1-C4烷基-NH-、C2-C4链烯基-NH-、C3-C7环烷基-NH-、C3-C7环烷基C1-C4烷基-NH-、C1-C4烷氧基C1-C4烷基-NH-、羟基C1-C4烷氧基C1-C4烷基-NH-、羟基C1-C4烷基-NH-、二羟基C1-C4烷基-NH-、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基-NH-、C1-C4烷氧基羰基-NH-、-NH-C1-C4-亚烷基-CN、-NH-SO2R10、-NH-SO2N(R10)R11、-NH-C1-C4-亚烷基-S-R10、-NH-SOR10、-NH-C1-C4-亚烷基-SO2R10、-NH-C1-C4-亚烷基-SOR10、-NH-C1-C4-亚烷基-NH-SO2R10、-NH-C1-C4-亚烷基-CON(R10)R11、-NH-CON(R10)R11、-NH-C1-C4-亚烷基-C(O)OR10、-NH-氟烷基或具有5-10个环原子的取代或未取代的脂族杂环基；
X是O或CH2；
条件是：当R1是卤素、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基或氢，且R2、R3、R4是氢、甲基或甲氧基，且R5是氢或甲基时，R12既不是氢、C2-C4烷基、C2-C4链烯基、羟基C1-C4烷基、-C1-C4-亚烷基-SO2R10，也不是-C1-C4-亚烷基-SOR10。
本发明化合物以游离或盐例如酸加成盐形式存在。应当理解，本发明包括游离以及酸加成盐例如三氟乙酸盐或盐酸盐形式的式I化合物。对于依据本发明的药用，合适的可药用酸加成盐特别包括盐酸盐。
在式I中，下列基团是独立地、共同地或以任何组合或亚组合形式优选的：
(a)R1是氢、氯、甲基、甲氧基、-CH2C(O)OCH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、氰基、-SO2-1-吡咯烷基、-SO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH3)CH2COOH、-S-CH3、-SOCH3，或者R1与R2一起形成-NH-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-环。R1更优选为-SO2NHCH3；
(b)R2是氢、氯、甲基、三氟甲基，或者与R1一起形成-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-环，或者与R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-环。R2更优选为氢；
(c)R3是氢、氟、甲基，或者与R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-环。R3更优选为氢和氯；
(d)R4是氢、氯，更优选为氢；
(e)R5是氢、氯，更优选为氢；
(f)R6是甲基、羟基甲基、-CH2-O-C(O)-N(R12)R13和-CH2-X-C(O)-R14；
(g)R7和R8是甲基；
(h)R9是乙基或丙基，更优选为乙基；
(i)R10是1-吡咯烷基、-CH2COOH、甲基、氢，更优选为甲基；
(k)R11是甲基、氢，更优选为氢；
(l)R12是甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、氰基、-CH2CH2-SO2CH3、-CH2CH2-S-CH3、-CH2CH2-NH-SO2CH3、-CH2C(O)OCH3、-CH2CONH2、2，2，2-三氟-乙基，或者与R13一起形成-CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-环。R12更优选为乙基和2-羟基乙基；
(m)R13是氢或者与R12一起形成-CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-环；
(n)R14是-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH2CH2CH3、2-羟基乙基-NH-、3-羟基丙基-NH-、2，3-二羟基丙基-NH-、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基-NH-、-NH-CH2CN、-NH-CH2CH2-SO2CH3、-NH-CH2CH2-S-CH3、-NH-CH2CH2-NH-SO2CH3、-NH-CH2C(O)OCH3、-NH-CH2CONH2、2，2，2-NH-三氟-乙基、和更优选为和2-羟基乙基-NH-；
(o)X是O。
本发明还提供了制备式I化合物或其酸加成盐的方法，包括以下步骤
(i)为了制备其中R6是-CH2-O-C(O)-N(R12)R13，且R13是氢的式I化合物，将式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如上所定义；
与式III化合物反应
其中R12如上所定义；或
(ii)作为可替代(i)地步骤，为了制备其中R6是-CH2-O-C(O)-N(R12)R13，且R13是氢的式I化合物，将式IV化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如上所定义；
与式V化合物反应
H2N-R12 (V)
其中R12如上所定义；或
(iii)为了制备其中R6＝-CH2-X-C(O)-R14，且X＝CH2的式I化合物，将式VI化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如上所定义；
与式VII化合物反应
H-R14 (VII)
其中R14如上所定义；或
(iv)为了制备其中R6＝-CH2-X-C(O)-R14，且X＝O的式I化合物，将式VIII化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如上所定义；
与式VII化合物反应；或
(v)为了制备其中R6是C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基的式I化合物，将式IX化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所定义，且R6是C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；
与式X化合物反应
Y-R9 (X)
其中R9如上所定义，且Y是离去基团，例如卤素如Br；
收集所获得的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物。
方法(i)可依据常规操作来进行，例如按照实施例1中描述的操作来进行。当具体的异氰酸酯可商购获得或易于制得时，方法(i)是优选的。方法(ii)、(iii)、(iv)和(v)可依据常规操作来进行，例如按照相关实施例中描述的操作来进行。
反应混合物的后处理以及由此获得的化合物的纯化可依据已知操作来进行。
酸加成盐可依据已知方法由相应的游离碱制得，反之亦然。
式II、III和V的原料化合物是已知的，或者可按照与已知方法类似的方法制得，例如按照实施例1中描述的方法制得。式IV化合物可通过将式II化合物与例如氯甲酸苯酯反应来制得。
式VI、VII、VIII、IX和X的原料化合物是已知的，或者可按照与已知方法类似的方法制得，例如按照相关实施例中描述的方法制得。
当在体外和动物中测试时，在下文中称为本发明活性剂的本发明化合物及其可药用酸加成盐表现出有价值的药理性质，因此可用作药物。
特别是，本发明活性剂表现出大麻素(CB)受体结合活性。本发明活性剂尤其对人CB1和CB2受体有活性。本发明活性剂与大麻素受体的相互作用可通过以下事实得到证实：它们能够从例如在HEK293或CHOK1膜中表达的人大麻素受体中置换例如[3H]CP55940，例如这可依据下列试验方法来证实。
试验I：CB1受体结合试验
试验混合物包含75μL膜悬浮液[从用得自Receptor Biology，Beltsville，MD.的人CB1受体转染的HEK293细胞中获得的膜；133μg/mL在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2 5mg/mL BSA，pH7.4)中的悬浮液，约10μg/孔]、25μL WGA-YS玻珠[包被着麦胚凝集素的Yttrium硅酸盐玻珠，Amersham(40mg/mL，1mg/孔)]、50μL在4％DMSO中的受试化合物和50μL放射性配体{[3H]CP55940(180Ci/mmol)，New EnglandNuclear；在试验缓冲液中的终浓度为0.125nM}。将所有组分混和，在室温摇动2小时，然后在Topcount上计数。在10μM(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-[(4-吗啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基](1-萘基)甲酮(WIN55，212-2，Tocris)存在下测定非饱和结合。
对于该CB1受体结合试验，本发明活性剂的Ki值为1nM-100μM，优选为4nM-1μM。使用对数拟合在ORIGIN中计算IC50值。使用Cheng-Prussoff方程(Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))由IC50值计算Ki值，其中[L]是配体浓度。
试验II：CB2受体结合试验
试验混合物包含75μL膜悬浮液[从用得自Receptor Biology，Beltsville，MD.的人CB2受体转染的CHOK1细胞中获得的膜；133μg/mL在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2 5mg/mL BSA，pH7.4)中的悬浮液，约10μg/孔]、25μL WGA-YS玻珠[包被着麦胚凝集素的Yttrium硅酸盐玻珠，Amersham(40mg/mL，1mg/孔)]、50μL在4％DMSO中的受试化合物和50μL放射性配体{[3H]CP55940(180Ci/mmol)，New EnglandNuclear；在试验缓冲液中的终浓度为0.125nM}。将所有组分混和，在室温摇动2小时，然后在Topcount上计数。在10μM(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-[(4-吗啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基](1-萘基)甲酮(WIN55，212-2，Tocris)存在下测定非饱和结合。
对于该CB2受体结合测定，本发明活性剂的Ki值为1nM-100μM，优选为4nM-1μM。使用对数拟合在ORIGIN中计算IC50值。使用Cheng-Prussoff方程(Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))由IC50值计算Ki值，其中[L]是配体浓度。
本发明活性剂可用于治疗或预防大麻素受体激活在其中起作用或涉及大麻素受体激活的病症，例如慢性疼痛，尤其是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛，炎性疾病，例如炎性气道疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)，或哮喘，鼻炎，炎性肠病，膀胱炎例如间质性膀胱炎，胰腺炎，眼色素层炎，炎性皮肤病和类风湿性关节炎。
可依据标准试验方法，例如在以下试验中描述的标准试验方法来证实具体作为镇痛剂的活性。
试验III：神经病性疼痛模型
在如Seltzer等人(1990)所描述的，通过将坐骨神经部分结扎而诱导的神经病性疼痛模型中测定痛觉过敏。简言之，将Wistar大鼠(120-140g)麻醉，用小切口将左侧坐骨神经暴露，用7.0丝缝线将1/3-1/2的神经厚度紧紧结扎。用一根肌肉缝线和皮肤夹子将伤口闭合，撒上金霉素抗生素粉。让动物恢复，在手术后12-15天使用。
使用截止点为250g的痛觉缺失测定仪(Ugo-Basile，Milan)，通过测定对于施加在爪子背面上不断增加的压力刺激的爪子缩回阈值来评价机械痛觉过敏。在施用药物或载体之前(给药前)，然后在施用药物或载体之后最长达6小时，在同侧(结扎的)和对侧(未结扎的)爪子上测定缩回阈值。数据以缩回阈值(g)和根据以下公式计算的痛觉过敏逆转百分比来表示：
效力以D50值表示，即产生50％痛觉过敏逆转所需的化合物剂量。
本发明活性剂的D50值为0.1mg/kg-100mg/kg。
可依据标准试验方法，例如在以下试验中描述的标准试验方法来证实具体作为CB1激动剂的活性。
试验IV：CB1功能测定
使用G-蛋白激活来作为用于测定G-蛋白偶联受体的受体-配体结合的功能指标。G-蛋白激活的基本机理是结合的鸟苷5’-二磷酸(GDP)与鸟苷5’-三磷酸(GTP)的交换。使用GTP的放射性、不可水解的形式例如鸟苷5’-O-(3-[35S]硫代磷酸([35S]GTPγS)，通过测定作为对受体激活的反应的膜结合放射性的积聚量来评价G-蛋白激活。
测定缓冲液包含25mM HEPES(2.98g/0.5L)、10mM无水MgCl2(476mg/0.5L)、100mM NaCl(2.92g/0.5L)和0.1％牛血清白蛋白(0.5g/0.5L)。对于一个96-孔板实验，所有下列试剂都是在测定缓冲液中配制的：10×GDP(钠盐；Sigma，商品目录号G-7127；0.004g/10mL＝10mM，进行1∶20稀释以达到500μM)；10×GTPγS(四锂盐；Sigma，商品目录号G-8634；1mM贮备液，进行1∶10稀释以达到100μM)；10×[35S]-GTPγS(NEN LifeScience，商品目录号NEG030H，250μCi/20μL；10μM贮备液，进行1∶20,000稀释以达到0.5nM)；hCB1受体膜(HEK293细胞；Receptor Biology Inc，商品目录号RBhCB1 382200)，10μg/孔(9.23mg/mL贮备液，受体浓度(Bmax)：1.21pmol/mg蛋白)＝103μL补充大麻素的膜，在9497μL缓冲液中(将装有膜的小瓶融化，迅速用测定缓冲液稀释并在冰上保持)；5×WGA PVT闪烁亲近测定(SPA)玻珠(Amersham International，商品目录号RPNQ001；20mg/mL)和10×受试化合物/DMSO对照。
将下列试剂吸移到Packard PicoPlate-96孔板内(体积/孔)以达到总共250μL的测定体积：25μL 10×(500μM)GDP或缓冲液(用于总结合)；25μL 10×受试化合物/DMSO对照；25μL 10×GTPγS(用于非特异性结合)或缓冲液；25μL 10×[35S]-GTPγS；100μL人大麻素受体(10μg/孔)；50μL(20mg/mL)WGA PVT SPA玻珠(1mg/孔)。用topseal A盖片将该96孔板密封，涡旋2分钟。将该96孔板在室温培养60分钟，以800g离心(Beckman6JB)5分钟，并在Topcount计数3分钟。
使用10μM GTPγS测定非特异性结合，将所有值减去该非特异性结合值。在不存在激动剂以及存在GDP的情况下测定基础结合。激动剂的刺激作用定义为相对于基础水平的增加百分比，即
{[cpm(激动剂)-cpm(无激动剂)]/cpm(无激动剂)}×100
数据是1-6次以一式三份方式进行的试验的平均值±S.E.M。使用Origin第5版，(逻辑运算；Microcal Software Inc.MA，USA)进行浓度-反应数据的非线性回归分析，以计算最大作用百分比(Emax，％)和EC50(nM)值。Emax是，与在相同平板上的WIN55，212-2的活性相比，受试化合物的最大活性。
本发明活性剂的EC50值为1nM-50μM，优选为2nM-3μM。本发明活性剂的Emax值为52％-180％，优选为80％-180％。
因此，本发明活性剂可特别用作大麻素受体激动剂，例如用于治疗各种起源或病因的疼痛，和用作抗炎剂和/或抗水肿剂以治疗炎性反应、疾病或病症，以及用于治疗过敏反应。由于它们的镇痛/抗炎性质，本发明活性剂可用于治疗痛觉过敏，和尤其用于治疗严重慢性疼痛。它们可例如用于治疗创伤后发生的，例如与烧伤、扭伤、骨折等有关的疼痛、炎症和/或水肿，在手术后发生的疼痛、炎症和/或水肿，例如用作手术后镇痛剂，以及用于治疗不同起源的炎性疼痛，例如用于治疗骨和关节疼痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎、痛风、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、下背部疼痛，慢性神经病性疼痛例如糖尿病性神经病，幻肢疼痛和手术期间疼痛(普通外科手术、妇科手术)。它们还适于作为镇痛剂用于治疗与例如心绞痛、月经或癌症有关的疼痛。它们还可作为抗炎剂/抗水肿剂来用于治疗例如炎性皮肤病症例如牛皮癣和湿疹。
本发明活性剂还可用于治疗慢性精神病，例如抑郁症，抑郁症和双相性精神障碍例如躁狂-抑郁精神病，极端精神病状态例如躁狂，精神分裂症和其中希望行为稳定的过度情绪波动。此外，本发明化合物还可用于治疗ADHD(注意力缺乏多动症)和其它注意力障碍，例如孤独症、焦虑症、泛化焦虑症和广场恐怖症，以及特征是回避社交的行为状态例如消极症状，和用于治疗和预防神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森病。
本发明活性剂还可用作平滑肌松弛剂，以治疗例如胃肠道或子宫痉挛，例如用于治疗局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎，和用于治疗例如多发性硬化中的肌肉痉挛状态和震颤。
此外，本发明活性剂还可用于治疗选自青光眼、正常眼压青光眼和视网膜与视神经的神经变性病症的眼睛病症，尤其是在呈现出青光眼危险因素，例如但不限于高眼内压，有家族性青光眼病史，在对侧眼睛中患有青光眼和具有高度近视的患者中治疗上述疾病。
可在下列动物模型中测定对于所述眼睛病症的效力(关于这些模型的综合讨论参见Goldblum和Mittag，Vision Research 42(2002)471-478)：
(1)通过以下方法增加眼内压而诱导的实验性青光眼
-给下述动物的小梁网施以激光光致凝固操作：大鼠(Ueda等人，Japan.J.Ophthalmol.1998；42：337-344)、兔子和猴子(March等人，Lasers Surg.Med.1984；4：329-335，Pederson和Gaasterland，Arch.Ophthalmol.1984；102：1689-1692)
-烧灼两条或三条大鼠巩膜上/边缘静脉(如Shareef等人，Exp.EyeRes.1995；61：379-382，Mittag等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2000；41：3451-3459中所述)
-将高渗盐水注射到大鼠的边缘水状液收集静脉内(如Morrison等人，Exp.Eye Res.1997；64：85-96中所述)
-给兔子眼内注射α-胰凝乳蛋白酶(如Fernandez-Durango等人，Exp.Eye Res.1991；53：591-596中所述)
-给大鼠眼内注射S-抗原(Mermoud等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.1994；232：553-560)
(2)通过以下方法损伤视神经(ON)而诱导的实验性青光眼
-压碎小鼠的ON(Levkovitch-Verbin等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2000；41：4169-4174)和大鼠的ON(Yoles和Schwartz，Exp.Neurol.1998；153：1-7)
-将大鼠的ON横切(如Martin等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002；43：2236-2243，Solomon等人J.Neurosci.Methods 1996；70：21-25中所述)
-将眼睛血管结扎(如Lafuente等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：2074-2084中所述)或者给前房插套管(Buchi等人，Ophthalmologica 1991；203：138-147)而在大鼠中引起实验性短暂(急性)视网膜局部缺血
-在下述动物的眼内注射内皮肽-1：大鼠(Stokely等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002；43：3223-3230)或兔子(Takei等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol 1993；231：476-481)
(3)在大鼠中通过兴奋毒性诱导的实验性青光眼(眼内注射兴奋性氨基酸或其类似物，如Vorwerk等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1996；37：1618-1624中所述)
(4)在小鼠中自发形成继发形式(色素分散)的青光眼(DBA/2J、DBA/2Nnia和AKXD28/Ty小鼠，如Anderson等人，BMC Genetics 2001；2:1，Chang等人，Nature Genetics 1999；21：405-409，John等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1998；39：951-962，Sheldon等人，Lab.Animal Sci.1995；15：508-518中)所述。
在本申请中，术语“治疗”既指预防性或防止性治疗，也指治疗性或疾病缓减性治疗，包括治疗具有患病危险或被怀疑患病的患者，以及治疗生病的或已经被诊断出正患有疾病或病症的患者。
对于上述适应症，本发明活性剂的适当剂量当然根据例如治疗的个体、给药方式、所治疗病症的性质和严重程度以及所用具体本发明活性剂的相对效力而变。例如，所需的活性剂的量可这样确定：采用体外和体内技术，测定疗效可接受水平的具体活性剂在血浆中的浓度所保持的时间。一般情况下，在动物中，采用约0.01-约20.0mg/kg的口服日剂量可获得满意结果。在人中，推荐的日剂量为约0.7-约1400mg/天口服，例如约50-200mg，适宜地每天给药一次或每天分最高达4次给药，或者以缓释形式给药。相应地，口服剂型适当地包含与合适的可药用稀释剂或载体混和的约0.2-约700mg本发明活性剂。
本发明活性剂还可以例如以霜剂、凝胶剂等形式局部给药，以例如治疗如上文所述的皮肤病症，或者以例如干粉的形式吸入给药，以例如治疗哮喘。
包含本发明活性剂的组合物的实例包括例如浓度为0.1-1％，例如0.5％的式I化合物盐酸盐的固体分散剂、含有例如助溶剂的水溶液、微乳剂和悬浮液。可用合适的缓冲剂将组合物缓冲至例如3.5-9.5的pH，例如pH4.5。
本发明活性剂还可用作研究用化学药品。
本发明活性剂可单独或者与能有效治疗以下疾病和病症的其它药物活性剂联合体内给药：CB1或CB2受体激活在其中起作用或涉及CB1或CB2受体激活的疾病和病症，所述其它药物活性剂包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如特异性COX-2抑制剂(例如塞来考昔和罗非考昔)和非甾类抗炎药物(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)，香草生物碱(vanilloid)受体激动剂、三环类抗抑郁剂(例如Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil、Tofranil-PM)、抗惊厥药物(例如加巴喷丁)和GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)。
本发明用于单独施用联合用药物成分的药物组合物，以及用于在固定组合中给药的药物组合物，即包含至少两种联合用药物成分的单一盖仑药物组合物可依据已知的方法制得，并因此适于对哺乳动物，包括人胃肠给药，例如口服给药或直肠给药，和胃肠外给药，并且其中包含单独或者与一种或多种可药用载体，尤其是适于胃肠或胃肠外施用的可药用载体混和的治疗有效量的至少一种具有药理活性的联合用药物成分。
本发明新的药物组合物含有例如约0.1％-约99.9％，优选约20％-约60％的活性组分。用于经由胃肠或胃肠外给药来进行联合治疗的药物制剂是例如在单位剂型如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿中的药物制剂。除非另有说明，否则这些制剂是通过已知的方法制得的，例如是通过常规混和、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制得的。应当理解，包含在单个剂量的每个剂型中的联合用药物成分的单位含量自身无需构成有效量，因为所需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
特别是，治疗有效量的每一联合用药物成分可同时或依次并以任何顺序给药，并且这些成分可单独给药或者作为固定组合来给药。例如，本发明延迟增殖性疾病进展或治疗增殖性疾病的方法可包括(i)施用游离或可药用盐形式的联合用药物成分(a)，和(ii)施用游离或可药用盐形式的联合用药物成分(b)，二者以联合治疗有效量，优选协同有效量，例如与本文所述量一致的日剂量同时施用或者以任何顺序依次施用。在治疗期间，单个联合用药物成分可以在不同时间单独给药，或者以分开或单一组合形式同时给药。此外，术语给药或施用还包括使用可在体内转化成联合用药物成分自身形式的联合用药物成分的前药。因此应当理解，本发明包括所有这样的同时或依次进行治疗的方案，并且对术语“给药或施用”也作相应理解。
所用每一联合用药物成分的有效剂量可根据所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而变。因此，根据多种因素，包括给药途径和患者的肾和肝脏功能来选择用药方案。本领域主治医师、临床医师或兽医很容易确定和开处方使用防止、抵抗或抑制病症进展所需的单一活性组分的有效量。达到在能够产生效力同时没有毒性的范围内的活性组分浓度的最佳精确性需要根据活性组分到达靶位点的动力学而作出的方案。一般情况下，在动物中，采用约0.01-约20.0mg/kg口服的日剂量可获得满意结果。在人中，推荐的日剂量为约0.7-约1400mg/天口服，例如约50-200mg，适宜地每天给药一次或每天分最高达4次给药，或者以缓释形式给药。相应地，口服剂型适当地包含约0.2-约700mg。
依据上述内容，本发明还提供了：
(1)用作大麻素受体激动剂，例如用于上述任何具体适应症的本发明活性剂；
(2)包含本发明活性剂作为活性组分与可药用稀释剂或载体的药物组合物。这样的组合物可通过常规方法制备。
(2’)用于治疗或预防大麻素受体激活在其中起作用或涉及大麻素受体激活的疾病或病症的包含本发明活性剂与载体的药物组合物。
(3)在有此需要的个体中治疗上述任何具体适应症的方法，包括施用有效量的本发明活性剂；
(3’)治疗或预防大麻素受体激活在其中起作用或涉及大麻素受体激活的疾病或病症的方法，包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明活性剂。
(4)本发明活性剂在制备用于治疗或预防大麻素受体激活在其中起作用或涉及大麻素受体激活的疾病或病症的药物中的应用。
(5)如上所定义的方法，其中包括联合施用，例如同时或按顺序施用治疗有效量的本发明活性剂与第二种药物，所述第二种药物能用于治疗例如上述任何具体适应症。
(6)包含治疗有效量的本发明活性剂与第二种药物的联合用药物组合，其中所述第二种药物能用于治疗例如上述任何具体适应症。
依据本发明使用的优选的式I化合物是实施例2的化合物。该化合物是有效的CB激动剂(在试验IV的CB1功能测定中的EC50＝0.132±0.019μM；Emax＝117±5％)，特别是体外CB1激动剂(在试验I的CB1受体结合试验中的Ki＝0.034±0.003μM)和体外CB2激动剂(在试验II的CB2受体结合试验中的Ki＝0.011±0.0035μM)。在试验III的神经病性疼痛模型中，实施例2的化合物的D50值为0.5mg/kg口服。
在实施例中使用的缩写：
AcOH＝乙酸；HCl＝盐酸；KOH＝氢氧化钾；MeCN＝乙腈；MgSO4＝硫酸镁；Na2SO4＝硫酸钠；NaHCO3＝碳酸氢钠；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃
下列实施例举例说明本发明。
实施例1：制备2-乙基氨基甲酰氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯
a)制备3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯1，2-二甲酯：将异脱水乙酸乙酯(300g，1.53mol)和丁炔二酸二甲酯(434.6g，3.06mol)的黄色粘稠反应混合物在氩气氛下于约190℃加热1小时。剧烈释放CO2，形成了黑色反应混合物。让该反应混合物在氩气氛下冷却至室温，并在该条件下保持过夜。将该混合物溶解在乙酸乙酯/己烷(约700mL，1∶2)中，通过经由硅胶(5kg)过滤来纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为黄色油状物(427g，94.9％)。
b)制备3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯2-甲酯：将3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯1，2-二甲酯(421g，1.43mol)在甲醇(10.2L)中的搅拌着的浅黄色溶液于室温用5M KOH溶液(5.74L)处理，形成了浅棕色溶液。将该反应混合物在室温搅拌35分钟，TLC(乙酸乙酯∶AcOH，20∶1)表明反应在约15分钟后完全。将该黄棕色反应混合物用冰(3kg)处理，用叔丁基甲基醚(2×15L)萃取。再用盐水(5L)萃取有机相。向水相中加入浓盐酸(2.5L)直至达到pH1，将温度保持在30℃以下，按照需要加入冰。用乙酸乙酯(2×3L)萃取酸性水相，用盐水(2L)回洗有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，获得了本标题化合物，为白色固体结晶(377g，94％)。
c)制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯：将3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯2-甲酯(374g，1.33mol)、二苯基磷酰叠氮(734g，576mL，2.66mol)和三乙胺(270g，371.4mL，2.66mol)在叔丁醇(4.2L)中的搅拌着的黄色溶液加热回流1.5小时。剧烈释放N2，形成了澄清的棕色溶液。将该反应混合物冷却至约50℃，真空蒸发至干，获得了深棕色油状物(1.4kg)。将该油状物再溶解在二氯甲烷(3L)中，依次用饱和NaHCO3溶液(2×2L)和盐水(2L)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(1L)回洗。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，获得了深棕色油状物(1.14kg)。将粗产物溶解在己烷/乙酸乙酯(1L，1∶1)中，通过经由硅胶(6kg)过滤来纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，获得了本标题产物，为黄色蜡状固体(441.5g，94.2％)。
d)制备4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯：将4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯(435g，1.24mol)在二氯甲烷(825mL)中的搅拌着的黄色澄清溶液于室温和氮气氛下用TFA(825mL)处理，观察到CO2释放。在室温搅拌约1.5小时后，将该反应混合物真空蒸发至干。将残余物再溶解在乙酸乙酯(2L)中，依次用水(2L)、50％NaHCO3溶液(2L)、饱和NaHCO3溶液(2L)和盐水(2L)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(1L)回洗。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得浓厚的浆液用己烷(2L)洗涤，在搅拌下冷却至0℃，并剧烈搅拌1小时。将该悬浮液过滤，用冷的己烷充分洗涤，在40℃干燥直至恒重，获得了本标题产物，为白色固体结晶(231.5g，74.4％)。
e)制备4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯：将4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯(225g，0.89mol)在甲醇(5.9L)中的搅拌着的白色悬浮液于室温和氮气氛下用5M KOH溶液(3.58L)处理。将该反应混合物加热至约80℃，最后形成了澄清的无色溶液。加热1小时后，将该反应混合物冷却至约40℃。减压除去甲醇，用叔丁基甲基醚(2×3L)萃取剩余的水相。用水(0.5L)反萃取有机相。向合并的水相中加入浓盐酸(2.5L)直至达到pH1，将温度保持在30℃以下，按照需要加入冰。用乙酸乙酯(2×3L)萃取酸性水相，用盐水(2L)回洗有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并将溶剂浓缩至体积为约1L。将该黄色乙酸乙酯溶液用己烷(2L)稀释，在0℃贮存1小时。将所得白色悬浮液过滤，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)充分洗涤，在40℃干燥至恒重，获得了本标题产物，为白色固体结晶(194g，84.9％)。从母液中又另外收集了17.8g(7.8％)。
f)制备4-(苄氧基乙酰基)氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯：在冰浴温度下，向4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯(25g，0.1054mol)在无水二氯甲烷(250mL)内的搅拌着的溶液中一次性加入二异丙基乙胺(18mL，0.421mol)，然后滴加苄氧基乙酰氯(Aldrich，18mL，0.1159mol)。让该反应混合物温热至室温并保持过夜。TLC/LCMS分析表明反应已完全。将该反应混合物蒸发至干，将残余物在乙酸乙酯与2M HCl之间分配。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，获得了黄色固体。从环己烷/乙酸乙酯中重结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体结晶(38.5g，0.100mol，95％)。
g)制备N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺：经由加液漏斗向2-硝基苯磺酰氯(18.24g，0.082mol)在甲醇(35mL)内的搅拌着的悬浮液中滴加甲胺(2.0M在THF中的溶液，90mL，0.18mol)。让该反应混合物达到室温，然后放置过夜。TLC(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯1/1)表明仍然剩余一些原料。再加入甲胺(2.0M在THF中的溶液，30mL)，将该混合物搅拌1小时。TLC表明反应已完全。将该反应混合物真空蒸发，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出有机相，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。真空蒸发，获得了本标题化合物，为浅黄色结晶(16.91g，0.078mol，95％)。
h)制备2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺：将N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺(17g，0.078mol)在无水THF(200mL)中的溶液于室真空下脱气。加入以活性炭为载体的钯(10％Pd，3.7g)，用氢气(气囊)吹扫该搅拌着的悬浮液。将该悬浮液在氢气下搅拌过夜。TLC分析表明反应已完全。然后将该反应混合物经由硅藻土过滤。将所消耗的催化剂依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤。真空蒸发，获得了本标题化合物，为粘稠的浅棕色油状物(14.6g，100％)。
i)制备2-苄氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：在三颈圆底烧瓶内，经由加液漏斗向4-(苄氧基乙酰基)氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯(27g，0.07mol)、2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(13g，0.07mol)和无水甲苯(500mL)的机械搅拌着的悬浮液中加入三氯化磷(51mL，0.56mol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加热至回流。45分钟后，LCMS分析表明反应已完全。将该悬浮液冷却至室温，将溶液相从固体材料中倾析出来。对溶液和固体材料独立地进行后处理。在剧烈搅拌下将该甲苯溶液在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配，获得了澄清的两相溶液。分离出有机相和水相，用乙酸乙酯萃取水相(×2)。将有机相合并，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，获得了橙色油状物。按照类似方法，将固体材料与乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液剧烈搅拌，获得了澄清的两相溶液。分离出有机相和水相，用乙酸乙酯萃取水相(×2)。将有机相合并，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，获得了橙色油状物。用乙醚研制该橙色油状物，获得了黄色固体，通过过滤将其取出，用乙醚洗涤并晾干，获得了本标题化合物(20g，0.037mol，53％)。
k)制备2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：将2-苄氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(15g，0.028mol)在无水THF(270mL)中的溶液于室真空下脱气。加入以活性炭为载体的钯(Acros，10％Pd，930mg)，用氢气(气囊)吹扫该悬浮液。将该悬浮液在氢气下搅拌过夜。TLC和LCMS分析表明仍然剩余原料。将该反应混合物经由硅藻土过滤，依次用甲醇、DCM和甲醇洗涤催化剂。将滤液蒸发，获得了霜状固体。用乙醚研制，获得了白色固体，通过过滤将其取出，在高度真空下干燥，获得了本标题化合物(5.42g，0.012mol，43％)。将含有未反应的原料的乙醚滤液真空蒸发，对残余物进行第二次氢气循环(Pd-C，920mg)：在氢气下搅拌过夜后，TLC/LCMS表明已不存在原料。按照上述方法对该反应混合物进行后处理，获得了本标题化合物，为白色固体(4.75g，0.01mol，38％)。总收率：10.17g，0.022mol，82％。
l)制备2-乙基氨基甲酰氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：向2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(1.2g，2.70mmol)在无水THF(2mL)内的搅拌着的溶液中一次性加入异氰酸乙酯(3mL)。将所得悬浮液在氩气氛下搅拌。10分钟后，获得了澄清溶液。45分钟后，TLC/LCMS分析表明转化完全。通过加入过量甲醇来中止该反应，然后真空蒸发至干。通过快速硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯，30％-35％-65％，在乙醚中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为无色玻璃状物(1.36g，2.63mmol，98％)。Mp 102-115℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.41(3H，t，J＝8Hz)，2.43(3H，s)，2.66(3H，d，J＝5Hz)，2.73(3H，s)，3.16(2H，m)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，4.61(1H，d，J＝14Hz)，4.73(1H，d，J＝14Hz)，4.90(1H，bm)重叠4.94(1H，bm)，7.47(2H，m)，7.70(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.78(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)；1HNMR(400MHz，CD3OD)1.11(3H，t，J＝7Hz)，1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.44(3H，s)，2.55(3H，s)，2.71(3H，s)，3.09(2H，q，J＝7Hz)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，4.58(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，7.48(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.81(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝1，8Hz)；MS m/z(ES+)517.1(M+1，100％)；HPLC：保留时间＝5.185分钟，＞96％，柱Phenomex-Kingsorb C18，3cm×4.6mM ID，溶剂系统MeCN/H2O(0.1％TFA)，10-90％梯度的MeCN，10分钟；检测254nm。
m)制备2-乙基氨基甲酰氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯盐酸盐：在剧烈搅拌下用10分钟将2-乙基氨基甲酰氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(504mg，0.976mmol)溶解在无水乙醇(20mL)中。经由吸移管向该无色澄清溶液中缓慢地加入浓盐酸(70滴)。5分钟后，形成了浓厚的白色沉淀。再搅拌10分钟后，将该悬浮液真空蒸发，将残余物在高度真空下干燥过夜，获得了盐酸盐，为无色细针状物(521mg，0.942mmol，97％)。Mp 126-130℃；1HNMR(400MHz，CD3OD)1.12(3H，t，J＝8Hz)，1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，2.56(3H，s)，2.73(3H，s)，3.13(2H，m)，4.48(2H，q，J＝7Hz)，4.77(1H，d，J＝15Hz)，4.90(1H，d，J＝15Hz)，7.59(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.88(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝2，8Hz)；MSm/z(ES+)517.1(M+1，100％)。
其中R6b是H，R7和R8是甲基，且R9是乙基的下列式I化合物可通过实施例1的方法，但是使用合适的原料制得(Ex＝实施例；具有下列HPLC保留时间数据[分钟]和离子质量)： ExR1R2R3R4R5R6a离子质量(离子)RT*[分钟] 3-Cl-H-H-Cl-H-CH2CH3492.1[M+]6.4 4-CH2C(O)OCH3-H-H-H-H-CH2CH3496[M+H]+5.37 5-Cl-H-H-H-Cl-CH2CH3492.5[M+H]+6.18 6-SO2-N(CH3)2-H-H-H-H-CH2CH3531.2[M+H]+5.4 7-Cl-Cl-H-H-H-CH2CH3492.5[M+H]+6.67 8-SO2-CH3-H-H-H-H-CH2CH3502[M+H]+5.2 9-S-CH3-H-H-H-H-CH2CH3470[M+H]+6.4 10-CH＝CH-CH＝CH--H-H-CH3-CH2CH3488[M+H]+6.5 11-H-Cl-H-H-H-CH2CH3458[M+H]+4.96 12-SO2-CH3-H-H-H-H-CH2CH2CH3516[M+H]+5.5 13-CH＝CH-CH＝CH--H-H-H-CH2CH3474.5[M+H]+6.21 14氰基-H-H-H-H-CH2CH3449.2[M+H]+5.6 15 -S-CH3 -H -H -H -H -CH2CH2CH3 484[M+H]+ 6.3 16 -SO-CH3 -H -H -H -H -CH2CH3 486[M+H]+ 5.5 17 -CH2CH2-C(O)OCH3 -H -H -H -H -CH2CH3 510[M+H]+ 5.6 18 -C(O)OCH3 -H -H -H -H -CH2CH3 482.5 [M+H]+ 5.55 19 -H -H -CH3 -Cl -H -CH2CH3 472.1 [M+H]+ 6.4 20 -NH-CH2-CH2-CH2- -H -H -H -CH2CH3 479.1 [M+H]+ 6.1 21 -C(O)-N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2CH3 495.2 [M+H]+ 5.5 22 -SO2- N(CH3)CH2COOH -H -H -H -H -CH2CH3 575.2 [M+H]+ 4.8 23 -H -CH＝CH-CH ＝CH- -H -H -CH2CH3 474.5 [M+H]+ 6.3 24 -H -CF3 -H -H -H -CH2CH3 492[M+H]+ 5.15 25 -H -H -F -H -H -CH2CH3 442[M+H]+ 6.2
*柱Phenomex-Kingsorb C18，3cm×4.6mM ID，溶剂系统MeCN/H2O(0.1％TFA)，10-90％梯度的MeCN，10分钟；检测254nm。
实施例2：制备2-(2-羟基-乙基氨基甲酰氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：
在氮气氛下，向2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(800mg，1.79mmol)在无水吡啶(20mL)内的搅拌着的溶液中一次性加入氯甲酸苯酯(0.566mL，4.5mmol)。形成了凝胶状白色沉淀。将该搅拌着的溶液加热至80℃。45分钟后，TLC/LCMS分析表明反应已完全。让该反应冷却，并真空蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯与2M HCl之间分配。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，获得了灰白色泡沫状物，将其在高度真空下干燥。将该泡沫状物溶解在无水THF(10mL)中，加入乙醇胺(2mL，33mmol)。将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌过夜。TLC/LCMS分析表明反应已完全。将该反应混合物真空蒸发至干，将残余物在氯甲烷与2M HCl之间分配。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，获得了橙色油状物。通过快速硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯，50％-70％-90％在环己烷中的混合物进行梯度洗脱)，在高度真空下干燥后，获得了本标题化合物，为无色结晶(872mg，1.64mmol，91％)。Mp 122-125℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)1.41(3H，t，J＝7Hz)，2.30(1H，bm)，2.43(3H，s)，2.67(3H，d，J＝5Hz)，2.74(3H，s)，3.27(2H，m)，3.66(2H，bm)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，4.73(2H，m)，4.97(1H，bm)，5.31(1H，bm)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，s)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.79(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)；MS m/z(ES+)533.2(M+1，100％)；HPLC：保留时间＝4.313分钟，＞99％，柱Phenomex-Kingsorb C18，3cm×4.6mM ID，溶剂系统MeCN/H2O(0.1％TFA)，10-90％梯度的MeCN，10分钟；检测254nm。
其中R6是-CH2-O-C(O)-NH-R12，R7和R8是甲基，且R9是乙基的下列式I化合物可通过实施例2的方法，但是使用合适的原料制得(Ex＝实施例；具有下列HPLC保留时间数据[分钟]和离子质量)： ExR1R2R3R4R5R12 离子质量 (离子)RT*[分钟] 26-SO2-N-1-吡咯烷基-H-H-H-H-CH2CH2-OH 573.2[M+H]+4.95 27-Cl-H-H-H-H-CH2CH2-S-CH3 504.4[M+]6.3 28-SO2-N(CH3)2-H-H-H-H-CH2CH2-OH 547[M+H]+4.57 29-Cl-H-H-H-H-CH2CF3 512.5[M+H]+6.4 30-SO2-N(CH3)2-H-H-H-H-CH2CH2CH2-OH 561[M+H]+4.7 31-Cl-H-H-H-H-CH2-C(O)OCH3 502.4[M+H]+5.75 32-Cl-H-H-H-Cl-CH2CH2-SO2-CH3 570[M+]5.6 33-Cl-H-H-H-H-CH2C(O)NH2 487.5[M+H]+4.7
其中R6是-CH2-O-C(O)-N(R12)R13，R7和R8是甲基，且R9是乙基的下列式I化合物可通过实施例2的方法，但是使用合适的原料制得(Ex＝实施例；具有下列HPLC保留时间数据[分钟]和离子质量)：
ExR1R2R3R4R5R12R13离子质量(离子)RT*[分钟] 69-SO2-N(CH3)2-H-H-H-H-CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-587[M+H]+4.9 70-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-CHOH-CH2-559.4[M+H]+4.8 71-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-(R)-CHOH-CH2-559.2[M+H]+4.9 72-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-C(O)-CH2-557.2[M+H]+ 73-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-CH2-(R)-CH(CH2OH)-573.0[M+H]+5.5 74-SO2-NHCH2CH3-H-H-H-H-CH2-(R)-CHOH-CH2-CH2-573.2[M+H]+5 75-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-(S)-CHOH-CH2-559.0[M+H]+5.9 76-SO2-NHCH3-H-H-H-H-CH2-CH2-CH2-(S)-CHOH-CH2-573.0[M+H]+6.4
柱Phenomex-Kingsorb C18，3cm×4.6mM ID，溶剂系统MeCN/H2O(0.1％TFA)，10-90％梯度的MeCN，10分钟；检测254nm。
实施例77：制备3-(2-氯苯基)-2-(2-乙基氨基甲酰基乙基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯
a)4-(3-乙氧基羰基丙酰基氨基)-2，6-二甲基间苯二甲酸1-乙酯：在0℃，将4-氨基-2，6-二甲基间苯二甲酸1-乙酯(0.3g，1.26mmol)和三乙胺(0.355mL，2.55mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌着的溶液用乙基琥珀酰氯(0.199mL，1.39mmol)处理，让该反应混合物温热至室温并保持过夜。将该反应混合物用1M盐酸洗涤，用盐水回洗，用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，获得了本标题化合物，其不用进一步纯化直接使用。
b)3-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基羰基乙基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯：将4-(3-乙氧基羰基丙酰基氨基)-2，6-二甲基间苯二甲酸1-乙酯(0.327g，0.89mmol)、2-氯苯胺(0.28mL，2.66mmol)和三氯化磷(0.74g，5.4mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌着的混合物于130℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物(初始洗脱剂：19∶1环己烷∶乙酸乙酯；最终洗脱剂：7∶3环己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物。
b)2-(2-羧基乙基)-3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯：将3-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基羰基乙基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯(0.1g，0.22mmol)在无水乙醇(6mL)中的溶液用氢氧化钠溶液(12滴)处理，将该反应混合物在室温搅拌4天。减压除去溶剂，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，获得了本标题化合物，其不用进一步纯化直接使用。
c)3-(2-氯苯基)-2-(2-乙基氨基甲酰基乙基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯：将2-(2-羧基乙基)-3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯(0.093g，0.217mmol)、乙胺盐酸盐(0.018g，0.221mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.027g，0.221mmol)、三乙胺(0.066g，0.65mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.042g，0.219mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温搅拌3天。减压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。将该乙酸乙酯溶液依次用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥后，减压除去溶剂，通过制备高效液相色谱法纯化残余物，获得了本标题产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，s)，2.54-2.62(2H，m)，2.70-2.78(2H，m)，2.78(3H，s)，3.25-3.32(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.3Hz)，5.98(1H，br s)，7.36(1H，s)，7.38-7.39(1H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.61(1H，m)。
实施例78：制备2-(2-羟基-乙基氨基甲酰氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸丙酯
a)2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸：将2-苄氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(3g，5.6mmol)溶解在47％氢溴酸中。将该反应混合物在80℃搅拌过夜，然后在90℃搅拌5小时，最后在95℃搅拌5小时。将该反应混合物真空蒸发，获得了棕色固体，将其悬浮在乙醚/二氯甲烷中，并搅拌过夜。过滤，然后依次用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥，获得了本标题化合物，为沙状棕色固体。
b)2-(2-羟基-乙基氨基甲酰氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸丙酯：在室温，向2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸(200mg，0.479mmol)在吡啶(10mL)内的溶液中一次性加入氯甲酸苯酯(0.361mL，2.87mmol)。形成了白色沉淀。将该反应混合物在80℃加热2小时，然后蒸发，在高度真空下干燥。向残余物中加入丙醇(30mL)和二氯甲烷(1mL)，获得了溶液，将其在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发至干，将残余物在二氯甲烷与2.0M盐酸之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获得了黄色油状物。将该油状物溶解在THF(5mL)中，加入乙醇胺(1mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发至干，将残余物在二氯甲烷与2.0M盐酸之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获得了黄色油状物。采用自动梯度洗脱(10-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)快速色谱法进行纯化，获得了本标题化合物，为浅黄色泡沫状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.80(2H，m)，2.43(3H，s)，2.66(3H，d，J＝5Hz)，2.74(3H，s)，3.26(2H，br m)，3.66(2H，br m)，4.44(2H，t，J＝7Hz)，4.72(2H，m)，5.03(1H，br m)，5.43(1H，br m)，7 46(2H，m)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7 79(1H，t，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)。
其中R2、R3、R4和R5是H，R6是-CH2-O-C(O)-R14，且R7和R8是甲基的下列式I化合物可通过实施例78的方法，但是使用合适的原料制得(Ex＝实施例；具有下列HPLC保留时间数据[分钟]和离子质量)：
HPLC条件：Phenomenex Luna反相C18 3微米30×4.9mm；梯度洗脱：10％MeCN在水中的混合物(+0.08％甲酸)至100％MeCN，10分钟(流速＝3.0mL/分钟；检测＝254nM)。
实施例102：2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸丁酯
a)制备3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯1，2-二甲酯：将异脱水乙酸乙酯(300g，1.53mol)和丁炔二酸二甲酯(434.6g，3.06mol)的黄色粘稠反应混合物在氩气氛下于约190℃加热1小时。剧烈释放CO2，形成了黑色反应混合物。让该反应混合物在氩气氛下冷却至室温，并在该条件下保持过夜。将该混合物溶解在乙酸乙酯/己烷(约700mL，1∶2)中，通过经由硅胶(5kg)过滤来纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
b)制备3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯2-甲酯：将3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯1，2-二甲酯(421g，1.43mol)在甲醇(10.2L)中的搅拌着的浅黄色溶液于室温用5M KOH溶液(5.74L)处理，形成了浅棕色溶液。将该反应混合物在室温搅拌35分钟，TLC(乙酸乙酯∶AcOH，20∶1)表明反应在约15分钟后完全。将该黄棕色反应混合物用冰(3kg)处理，用叔丁基甲基醚(2×15L)萃取。再用盐水(5L)萃取有机相。向水相中加入浓盐酸(2.5L)直至达到pH1，将温度保持在30℃以下，按照需要加入冰。用乙酸乙酯(2×3L)萃取酸性水相，用盐水(2L)回洗有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。
c)制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯：将3，5-二甲基-苯-1，2，4-三甲酸4-乙酯2-甲酯(374g，1.33mol)、二苯基磷酰叠氮(734g，576mL，2.66mol)和三乙胺(270g，371.4mL，2.66mol)在叔丁醇(4.2L)中的搅拌着的黄色溶液加热回流1.5小时。剧烈释放N2，形成了澄清的棕色溶液。将该反应混合物冷却至约50℃，真空蒸发至干，获得了深棕色油状物(1.4kg)。将该油状物再溶解在二氯甲烷(3L)中，依次用饱和NaHCO3溶液(2×2L)和盐水(2L)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(1L)回洗。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，获得了深棕色油状物(1.14kg)。将粗产物溶解在己烷/乙酸乙酯(1L，1∶1)中，通过经由硅胶(6kg)过滤来纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，获得了本标题产物，为黄色蜡状固体。
d)制备4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯：将4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯(435g，1.24mol)在二氯甲烷(825mL)中的搅拌着的黄色澄清溶液于室温和氮气氛下用TFA(825mL)处理，观察到CO2释放。在室温搅拌约1.5小时后，将该反应混合物真空蒸发至干。将残余物再溶解在乙酸乙酯(2L)中，依次用水(2L)、50％NaHCO3溶液(2L)、饱和NaHCO3溶液(2L)和盐水(2L)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(1L)回洗。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得浓厚的浆液用己烷(2L)洗涤，在搅拌下冷却至0℃，并剧烈搅拌1小时。将该悬浮液过滤，用冷的己烷充分洗涤，在40℃干燥直至恒重，获得了本标题产物，为白色固体结晶。
e)制备4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯：将4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯3-甲酯(225g，0.89mol)在甲醇(5.9L)中的搅拌着的白色悬浮液于室温和氮气氛下用5M KOH溶液(3.58L)处理。将该反应混合物加热至约80℃，最后形成了澄清的无色溶液。加热1小时后，将该反应混合物冷却至约40℃。减压除去甲醇，用叔丁基甲基醚(2×3L)萃取剩余的水相。用水(0.5L)反萃取有机相。向合并的水相中加入浓盐酸(2.5L)直至达到pH1，将温度保持在30℃以下，按照需要加入冰。用乙酸乙酯(2×3L)萃取酸性水相，用盐水(2L)回洗有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并将溶剂浓缩至体积为约1L。将该黄色乙酸乙酯溶液用己烷(2L)稀释，在0℃贮存1小时。将所得白色悬浮液过滤，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)充分洗涤，在40℃干燥至恒重，获得了本标题产物，为白色固体结晶。从母液中又另外收集了一定量产物。
f)制备4-(苄氧基乙酰基)氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯：在冰浴温度下，向4-氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯(25g，0.1054mol)在无水二氯甲烷(250mL)内的搅拌着的溶液中一次性加入二异丙基乙胺(18mL，0.421mol)，然后滴加苄氧基乙酰氯(Aldrich，18mL，0.1159mol)。让该反应混合物温热至室温并保持过夜。TLC/LCMS分析表明反应已完全。将该反应混合物蒸发至干，将残余物在乙酸乙酯与2M HCl之间分配。分离出有机相，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，获得了黄色固体。从环己烷/乙酸乙酯中重结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体结晶。
g)制备N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺：经由加液漏斗向2-硝基苯磺酰氯(18.24g，0.082mol)在甲醇(35mL)内的搅拌着的悬浮液中滴加甲胺(2.0M在THF中的溶液，90mL，0.18mol)。让该反应混合物达到室温，然后放置过夜。TLC(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯1/1)表明仍然剩余一些原料。再加入甲胺(2.0M在THF中的溶液，30mL)，将该混合物搅拌1小时。TLC表明反应已完全。将该反应混合物真空蒸发，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出有机相，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。真空蒸发，获得了本标题化合物，为浅黄色结晶。
h)制备2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺：将N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺(17g，0.078mol)在无水THF(200mL)中的溶液于室真空下脱气。加入以活性炭为载体的钯(10％Pd，3.7g)，用氢气(气囊)吹扫该搅拌着的悬浮液。将该悬浮液在氢气下搅拌过夜。TLC分析表明反应已完全。然后将该反应混合物经由硅藻土过滤。将所消耗的催化剂依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤。真空蒸发，获得了本标题化合物，为粘稠的浅棕色油状物。
i)制备2-苄氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：在三颈圆底烧瓶内，经由加液漏斗向4-(苄氧基乙酰基)氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯(27g，0.07mol)、2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(13g，0.07mol)和无水甲苯(500mL)的机械搅拌着的悬浮液中加入三氯化磷(51mL，0.56mol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加热至回流。45分钟后，LCMS分析表明反应已完全。将该悬浮液冷却至室温，将溶液相从固体材料中倾析出来。对溶液和固体材料独立地进行后处理。在剧烈搅拌下将该甲苯溶液在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配，获得了澄清的两相溶液。分离出有机相和水相，用乙酸乙酯萃取水相(×2)。将有机相合并，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，获得了橙色油状物。按照类似方法，将固体材料与乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液剧烈搅拌，获得了澄清的两相溶液。分离出有机相和水相，用乙酸乙酯萃取水相(×2)。将有机相合并，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，获得了橙色油状物。用乙醚研制该橙色油状物，获得了黄色固体，通过过滤将其取出，用乙醚洗涤并晾干，获得了本标题化合物。
k)制备2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：将2-苄氧基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯(15g，0.028mol)在无水THF(270mL)中的溶液于室真空下脱气。加入以活性炭为载体的钯(Acros，10％Pd，930mg)，用氢气(气囊)吹扫该悬浮液。将该悬浮液在氢气下搅拌过夜。TLC和LCMS分析表明仍然剩余原料。将该反应混合物经由硅藻土过滤，依次用甲醇、DCM和甲醇洗涤催化剂。将滤液蒸发，获得了霜状固体。用乙醚研制，获得了白色固体，通过过滤将其取出，在高度真空下干燥，获得了本标题化合物。将含有未反应的原料的乙醚滤液真空蒸发，对残余物进行第二次氢气循环(Pd-C，920mg)：在氢气下搅拌过夜后，TLC/LCMS表明已不存在原料。按照上述方法对该反应混合物进行后处理，获得了本标题化合物，为白色固体。
l)制备2-羟基甲基-5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸：将2-羟基甲基-5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯(1.006g，2.3mmol)溶解在48％氢溴酸中，将该溶液在120℃加热4.5小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发，将残余物悬浮在乙酸乙酯中。将该悬浮液蒸发，获得了本标题化合物的粗产物，为浅黄色粉末，其不用进一步纯化直接使用。
m)2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸丁酯：在室温向2-羟基甲基-5，7-二甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸(238mg，0.58mmol)在DMF(5mL)内的溶液中加入碳酸铯(187mg，0.57mmol)，然后滴加1-溴丁烷(0.062mL，0.58mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。采用自动梯度洗脱(0-80％乙酸乙酯在己烷中的混合物)快速色谱法进行纯化，获得了本标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.49(2H，m)，1.76(1H，m)，2.45(3H，s)，2.65(3H，d，J＝5Hz)，2.75(3H，s)，3.98(1H，t，J＝5Hz)，4.07(2H，d，J＝5Hz)，4.39(2H，m)，4.80(1H，br t，J＝5Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，7.50(1H，s)，7.76(2H，m)，8.14(1H，dd，J＝1.5，8Hz)。
实施例103：2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸环丁基甲酯
a)制备4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯：在氩气氛下，向4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸(5g，20mmol)在DCM(50mL)内的溶液中加入DIPEA(11mL，60mmol)。将该无色溶液在冰浴上冷却。滴加乙酸酐(2mL)。将该反应混合物冷却至室温，在室温保持过夜，将该反应混合物真空蒸发。向残余物中加入乙酸乙酯和2M盐酸。从该两相混合物中沉淀出了白色固体。通过过滤取出该白色固体，将滤液的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，又获得了一部分白色固体。将合并的白色固体真空干燥，获得了本标题化合物。
b)制备2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸乙酯：将4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-间苯二甲酸1-乙酯(5.39g，1.95mmol)、2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(3.63g，1.95mmol)和三氯化磷(8.5mL，9.7mmol)在甲苯(220mL)中的多相混合物在140℃(油浴温度)加热3.5小时。让该反应混合物冷却至室温，并真空蒸发。加入足够的乙酸乙酯以将残余物溶解，将该溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用二氯甲烷研制该残余物，获得了白色固体，通过过滤将其取出。将溶液蒸发，然后用乙酸乙酯研制，获得了第二批白色固体。重复进行蒸发-研制操作，又获得了两批白色固体。将合并的白色固体用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物。
c)制备2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸：将2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-甲酸乙酯(1.006g，2.3mmol)溶解在48％氢溴酸中，将该溶液在120℃加热4.5小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空蒸发，将残余物悬浮在乙酸乙酯中。将该悬浮液蒸发，获得了本标题化合物的粗产物，为浅黄色粉末，其不用进一步纯化直接使用。
d)制备2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸环丁基甲酯：在冰浴温度下，向2，5，7-三甲基-3-(2-甲基氨磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-甲酸(196mg，0.488mmol)在DMF(4.5mL)内的溶液中滴加六甲基乙硅氮烷化钠(1.0M在THF中的溶液，0.488mL)。用2小时让该反应混合物温热至室温，然后加入溴甲基环丁烷(0.055mL，0.488mmol)。在室温搅拌过夜后，加入碘化钾(催化量)，将该反应混合物在单模式微波装置内于90℃在密封的管中加热1小时25分钟。真空除去溶剂，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。采用自动梯度洗脱(10-80％乙酸乙酯在己烷中的混合物)快速色谱法进行纯化，获得了本标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.87(2H，m)，1.94(2H，m)，2.13(2H，m)重叠2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，2.65(3H，d，J＝5Hz)，2.73(3H，s)重叠2.77(1H，m)，4.35(2H，d，J＝5Hz)，4.82(1H，br m)，7.35(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.41(1H，s)，7.71(1H，m)，7.78(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝1.5，8Hz)。
其中R1是SO2-NHCH3，R2、R3、R4和R5是H，且R7和R8是甲基的下列式I化合物可通过实施例102或103的方法，但是使用合适的原料制得(Ex＝实施例；具有下列HPLC保留时间数据[分钟]和离子质量)：
*HPLC条件：Phenomenex Luna反相C18 3micron 30×4.9mm；梯度洗脱：10％MeCN在水中的混合物(+0.08％甲酸)至100％MeCN，10分钟(流速＝3.0mL/分钟；检测＝254nM)。