新颖苯并噻吩基或吲哚衍生物，其制备和其作为蛋白质异戊烯转移酶 抑制剂的用途 【技术领域】
本发明涉及新颖的苯并噻吩基或吲哚衍生物，涉及制造它们的方法，涉及包含它们的药物组合物和涉及它们作为医药产品，特别是作为蛋白质异戊烯转移酶抑制剂的用途。
背景技术
Ras致癌基因(Ha-ras，Ki4a-ras，Ki4b-ras和N-ras)在许多人体癌症，例如胰腺癌和结肠癌中存在，和也在某些类型白血病中存在(BarbacidM.Ann，Rev.Biochem.，1987，56：779-827；Bos J.-L.Cancer Res.，1989，49；4682-4689)。Ras蛋白质参与结合细胞表面的生长因子到细胞增殖的信号过程。
在正常细胞中，生物化学研究显示无活性形式的Ras蛋白质结合到GDP。在生长因子受体的活化之后，Ras蛋白质交换GDP成GTP和经受构象变化。Ras蛋白质的此活化形式增殖生长信号直到通过GTP向GDP的水解，Ras蛋白质返回到它的无活性形式。衍生自Ras致癌基因的突变Ras蛋白质，以活性形式保留和结果是传送永久生长信号(Polakis P.和McCormick F.J.Biol.Chem，1993，268：13，9157-9160；GlomsetJ.A.和Farnsworth CC.Annu.Rev.Cell.Biol.，1994，10：181-205)。
在所有的情况下，Ras蛋白质必须与细胞膜缔合以成为活性的。此过程特别涉及类异戊二烯单元(C15或C20)向已知为“CAAX箱”(其中C表示半胱氨酸，A脂族氨基酸，和X任何氨基酸)的Ras蛋白质末端四肽的半胱氨酸的加入。
依赖于序列的性质，此烷基化由酶蛋白质法呢基转移酶(PFT酶)或由酶蛋白质香叶基香叶基转移酶(PGGT酶I)催化，这些酶分别转移法呢基(C15)或香叶基香叶基(C20)基团。
Ras蛋白质功能的阻断应当导致肿瘤细胞生长的抑制，它依赖于Ras的活化或它表达突变Ras蛋白质(Perrin D.，Halazy S.和Hill B.T.J.Enzyme Inhi.，1996，11：77-95；Levy R.Presse Med.，1995，24：725-729；Sebolt-Leopold J.S.Emerging Drugs，1996，1：219-239；Hamilton A.D.和Sebti S.M.Drugs News Perspect，1995，8：138-145；Der C.J.Cox A.D.，Sebti S.M.和HamiltonA.D.Anti-Cancer Drugs，1996，7：165-172；HalazyS.，Gotteland J.-P，Lamothe M.，Perrin D.和Hill B.T.Drugs of the Future，1997，22：1133-1146；Rowinsky E.K.，Windle J.J.Von HoffD.D.J.Clin，Oncol.，1999，17：3631-3652，Lamothe M.和Perez M.Idrugs，2000，3：11，1336-1345)。
PFT酶和/或PGGT酶I的抑制和因此Ras蛋白质的异戊烯化使得可以控制ras突变癌细胞的增殖。这已经通过如下方式展示：在细胞增殖上使用PFT酶抑制剂如BZA-5B(James G.L.，Goldstein J.-L.，BrownM.S.等人Science，1993，260：1937-1942)或L-731，734(Kohl N.E.，Mosser S.D.，De Solms S.J.等人Science，1993，260：1934-1937)，和也在老鼠中采用ras依赖性移植肿瘤(Kohl N.E.，Wilson F.R.，Mosser S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，1994，91：9141-9145；Kohl N.E.，Omer C.A.，Conner M.W.等人，Nature Med.，1995，1：792-797)。这也已经由如下方式展示：在细胞分化和增殖上使用PGGT酶I抑制剂(Lerner E.C.Hamilton A.D.和Sebti S.M.Anti-Cancer Drug Design，1997，12：229-238；Sun J.等人Cancer Research，1999，59：4919-4926)。由于它们可用于控制肿瘤中的细胞增殖，其中蛋白质的法呢基化起决定性地作用，PFT酶和/或PGGT酶I抑制剂可因此用作抗癌药剂。这些抑制剂也可用于控制平滑肌细胞的增殖(Indolfi等人，NatureMed.1995，1：541-545)和因此潜在用于治疗或预防动脉粥样硬化和再狭窄(JPH7-112930，Cohen，L.H.等人，Biochem，Pharm.，2000，60，1061-1068)。
【发明内容】
本发明的一个目的是新颖类别的异戊烯化抑制剂和更特别地新颖类别的PFT酶和/或PGGT酶I抑制剂，该抑制剂由它们的不同化学结构和它们显著的生物性能而区别于现有技术。
本发明的目的是苯并噻吩基或吲哚衍生物，该衍生物不仅仅在酶水平上而且在细胞水平上具有抑制pFT酶和/或PGGT酶I的能力。
此领域的现有技术特别由如下物质说明：
·可包含苯并噻吩基或吲哚的咪唑衍生物，和该衍生物描述为异戊烯转移酶抑制剂(WO99/65898)；
·可包含吲哚作为氨基酸(色氨酸)取代基的吡唑衍生物，和该衍生物描述为PFT酶和PGGT酶抑制剂(WO00/39083)；
·可包含吲哚作为氨基酸(色氨酸)取代基的肽衍生物，和该衍生物描述为PFT酶抑制剂(WO96/10037、WO95/11917、WO96/17861)。
本发明的化合物具有通式(I)：
其中：
W表示：
氢、SO2R5、CO(CH2)nR5、(CH2)nR6、CS(CH2)nR5，
X表示：
S或NH，
Y表示：
(CH2)p、CO、(CH2)pCO、CH＝CH-CO，
当Y＝CO、(CH2)pCO或CH＝CH-CO时，则W仅表示氢或(CH2)nR6，
当Y＝CO时，则X仅表示S，
Z表示：
咪唑、苯并咪唑、异噁唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、喹唑啉、喹喔啉、喹啉、噻吩，这些杂环可以是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：C1-C15烷基、卤素、OMe、CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OCH2Ph、SMe、COOMe、COOEt、COOH、CONHOH、SO2NH2、CONH2，当Z＝吡啶时，则X仅表示S，
R1表示：
COOR6、CONR6R7、CO-NH-CH(R6)-COOR7、CH2NR6R7、CH2OR6、(CH2)pR6、CH＝CHR6，
R2表示：
a)氢，
b)C1-C10烷基、环烷基、C3-C30烯基、C3-C20炔基，
c)苯基，它是未取代的或由一个或多个选自如下的残基取代：C1-C6烷基、卤素、苯基、萘基、NO2、CN、CF3、OR6、SR6、NR6R7、COOR6、CONR6R7、COR6，
R3表示：
氢、C1-C6烷基、卤素、OMe、CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OCH2Ph、SMe、COOMe、COOEt、COOH、CONHOH、SO2NH2、CONH2，
R4表示：
a)氢，
b)C1-C6烷基，它是未取代的或由一个或多个选自如下的残基取代：芳基、氰基苯基、硝基苯基、氨基苯基、甲氧基苯基、羟基苯基、杂环、卤素、CN、NO2、OR2、SR2、NR2R3、COOR2，
c)芳基，
d)杂环，
R5表示：
a)苯基或萘基，它是未取代的或由一个或多个选自如下的残基取代：C1-C6烷基、卤素、苯基、萘基、NO2、CN、CF3、OR6、SR6、NR6R7、COOR6、CONR6R7、COR6，
b)C1-C15烷基、C3-C30烯基或C3-C20炔基，它是未取代的或由一个或多个选自如下的残基取代：卤素、COOMe、COOH、OR2、CF3、CN、SR2；环烷基，它是未取代的或由卤素、OR2、CF3、CN、SR2取代；烷基环烷基，它是未取代的或由卤素、OR2、CF3、CN、SR2取代；
c)杂环，
d)NR6R7，
R6和R7，它们可以相同或不同，表示：
a)氢、C1-C15烷基、C3-C30烯基或C3-C20炔基，它是未取代的或由一个或多个选自如下的残基取代：卤素、COOMe、COOH、OR2、CF3、CN、SR2；环烷基，它是未取代的或由卤素、OR2、CF3、CN、SR2取代；烷基环烷基，它是未取代的或由OMe、OH、CF3、CN、SMe取代；
b)杂环或烷基杂环，
c)芳基、烷基芳基、烷基二芳基，
d)R6和R7，当它们相邻时，结合在一起，可形成含有它们连接到其上的氮原子的4元环到6元环，它们可包含一个或多个选自N、S和O的杂原子和可以是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：C1-C15烷基、芳基、烷基芳基，
n表示：
0-10，
p表示：
1-6，
和其药用盐和溶剂化物。
在前述定义和也在权利要求中：
取代基或变量的所有结合是可能的，条件是它们导致稳定的化合物。
术语“烷基”表示线性或支化饱和脂族烃基链，它是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：卤素、NH2、OH、苯基，和它包括规定数目的碳原子。
术语“环烷基”表示包含3-10个碳原子的环状烃基链。
术语“烯基”表示包括1-6个双键的线性或支化烃基链，它是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：卤素、NH2、OH、苯基，和它包括规定数目的碳原子。可以提及的例子包括选自法呢基、香叶基、香叶基香叶基、烯丙基、乙烯基的残基。
术语“炔基”表示包括1-4个三键的线性或支化烃基链，它是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：卤素、NH2、OH、苯基，和它包括规定数目的碳原子。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”表示每个环可以包含至多7个原子的单环或双环碳基环和其中至少一个环是芳族的。可以提及的例子包括苯基、联苯、萘基、四氢萘基或2，3-二氢化茚基。这些芳族核可以是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：C1-C15烷基、卤素、OMe、CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OCH2Ph、SMe、COOMe、COOEt、COOH。
术语“杂环”表示包含5-7个原子的稳定单环或包含8-11个原子的稳定双环，它可以是取代或未取代的，和可以由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成。稠合到苯核上的单环杂环也包括在双环的定义中。可以提及的例子包括选自如下的残基：呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、咪唑、唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并吡喃、苯并噁唑、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并二氢吡喃、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩基、二氢异噁唑、异喹啉、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和哌啶。这些杂环可以是未取代的或由一个或多个选自如下的基团取代：C1-C15烷基、卤素、OMe、CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OCH2Ph、SMe、COOMe、COOEt、COOH。
在术语“烷基环烷基”，“烷基芳基”，“烷基二芳基”和“烷基杂环”中，前缀“烷基”表示包含1-15个碳原子的线性或支化的，饱和或不饱和的脂族烃基链和在提及的基团之前，先前给出该基团的定义。
本发明化合物的药用盐包括本发明化合物的常规非毒性盐，如从有机或无机酸形成的那些。可以提及的例子包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，和衍生自有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸或乳酸的那些。
可以根据常规化学方法，从包含碱性部分的本发明化合物和相应酸合成这些盐。
本发明化合物的药用盐包括常规溶剂化物如由于溶剂的存在，在本发明化合物制备最后步骤期间形成的那些。可以提及的例子包括由于水或乙醇存在的溶剂化物。
通式(I)化合物的所有立体异构体，包括所有旋光异构体形成本发明的一部分，以外消旋形式的其混合物也形成本发明的一部分。
在形成本发明一部分的通式(I)化合物中，特别合适的一类化合物相应于通式(I)的化合物，其中R2，R3和R4每个表示氢和Y表示亚甲基(CH2)。
特别令人满意的形成本发明一部分的另一类化合物相应于通式(I)的化合物，其中Z表示咪唑基或吡啶基残基。
特别令人满意的形成本发明一部分的第三类化合物相应于通式(I)的化合物，其中Z表示咪唑基残基和R4表示甲基或苄基，它是未取代的或由腈、硝基或甲氧基在位置4取代。
特别令人满意的形成本发明一部分的第四类化合物相应于通式(I)的化合物，其中X表示硫原子。
特别令人满意的形成本发明一部分的第五类化合物相应于通式(I)的化合物，其中X表示NH和R2表示苯基。
【具体实施方式】
本发明也涉及由在以下合成方案中描述的一般方法制备通式(I)化合物，其中适当地该合成方案由文献中描述的或本领域技术人员公知的任何标准操作完成，或另外在试验部分给出为实施例。
方案1
方案1说明可用于制备通式(Ia)化合物的第一通用方法。在以上的通式中，Z，Y，X，W，R2，R3，R4，R6和R7如在通式(I)之前的描述中所定义。R’4相应于R4(如上所定义)或相应于R4的前体，或相应于Z的保护基团，或者在固体载体上合成的情况下相应于树脂。可以在合成结束时除去或转化此基团R’4以允许R4的引入。P1表示保护基团或种类COOP1可表示酯。L1可表示离去基团，例如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或O-甲苯磺酰基。在此情况下，在有机或无机碱，例如，Et3N、iPr2NEt、吡啶、NaH、CaCO3或K2CO3存在下，在极性无水溶剂如THF、DMF、DMSO或CH2Cl2中，在-20℃～100℃的温度下进行与通式(III)胺的反应。在其中Y表示CO、(CH2)pCO或CH＝CH-CO的情况下，L1也可表示羟基。在此情况下，与通式(III)胺的反应相当于通过在此胺和羧酸衍生物之间的缩合形成酰胺。此反应可以由本领域技术人员公知的方法和技术进行。特别令人满意的一种方法是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮或叔胺如二异丙基乙胺存在下，在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在-15℃～40℃的温度下缩合通式(II)的羧酸与通式(III)的胺。在其中Y表示(CH2)p的通式(IV)中间体的特定情况下，一种制备方法是使用通式R’4-Z-(CH2)n-1-CHO的醛，其中R’4和Z如上所定义，通式(III)的胺和还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，在极性溶剂如1，2-二氯乙烷、THF、DMF或MeOH中，在可以由酸，例如乙酸加入控制的pH下，在-20℃～100℃的温度下进行还原性胺化。
通过与W-L2的反应，其中L2可以表示离去基团，例如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3、或O-甲苯磺酰基，将通式(IV)的中间体转化成通式(V)的中间体。在此情况下，在有机或无机碱，例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3或K2CO3存在下，在极性无水溶剂如THF、DMF、DMSO或CH2Cl2中，在-20℃～100℃的温度下进行与通式(IV)胺的反应。L2也可以表示羟基。在此情况下，与通式(IV)胺的反应其量达到在此胺和羧酸衍生物之间缩合形成酰胺。此反应可以由本领域技术人员公知的方法和技术进行。特别令人满意的一种方法是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮和叔胺如二异丙基乙胺存在下，在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在-15℃～40℃的温度下缩合通式W-L2的羧酸与通式(IV)的胺。在通式(V)中间体的特定情况下，其中W表示CO(CH2)nR5或CS(CH2)nR5及n＝0和R5＝NR6R7，一种制备方法是进行在通式分别为R6NCO或R6NCS的异氰酸酯或异硫氰酸酯，其中R6如上所定义和R7表示氢，与通式(IV)的胺之间的缩合。在此情况下，与通式(IV)胺的反应在非极性溶剂如甲苯或苯中，在40℃～100℃的温度下进行。在通式(V)的中间体的特定情况下，其中W表示(CH2)nR6，一种制备方法是使用通式R6-(CH2)n-1-CHO的醛，其中R6如上所定义，通式(IV)的胺和还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，在极性溶剂如1，2-二氯乙烷、THF、DMF或MeOH中，在可以由酸，例如乙酸加入控制的pH下，在-20℃～100℃的温度下进行还原性胺化。在通过本领域技术人员公知的方法和技术(“有机合成中的保护基团(protective groups in organic synthesis)”，T.W.Greene，JohnWiley & Sons，1981，和“保护基团(protecting groups)”，P.J.Kocienski，Thieme Verlag，1994)或者在碱性介质中，在其中种类COOP1表示酯的情况下通过皂化，中间体(V)的部分COOP1的解保护之后，获得的羧酸与通式HNR6R7的胺反应。此反应可以由本领域技术人员公知的方法和技术进行。特别令人满意的一种方法是在1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮和叔胺如二异丙基乙胺存在下，在极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在-15℃～40℃的温度下缩合这两个种类。或者，通过例子，在1-羟基苯并三唑和叔胺如二异丙基乙胺存在下，在极性溶剂(DMF、CH2Cl2或DMSO)中，在10℃～40℃的温度下使用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(BOP)。或者，通过例子，在1-羟基苯并三唑存在下，在极性溶剂(DMF、CH2Cl2或DMSO)中，在-10℃～35℃的温度下使用PS-碳二亚胺。中间体(VI)的R’4向通式(Ia)化合物的R4的转化依赖于R’4的本质。在其中R’4表示保护基团的情况下，使用本领域技术人员公知的方法和技术(“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981，和“保护基团”，P.J.Kocienski，Thieme Verlag，1994)。在其中R’4表示固体载体，例如三苯甲基树脂的情况下，可以进行从此固体载体的分裂以回收最终产物。特别合适的一种分裂方法是在极性溶剂如二氯甲烷中，在三乙基硅烷存在下，在0℃～40℃的温度下采用三氟乙酸(TFA)处理中间体(VI)。在其中R’4等于R4的情况下，省略最后的步骤。
方案2说明可用于制备通式(Ia)化合物的第二通用方法。在以下的通式中，Z，Y，X，W，R2，R3，R4，R6，R7，L1和L2如在以上描述中所定义，R’6相应于R6或相应于R6的前体或在固体载体上合成的情况下相应于树脂。可以根据与在以上第一方法中描述的那些相同的过程，进行在通式(VII)的中间体和胺R’6R7NH之间的反应。可以根据在以上第一方法中描述的那些过程，进行通式(VIII)的中间体变成通式(IX)和(X)的中间体的转化。在其中需要包含等于氢的基团W的通式(Ia)化合物的情况下，省略通式(IX)的中间体变成通式(X)的中间体的转化。通式(X)的中间体变成通式(Ia)化合物的转化依赖于R’6的本质。在其中R’6表示树脂如由氨基酸如甲硫氨酸或亮氨酸预取代的Wang树脂的情况下，可以进行从此固体载体的分裂以回收最终产物。特别合适的一种分裂方法是在极性溶剂如二氯甲烷中，在三乙基硅烷存在下，在0℃～40℃的温度下采用三氟乙酸(TFA)处理中间体(X)。第二分裂方法是在极性溶剂如甲醇、THF和水中，在20℃～60℃的温度下采用碱如LiOH或NaOH处理中间体(X)。特别令人满意的一种分裂方法是在55℃下，以5/2/1比例采用THF/MeOH/LiOH(1M/水)混合物处理树脂。在其中R’6等于R6的情况下，省略最后的步骤。
使得此时可以获得末端甲基酯的第三分裂方法是在极性溶剂如甲醇或THF中，在20℃～60℃的温度下通过采用有机碱如三乙胺(Et3N)的中间体(X)的处理，进行酯交换。特别令人满意的一种分裂方法是在55℃下，以1/2/2比例采用THF/MeOH/Et3N混合物处理树脂。在其中R’6表示保护基团的情况下，使用本领域技术人员公知的方法和技术(“有机合成中的保护基团”，T.W. Greene，John Wiley & Sons，1981，和“保护基团”，P. J.Kocienski，Thieme Verlag，1994)。
方案3说明可用于制备通式(Ib)化合物的第一通用方法。在以下的通式中，Z，Y，X，W，R2，R3和R’4如在以上描述中所定义，区别在于仔细选择这些基团以与还原步骤相容和P1优选是甲基或乙基。R’6相应于R6(如上所定义)或相应于R6的前体。
方案3
在无水极性溶剂如THF或乙醚中，在-20℃～40℃的温度下，使用还原剂如BH3·THF络合物或AlH3或者可选在其中分子上存在的其它官能允许它的情况下，使用还原剂LiAlH4，通过还原将通式(V)的中间体转化成通式(XI)的中间体。然后可采用种类R’6L3，其中L3可表示离去基团，例如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或O-甲苯磺酰基，处理获得的中间体(XI)。在此情况下，在有机或无机碱，例如Et3N、iPr2NEt、吡啶、NaH、Cs2CO3或K2CO3或在固体载体上的碱例如PS-碳酸酯存在下，在极性无水溶剂如THF、DMF、CH2Cl2或DMSO中，在-20℃～100℃的温度下进行与通式(XI)醇的反应。L3也可以表示羟基。在此情况下，与通式(XI)醇的反应相当于Mitsunobu反应和可以在二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)和三苯基膦存在下，在极性无水溶剂如THF中，在0℃～60℃的温度下进行。依赖于R’4的本质在第一通用方法中所述的条件下，进行中间体(XII)的R’4变成通式(Ib)化合物的R4的转化。
方案4说明可用于制备通式(Ib)化合物的第二通用方法。在以下的通式中，Z，Y，X，W，R2，R3，R4，R6，P1，L1，L2和L3如在以上描述中所定义，R”6相应于R’6或相应于R’6的前体或在固体载体上合成的情况下相应于树脂。可以根据与在以上第一方法中描述的那些相同的过程，进行通式(XIII)的中间体的反应。可以根据与在以上第一方法中描述的那些相同的过程，进行通式(XIV)的中间体变成通式(XV)的中间体的转化。可以在3个步骤中进行通式(XV)的中间体变成通式(XVI)的中间体的转化。第一是通过本领域技术人员公知的方法和技术还原硝基。特别令人满意的一种方法是在极性溶剂如甲醇、乙醇或THF中，在室温下，在催化剂如Pd/C或Pd(OH)2/C存在下，采用氢气处理硝基化合物。当在固体载体上进行反应时，特别令人满意的一种方法是在极性溶剂如乙醇中，在25℃～90℃的温度下采用氯化锡二水合物处理硝基化合物。根据以上方法中描述的过程进行第二和第三步骤。最后，通式(XVI)的中间体变成通式(Ib)化合物的转化依赖于R”6的本质。在其中R”6表示树脂如由基团R6预取代的Wang树脂的情况下，可以进行从此固体载体的分裂以回收最终产物。特别合适的一种分裂方法是在极性溶剂如二氯甲烷中，在三乙基硅烷存在下，在0℃～40℃的温度下采用三氟乙酸(TFA)处理中间体(XVI)。如上所述也可以使用在碱性介质中的其它分裂方法。在其中R”6表示保护基团的情况下，使用本领域技术人员公知的解保护方法和技术。
方案4
方案5说明可用于制备通式(Ic)和(Id)化合物的通用方法。在以下的通式中，Z，Y，X，W，R2，R3，R’4和R6如在以上描述中所定义。通过本领域技术人员公知的方法和技术，通过醇变成醛的氧化进行通式(XI)的中间体变成通式(XVII)中间体的转化。特别令人满意的一种方法是在极性非质子溶剂如二氯甲烷中，在78～-40℃的温度下采用草酰氯和DMSO处理中间体(XI)。可以在无水溶剂如THF中，在碱如丁基锂或叔丁醇钾存在下，在-78～25℃的温度下通过反应通式Ph3P+CH2R6V-的磷鎓盐，其中R6如上所定义和V表示卤素，进行通式(XVII)中间体变成通式(XVIII)中间体的转化。接下来的步骤是通过本领域技术人员公知的方法和技术还原通式(XVIII)中间体的双键。特别令人满意的一种方法是在不溶性催化剂如炭上的钯存在下，在极性溶剂如甲醇或乙酸乙酯中氢化化合物。依赖于R’4的本质，在第一通用方法中所述的条件下进行中间体(XVIII)和(XIX)的R’4变成通式(Ic)和(Id)化合物的R4的转化。
方案5
采用从通式(I)的另一种衍生物开始，其中至少一个取代基不同，制备通式(I)化合物的任何方法也应当考虑为形成本发明的一部分。因此，例如，可以通过采用三苯甲基氯的咪唑选择性保护，随后根据本领域技术人员公知的方法进行采用苄基卤的反应，将通式(I)的化合物，其中Z表示咪唑和R4表示H，转化为通式(I)的化合物，其中Z表示咪唑和R4表示苄基。
应理解在导致通式(I)化合物制备的某些化学反应或化学反应的序列中，必须或需要保护合成中间体中的任何敏感基团以避免不所需的副反应。这可以通过使用(引入和解保护)常规保护基团如在如下文献中描述的那些进行：“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，JohnWiley & Sons，1981，和“保护基团”，P.J.Kocienski，Thieme Verlag，1994。因此在最适当这样进行的步骤期间和使用先前提及参考文献中描述的方法和技术，将合适的保护基团引入和除去。
当需要通过采用与酸的加成而分离包含至少一个碱性官能的通式(I)化合物时，这可以通过采用合适的酸，优选以当量数量处理通式(I)的游离碱而达到。
当制备本发明化合物的上述方法得到非对映异构体的混合物时，可以由常规方法如制备色谱分离这些异构体。
当通式(I)的新颖化合物包含一个或多个不对称中心时，它们可以采用外消旋混合物的形式或采用对映体的形式，通过对映选择合成或通过拆分制备。
以下的实施例说明本发明，然而不限制它的范围。
实施例1
(2S)-2-({4-[(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基(sulfanyl))丁酸三氟乙酸酯(1)
实施例1A 2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异氮茚-2-基)-6-氟苯甲醛
在氮气气氛下将2，6-二氟苯甲醛(79.7g，350mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(77.8g，420mmol)溶于DMF(900ml)。将反应混合物在150℃下加热1.5小时和然后浓缩。油性残余物溶于水(700ml)采用二氯甲烷(800ml)萃取。将有机相采用水和采用饱和氯化钠水溶液连续洗涤，和然后通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(flash chromatography)(石油醚/CH2Cl2梯度：50/50-20/80)精制此粗反应产物以得到所需的产物(37.5g，40％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.48(d，1H，7.9Hz)；7.61(t，1H，9.5Hz)；7.85-8.1(m，5H)；10.19(s，1H).
元素分析(C15H8FNO3)％计算的：C66.92；H3.00；N5.20
％发现的：C66.59；H3.15；N5.33
实施例1B 乙基4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异氮茚-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在氮气气氛下和在碳酸钾(27.6g，200mmol)存在下，将化合物1A(35.8g，133mmol)和2-巯基乙酸乙酯(14.6ml，200mmol)溶于乙腈(900ml)。将反应混合物回流18小时和然后浓缩。将获得的固体溶于水(600ml)。将此溶液采用乙酸乙酯(2×700ml)萃取。将有机相结合，采用水(600ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(石油醚/CH2Cl2梯度：50/50-20/80)精制此粗反应产物以得到所需的产物(13.9g，30％)。
将所有的水相结合，过滤和然后采用1N HCl溶液酸化到pH值为1。将形成的沉淀物滤出，采用乙腈清洗和干燥。然后在氮气气氛下，在六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(BOP)(35g，108mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(18.9g，108mmol)存在下，将它溶于二氯甲烷(250ml)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时和然后采用水(2×100ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(20/80石油醚/CH2Cl2)精制获得的残余物以得到第二批次的所需产物(11.5g，25％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.30(t，3H，7.2Hz)；4.34(q，2H，7.2Hz)；7.55(d，1H，7.5 Hz)；7.70(t，1H，7.8Hz)；7.85-7.95(m，2H)；7.95-8.05(m，2H)；8.20(s，1H)；8.21(d，1H，9.4Hz).
元素分析(C19H13NO4S·0.2H2O)％计算的：C64.29；H3.80；N3.95
％发现的：C64.17；H3.90；N3.87
实施例1C 乙基4-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在氮气气氛下，将化合物1B(17.1g，49mmol)溶于乙醇(950ml)。加入肼(17ml)和将反应在76℃加热24小时。介质变成多相的。将它冷却到室温和然后过滤。将固体采用二氯甲烷清洗两次。将滤液结合和然后蒸发到干燥。将获得的固体采用乙醇共蒸发两次。最后由快速色谱(20/80石油醚/CH2Cl2)精制它以得到所需的产物(9.7g，89％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.35(t，3H)；4.35(q，2H)；6.10(s，2H，NH2)；6.56(d，1H)；7.10(d，1H)；7.20(t，1H)；8.48(s，1H).
元素分析(C11H11NO2S)％计算的：C59.71；H5.01；N6.33
％发现的：C59.62；H5.10；N6.32
实施例1D 4-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸
将化合物1C(5g，22mmol)溶于THF(77ml)和水(26ml)。加入氢氧化钠(在水中30％，3.4ml，34mmol)和将反应混合物在80℃加热3.5小时。浓缩反应混合物。将获得的水溶液采用1N HCl中和到pH 5.3。所需的产物沉淀出。将它滤出，采用乙腈清洗并干燥(3.5g；88％)
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：5.0-7.0(se，2H)；6.52(d，1H)；7.07(d，1H)；7.17(t，1H)；8.35(s，1H)；11.5-13.5(se，1H).
元素分析(C9H7NO2S)％计算的：C55.94；H3.65；N7.25
％发现的：C55.54；H3.45；N7.11
实施例1E 1-三苯甲基树脂-1H-咪唑-4-羧基醛(carboxaldehyde)(树脂)
将三苯甲基氯树脂(2.1mmol/g)(30g；63mmol)采用CH2Cl2(2×80ml)溶胀和加入在DMF(134ml)中的4(5)-咪唑羧基醛(18.2g，189mmol)溶液，随后加入DIPEA(134ml)。将混合物在室温下搅拌36小时和然后将树脂滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，H2O(2×)，MeOH(1×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)连续洗涤。
通过采用1/4TFA/CH2Cl2溶液(2ml)处理10分钟而分裂此树脂的样品(80g)。在蒸发出溶剂之后，由HPLC(C18，λ230nM，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在25分钟内)监测获得的产物和该产物的纯度为99％。
实施例1F 4-[(3-三苯甲基树脂-3H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酸(树脂)
将树脂1E(4g，5.6mmol)采用CH2Cl2(2×80ml)溶胀和与乙酸(1.3ml)一起，加入在1，2-二氯乙烷(DCE)(30ml)和甲醇(5ml)中的苯胺1D(2.18g，11mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌1分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.78g，22mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后将树脂滤出，采用MeOH(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)，CH2Cl2(2×)连续洗涤和最后干燥(4.5g，90％)。
通过采用50/50/10TFA/CH2Cl2/Et3SiH溶液(2ml)处理1小时而分裂此树脂的样品(50mg)。在蒸发出溶剂之后，由HPLC(C18，λ220nM，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在25分钟内)监测获得的产物和该产物的纯度为70％。
实施例1(2S)-2-({4-[(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸三氟乙酸酯
将树脂1F(500mg，2.24mmol)采用CH2Cl2(2×80ml)溶胀和然后加入H-Met-O-叔Bu盐酸盐(540mg，2.24mmol)，二氯甲烷(11ml)，DIPEA(0.39ml，2.2mmol)，3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4-(3H)-酮(HOOBT，360mg，2.24mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.35ml，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将树脂滤出，采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，CH2Cl2(2×)连续洗涤和最后干燥(572mg，94％)。
通过采用50/50/10TFA/CH2Cl2/Et3SiH溶液(3ml)处理2.5小时而分裂此树脂的样品(100mg)。过滤悬浮液和采用CH2Cl2(2×)清洗树脂。将滤液结合和浓缩以得到所需产物1(22mg，37％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：87％。
质谱(ESI)：m/z 405(MH+)。
实施例2
N-(噻吩-2-基甲基)-4-[(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酰胺三氟乙酸酯(2)
从树脂1F(100mg，0.112mmol)和噻吩-2-基甲胺，根据用于1制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物2。
获得的数量：22mg(43％)。
HPLC(C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：77％。
质谱(ESI)：m/z 369(MH+)。
实施例3-9
根据如下通用过程合成化合物3到9：
将树脂1F(100mg，1.12mmol/g，0.112mmol)采用CH2Cl2(2×)溶胀。然后，加入DIC(0.4M)和HOOBT(0.4M)在二氯甲烷中的1.1ml溶液，和胺(0.4M)在二氯甲烷中的1.1ml溶液。在氨基酸类型的胺的情况下，使用氨基酸的叔丁酯。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌18小时。然后将树脂滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续洗涤。加入酰氯的溶液(在吡啶中的0.36M，2.5ml)或磺酰氯溶液(在50/50CH2Cl2/吡啶中的0.36M，2.5ml)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌5.5小时。然后将树脂滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续洗涤。通过采用5/5/1TFA/CH2Cl2/Et3SiH混合物(3ml)处理2.5小时而分裂树脂，以在滤液的蒸发之后得到以三氟乙酸盐形式的希望产物。
HPLC 条件[C18 对称，4.6×50mm，50μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例10
(2S)-2-{[5-(2-3H-咪唑-4-基乙酰基氨基)苯并[b]噻吩-2-羰基]氨基}-4-甲基戊酸三氟乙酸酯(10)
实施例10A 乙基5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
从2-氟-5-硝基苯甲醛(15g，89mmol)，根据用于1B制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物10A。然后由快速色谱(30/70石油醚/CH2Cl2)精制粗反应产物以得到所需的产物(19g，85％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.36(t，3H)；4.35(q，2H)；8.30(dd，1H)；8.35(d，1H)：8.41(s，1H)；8.98(d，1H).
元素分析(C11H9NO4S)％计算的：C52.58；H3.61；N5.57
％发现的：C52.59；H3.85；N5.57
实施例10B 乙基5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在氮气气氛下，将化合物10A(18.9g，75mmol)溶于乙醇(600ml)。加入氯化锡脱水物(84.9g，376mmol)和然后将反应混合物在90℃加热18小时。将反应混合物冷却到室温和然后倾到冰(800g)上和通过加入饱和碳酸氢钠溶液而变成pH值为7-8。将溶液采用乙酸乙酯(2×2l)萃取。将有机相结合，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(20/80石油醚/CH2Cl2和然后100％CH2Cl2)精制粗反应产物以得到所需的产物(13.6g，82％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.32(t，3H)；4.32(q，2H)；5.29(s，2H，NH2)；6.91(dd，1H)；7.08(d，1H)；7.65(d，1H)；7.92(s，1H).
元素分析(C11H9NO4S)％计算的：C59.71；H5.01；N6.33
％发现的：C59.61；H4.98；N6.31
实施例10C 5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸
从化合物10B(6.8g，31mmol)，根据用于1D制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物10C。获得的数量：4.99g(83％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：6.87(dd，1H)；7.05(d，1H)；7.63(d，1H)；7.83(s，1H)；6.0-10.0(bs).
元素分析(C9H7NO2S·0.3H2O)％计算的：C54.42；H3.86；N7.05
％发现的：C54.43；H3.67；N7.07
实施例10(2S)-2-{[5-(2-3H-咪唑-4-基乙酰基氨基)苯并[b]噻吩-2-羰基]氨基}-4-甲基戊酸三氟乙酸酯
将fmoc-Leu-Wang树脂(2.3g，0.6mmol/g，1.3mmol)在哌啶(在DMF中的20％，35ml)中悬浮和在室温下搅拌1.5小时。然后将它滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，和CH2Cl2(2×)连续清洗。加入BOP(1.78g，5.52mmol)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)(25ml)，DIPEA(0.96ml，5.5mmol)和衍生物10C(400mg，2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将树脂滤出，和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，CH2Cl2(2×)和MeOH(2×)连续清洗并干燥。获得2.23g新树脂。在室温下在DMF(4ml)中采用1-羟基苯并三唑(HOBT)(67mg，0.5mmol)，DIC(44μl，0.5mmol)和2-(1-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)乙酸(Polushin，N，N；Chen.B.-C.；Anderson，L. W.；Cohen，J.S.J.Org.Chem.1993，58(17)，4606)(68mg，0.19mmol)处理一部分此树脂(200mg)20小时。然后将树脂滤出，和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。然后通过采用5/5/1TFA/CH2Cl2/Et3SiH混合物(3ml)处理2.5小时而分裂出它。使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制在蒸发之后获得的油性残余物，以得到希望的产物(30mg，45％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：0.91(d，3H)；0.91(d，3H)；1.5-1.8(m，3H)；3.92(s，2H)；4.35-4.5(m，1H)；7.57(s，1H)；7.59(dd，1H)；7.97(d，1H)；8.19(s，1H)；8.28(d，1H)；8.86 (d，1H)；9.02 (s，1H)；10.52(s，1H)；12.72(bs，1H)；14.29(bs，1H).
HPLC[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]：纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 415(MH+)。
实施例11-26
从fmoc-Leu-Wang树脂或fmoc-Met-Wang树脂，和从衍生物1D或10C，根据用于10制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物11-26。以三氟乙酸盐的形式获得所需的产物。用于这些合成的羧酸是已知的：
*HPLC 条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例27
(2S)-2-[(5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]-4-甲基戊酸三氟乙酸酯(27)
实施例27A 4-(5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苄腈
在碘化钠(16.6g，111.0mmol)存在下，在室温下采用4-氰基苄基溴(21.74ml，111.0mmol)处理溶于二氯甲烷(125ml)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(Daninos-Zeghal S.等人，Tetrahedron，1997，53(22)，7605-14)(25g，74.0mmol)。然后将介质在氮气下回流24小时和然后采用二氯甲烷稀释和采用饱和NaHCO3溶液和采用水洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和然后蒸发到干燥。在二氧化硅柱上采用9/1和然后1/1CH2Cl2/丙酮混合物洗脱，由色谱法精制获得的糖浆以得到黄色固体形式的纯产物(4.8g，27％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：5.62s，2H；7.32d，2H；7.82d，2H；8.01s，1H；8.31s，1H；9.70s，1H
实施例27(2S)-2-[(4-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]-4-甲基戊酸三氟乙酸酯
将fmoc-Leu-Wang树脂(700mg，0.6mmol/g，0.42mmol)在哌啶(在DMF中的20％，15ml)中悬浮和在室温下搅拌1.5小时。然后将它滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。加入BOP(0.54g，1.7mmol)，NMP(10ml)，DIPEA(0.29ml，1.7mmol)和衍生物1D(121mg，0.63mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将树脂滤出，和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。在室温下采用在DCE(10ml)中的衍生物27A(250mg，1.19mmol)和乙酸(91μl，1.6mmol)再次处理此树脂几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)和将该混合物搅拌18小时。然后将此树脂滤出，和采用MeOH(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。在室温下，该树脂再一次用在DCE(10ml)中的衍生物27A(250mg，1.19mmol)和乙酸(91μl，1.6mmol)处理几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)并将该混合物搅拌18小时。然后将此树脂滤出，采用MeOH(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。然后在50℃通过采用1/2/5LiOH(1M/H2O)/MeOH/THF混合物(3ml)处理15分钟而分裂一部分此树脂(100mg)。使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(WatersPrep4000)在Prep Nova-Pak HRC-1 8柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制在蒸发之后获得的油性残余物，以得到希望的产物(9mg，33％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 502(MH+)。
实施例28和29
从fmoc-Leu-Wang树脂或fmoc-Met-Wang树脂，和从衍生物10C，根据用于27制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物28和29。以三氟乙酸盐的形式获得所需的产物。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例30-33
从fmoc-Leu-Wang树脂或fmoc-Met-Wang树脂，从衍生物1D或10C和从苯磺酰氯或从2-氯苯磺酰氯，根据用于30制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物30-33。
将fmoc-Leu-Wang树脂(700mg，0.6mmol/g，0.42mmol)在哌啶(在DMF中的20％，15ml)中悬浮和在室温下搅拌1.5小时。然后将它滤出和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。加入BOP(0.54g，1.7mmol)，NMP(10ml)，DIPEA(0.29ml，1.7mmol)和衍生物1D(121mg，0.63mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将树脂滤出，和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。在室温下采用在DCE(10ml)中的衍生物27A(250mg，1.19mmol)和乙酸(91μl，1.6mmol)再处理此树脂几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)和将混合物搅拌18小时。然后将该树脂滤出并采用MeOH(2×)、H2O(2×)，MeOH(2×)、和CH2Cl2(2×)连续清洗。在室温下采用在DCE(10ml)和乙酸(91μl，1.6mmol) 中的衍生物27A(250mg，1.19mmol)再次处理此树脂几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)和将混合物搅拌18小时。然后将此树脂滤出，和采用MeOH(2×)、H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗。然后在室温下采用在二氯甲烷(1.25ml)和吡啶(1.25ml)中的苄基磺酰氯(99μl，0.78mmol)处理一部分此树脂(150mg)18小时。然后将此树脂滤出，和采用DMF(2×)，CH2Cl2(2×)，H2O(2×)，MeOH(2×)和CH2Cl2(2×)连续清洗，在55℃通过采用1/2/5LiOH(1M/H2O)/MeOH/THF混合物(3ml)处理15分钟而分裂。由在二氧化硅上的过滤(10/90MeOH/CH2Cl2)精制在蒸发之后获得的油性残余物，以得到希望的产物(25mg，39％)。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例34
乙基5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(34)
在衍生物27A(2.5g，12mmol)和乙酸(2.9ml，56mmol)存在下，在室温下和在氮气气氛下，将化合物10B(2.5g，11mmol)溶于DCE(39ml)过几分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，12mmol)。在搅拌18小时后，加入另外少量三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3mmol)。在搅拌2小时之后，加入二氯甲烷(100ml)和将反应混合物采用饱和碳酸钠水溶液(100ml)洗涤两次和然后通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(70/30CH2Cl2/丙酮，然后95/5-90/10CH2Cl2/MeOH梯度)精制此粗产物以得到所需的产物(3.15g，69％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：95％。
质谱(ESI)：m/z 417(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.32(t，3H)；4.11(d，2H)；4.32(q，2H)；5.40(s，2H)；6.17(t，1H)；6.87(dd，1H)；6.97(d，1H)；7.00(s，1H)；7.25(d，2H)；7.66(d，1H)；7.77(s，1H)；7.79(d，2H)；7.92(s，1H).
元素分析(C23H20N4O2S)％计算的：C66.33；H4.84；N13.45
％发现的：C66.18；H4.84；N13.41
实施例35
乙基4-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(35)
从衍生物1C，根据用于34制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物35。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：92％。
质谱(ESI)：m/z417(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.34(t，3H)；4.2-4.4(m，4H)；5.42(s，2H)；6.44(d，1H)；6.74(t，1H)；7.03(s，1H)；7.04(d，2H)；7.11(d，1H)；7.22(t，1H)；7.54(d，2H)；7.53(s，1H)；8.08(s，1H).
元素分析(C23H20N4O2S·0.5H2O)％计算的：C64.92；H4.97；N13.17
％发现的：C64.59；H4.70；N12.94
实施例36
甲基5-{(苯磺酰基)-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(36)
在室温下和氮气气氛下将化合物34(3.15g，7.6mmol)溶于吡啶(39ml)，和然后加入苯磺酰氯(1.9ml，15mmol)。将溶液搅拌18小时和然后采用甲苯(2×100ml)共蒸发两次。将残余物在水(80ml)中吸收和采用二氯甲烷(6×100ml)萃取。将有机相连续结合，采用饱和NaCl水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱法(98/2-85/15CH2Cl2/MeOH梯度)精制此粗反应产物以得到包含所需产物的两个级分。第一级分(2.22g)相应于游离碱和第二级分(2.15g)相应于苯磺酸盐。将此第二级分在冷条件(0℃)下使用氢氧化钠(1N/水)解成盐(desalified)，以得到游离碱的第二批次(1.43g)。总共回收3.66g(86％)的衍生物36。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 557(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.34(t，3H)；4.2-4.4(m，4H)；5.42(s，2H)；6.44(d，1H)；6.74(t，1H)；7.03(s，1H)；7.04(d，2H)；7.11(d，1H)；7.22(t，1H)；7.54(d，2H)；7.53(s，1H)；8.08(s，1H).
元素分析(C29H24N4O4S2)％计算的：C61.97；H4.41；N9.97
％发现的：C62.18；H4.67；N9.59
实施例37
甲基4-{(苯磺酰基)-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(37)
从衍生物35，根据用于36制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物37。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在25分钟内]：纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 557(MH+)。
实施例38
5-{(苯磺酰基)-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸(38)
在室温下将化合物36(3.6g，6.6mmol)溶于THF(23ml)和然后加入氢氧化钠(在水中的30％，1ml，9.9mmol)。将溶液在80℃下搅拌1.5小时和然后冷却到室温。加入盐酸水溶液(1N，9.9ml)和然后浓缩混合物。将白色固体采用水洗涤并干燥(2.45g，70％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：91％。
质谱(ESI)：m/z529(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：4.76(s，2H)；5.43(s，2H)；6.65(s，1H)；6.91(dd，1H)；7.26(d，2H)；7.44(s，1H)；7.5-8.0(m，10H)；12-14(m，1H).
实施例39
4-{(苯磺酰基)-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸(39)
从衍生物37，根据用于38制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物39。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：85％。
质谱(ESI)：m/z529(MH+)。
实施例40-86
从衍生物38或39，和从商业胺，根据用于40制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物40-86。
在H-Met-OMe(25mg，0.15mmol)，HOBT(34mg，0.26mmol)和PS-碳二亚胺(Argonaut Technologies，288mg，0.31mmol)存在下，将化合物38(120mg，0.23mmol)溶于DMF和CH2Cl2的混合物(3ml，50/50v/v)。将混合物在室温下搅拌24小时并加入MP-碳酸酯(Argonaut Technologies，276mg，0.76mmol)并将反应混合物进一步搅拌18小时。将混合物过滤和浓缩以得到衍生物40。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
**在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HR C-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，精制该化合物。
实施例87
(2S)-2-[(4-{苯磺酰基-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-氨基}苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]-乙酸(87)
在氢氧化锂(1M/水，2当量)存在下，将化合物52(0.09mmol)溶于THF(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时和然后浓缩。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度精制残余物，以得到所需的产物。
HPLC(C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：93％。
质谱(ESI)：m/z 586(MH+)。
实施例88
4-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸(88)
在氮气气氛下，在衍生物27A(55mg，0.26mmol)存在下，将化合物10C(50mg，0.26mmol)溶于甲醇(2ml)。在搅拌几分钟之后，加入氰基硼氢化钠(18mg，0.18mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物和将固体残余物采用6ml水洗涤和然后干燥以得到所需的产物(14mg，14％)。
HPLC(C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z389(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3-5(m，H2O+COOH)；4.09(s，2H)；5.40(s，2H)；5.90(s，1H，NH)；6.71(d，1H)；6.88(s，1H)；6.97(s，1H)；7.27(d，2H)；7.43(s，1H)；7.50(d，1H)；7.72-7.89(m，3H).
实施例89
4-(5-{[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-5-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈(89)
实施例89A(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基)硫代吗啉-4-基甲酮
在氮气气氛下将化合物10C(2.0g，10mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和DMF(80ml)。加入DIPEA(3.3ml，29mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.89g，10mmol)，HOOBT(1.69g，10mmol)和硫代吗啉(0.89ml，9mmol)加入并在室温下搅拌反应18小时。然后浓缩它。随后将残余物在二氯甲烷(250ml)中吸收，采用水(80ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(80/20CH2Cl2/丙酮)精制残余油以得到所需的产物(1.66g，66％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：2.69(bs，4H)；3.86(bs，4H)；5.19(s，2H)；6.79(dd，1H)；6.99(d，1H)；7.42(s，1H)；7.59(d，1H).
实施例89 4-(5-{[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-5-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈
从衍生物89B(1.57g)，根据用于34制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物89。由快速色谱(20/80丙酮/CH2Cl2和然后5/95MeOH/CH2Cl2)精制粗反应产物以得到所需的产物(1.92g，72％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]，纯度：93％。
质谱(ESI)：m/z 474(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：2.70(bs，4H)；3.88(bs，4H)；4.10(d，2H)；5.39(s，2H)；6.07(t，1H)；6.78(dd，1H)；6.87(d，1H)；6.96(s，1H)；7.26(d，2H)；7.42(s，1H)；7.62(d，1H)；7.77(s，1H)；7.80(d，2H).
实施例90
4-(5-{[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈(90)
实施例90A(4-氨基苯并[b]噻吩-2-基)硫代吗啉-4-基甲酮
从衍生物1D(2.27g)，根据用于89A制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物90A。由快速色谱(CH2Cl2和然后80/20 CH2Cl2/丙酮)精制残余油以得到所需的产物(3.3g)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：2.72(bs，4H)；3.93(bs，4H)；5.88(s，2H)；6.59(d，1H)；7.05-7.20(m，2H)；7.86(s，1H).
实施例90 4-(5-{[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈
从衍生物90A(2.32g)，根据用于89制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物90。由快速色谱(CH2Cl2和然后丙酮/CH2Cl2梯度：20/80-50/50和然后MeOH/CH2Cl2梯度：5/95-10/90)精制粗反应产物以得到所需的产物(1.43g，25％)和未还原的中间体亚胺(2.62g，46％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]，纯度：98％。
质谱(ESI)：m/z474(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：2.71(bs，4H)；3.89(bs，4H)；4.28(d，2H)；5.41(s，2H)；6.41(dd，1H)；6.56(t，1H)；6.99(s，1H)；7.1-7.2(m，4H)；7.65(d，2H)；7.72(s，1H)；7.75(s，1H).
实施例91-107
从衍生物89或90，和从市售酰氯，根据用于91制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物91-107。
在2-噻吩羰基氯(24mg，0.16mmol)和PS-DIEA(ArgonautTechnologies，52mg，0.19mmol)存在下将化合物89(30mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷(Argonaut Technologies，66mg，0.25mmol)和将反应混合物进一步搅拌18小时。过滤和浓缩混合物以得到衍生物91。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
**在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，精制化合物。
实施例108和109
从衍生物89或90，根据用于108制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物108和109。
在2-(甲基硫代)苯基异氰酸酯(0.20mmol)存在下将化合物89(50mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)和甲苯(2ml)。将混合物在60℃下搅拌6小时，然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷(Argonaut Technologies，137mg，0.52mmol)和将反应在室温下搅拌18小时。过滤和浓缩混合物。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度精制残余物，以得到所需的产物。
Ex. 取代基位置 化合物名称 质谱 (M+H)+ HPLC纯 度* 108 51-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基]-3-[2-(甲基硫烷基)苯基]-1-[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-5-基]脲 639 99 109 41-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基]-3-[2-(甲基硫烷基)苯基]-1-[2-(硫代吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基]脲 639 100
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例110-118
从衍生物89或90，和从相应的醛，根据用于110制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物110-118。
在苯基乙醛(62μl，0.53mmol)和乙酸(55μl，1mmol)存在下将化合物89(50mg，0.10mmol)溶于DCE(3ml)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.53mmol)和将混合物在室温下(或在90的情况下在50℃下)搅拌直到产物89完全消失。加入乙酸乙酯(15ml)。将溶液采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和然后通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度精制残余物，以得到所需的产物。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例119
乙基3-丁基-7-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(119)
实施例119A 1-(2-氟苯酚)戊-1-醇
将2-氟苯甲醛(10g，80mmol)溶于THF(400ml)。将溶液冷却到-78℃和然后加入nBuLi(1.6M/THF，50ml，80mmol)。除去冷却浴。当反应混合物返回到室温时，加入饱和氯化铵水溶液(40ml)并浓缩混合物。加入乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)。将有机相回收，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(90/10EDP/EtOAc)精制残余油以得到所需的产物(11.5g，79％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.47(dt，1H)；7.3-7.05(m，3H)；5.23(d，1H)；4.80(dd，1H)；1.75-1.5(m，2H)；1.4-1.15(m，4H)；0.84(t，3H).
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：100％。
实施例119B 1-(2-氟苯基)戊-1-酮
在装配有机械搅拌的1L三颈圆底烧瓶中，将氯铬酸吡啶鎓(19.25g，59.5mmol)引入C盐(22g)在二氯甲烷(300ml)的悬浮液中。引入预溶于二氯甲烷(30ml)的衍生物119A(11.2g，59.5mmol)和然后在室温下搅拌反应介质17小时。然后将它通过2/3二氧化硅和1/3C盐的混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以得到所需的产物(10.6g，98％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：100％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.67(dt，1H)；7.66-7.62(m，1H)；7.37-7.31(m，2H)；2.93(dt，2H)；1.58(p，2H)；1.33(sext.，2H)；0.89(t，3H).
实施例119C 乙基3-(丁-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在碳酸钾(19.2g，138mmol)和2-巯基乙酸乙酯(11.7ml，111mmol)存在下，在氮气气氛下将衍生物119B(10g，35.5mmol)溶于乙腈(400ml)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。然后蒸发出乙腈和在300ml水中回收获得的残余固体。将此水相采用300ml乙酸乙酯萃取两次。将有机相结合和然后采用300ml水洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。由快速色谱(80/20-50/50EDP/CH2Cl2梯度)精制残余油以得到所需的产物(3.05g，20％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：100％。
质谱(ESI)：m/z 263(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.99(d，1H)；8.02(d，1H)；7.52(t，1H)；7.49(t，1H)；4.34(q，2H)；3.26(t，2H)；1.25-1.7(m，7H)；0.92(t，3H).
元素分析(C15H18O2S)％计算的：C68.67；H6.92
％发现的：C68.24；H6.86
实施例119D 乙基3-(丁-1-基)-7-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在氮气气氛下将化合物119C(3g，11mmol)溶于40ml三氟乙酸。将反应介质冷却到0℃和然后加入硝酸钠(3.3g，34mmol)。将反应介质保持在0℃下4小时和然后倾入150ml水中，和加入饱和碳酸氢钠水溶液直到获得pH值为8。然后将水相采用氯仿萃取两次。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。由快速色谱(80/20-70/30EDP/CH2Cl2)精制残余油以得到所需的产物(744mg，21％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：100％。
质谱(ESI)：m/z 263(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.40(d，1H)；7.94(d，1H)；7.71(t，1H)；4.37(q，2H)；3.05(dd，2H)；1.6-1.15(m，7H)；0.86(t，3H).
元素分析(C15H17NO4S)％计算的：C58.61；H5.57；N4.56
％发现的：C58.57；H5.66；N4.34
实施例119E 乙基7-氨基-3-(丁-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
从化合物119F(1.56g，5mmol)，根据用于10B制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物119E。
获得的数量：1.26g(85％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：100％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.18(t，1H)；7.12(d，1H)；6.66(d，1H)；5.45(s，2H，NH2)；4.29(q，2H)；3.44(dd，2H)；1.65-1.55(m，2H)；1.46-1.35(m，2H)；1.30(t，3H)；0.91(t，3H).
质谱(ESI)：m/z 278(MH+)。
实施例119 乙基3-丁基-7-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在乙酸(1.2ml，23mmol)存在下，在氮气气氛下将衍生物119E(1.26g，4.5mmol)和化合物27A(1.15g，4.5mmol)溶于DCE(32ml)。将混合物在室温下搅拌48小时和然后采用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离两个相和将水相采用二氯甲烷洗涤两次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(梯度：0/100-50/50丙酮/CH2Cl2)精制残余油以得到中间体亚胺(1.19g，55％)。在氮气气氛下将此亚胺溶于THF(30ml)，和加入硼氢化钠(190mg)。在室温下搅拌18小时之后，加入甲醇(100μl)。在进一步搅拌5小时之后，加入0.5当量还原剂。在进一步搅拌3小时之后，加入0.5当量还原剂。在搅拌18小时之后，加入甲醇(10ml)。在搅拌1小时之后，反应最终完成。然后浓缩反应混合物。由快速色谱(30/70丙酮/CH2Cl2和然后5/95MeOH/CH2Cl2)精制残余固体以得到所需的化合物(1g，68％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：77％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：0.78(t，3H)；1.21(hex，2H)；1.30(t，3H)；1.4-1.5(m，2H)；3.17-3.24(m，2H)；4.25-4.32(m，4H)；5.23(brs，1H，NH)；5.45(s，2H)；6.55(d，1H)；7.00(s，1H)；7.16-7.25(m，4H)；7.67(d，2H)；7.82(s，1H).
质谱(ESI)：m/z 473(MH+)。
实施例120
3-丁基-7-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸(120)
从化合物119(750mg，1.6mmol)，根据用于1D制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物120。
获得的数量：277mg(50％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：94％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：0.77(t，3H)；1.10-1.24(m，2H)；1.42-1.50(m，2H)；3.1-3.4(m，2H+H2O)；4.26(brs，2H)；5.20(brs，1H，NH)；4.45(s，2H)；6.50(dd，1H)；7.17-7.19(m，2H)；7.22(d，2H)；7.73(d，2H)；7.82(s，2H).
质谱(ESI)：m/z 445(MH+)。
实施例121-126
从化合物120(50mg，0.11mmol)和市售胺，根据用于40制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物121-126。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
**在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HR C-18柱(Waters，25×10mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，精制化合物。
实施例127
N-(2-噻吩-2-基乙基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(127)
实施例127A N-(2-噻吩-2-基乙基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物10C(1.5g)和噻吩-2-乙胺(1.36ml，11mmol)，根据用于89A制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物127A。由快速色谱(CH2Cl2和然后80/20CH2Cl2/丙酮和然后70/30CH2Cl2/EtOAc)精制残余油以得到所需的产物(1.87g，79％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3.07(t，2H)；3.49(q，2H)；5.17(s，2H)；6.80(dd，1H)；6.9-7.0(m，3H)；7.34(dd，1H)；7.59(d，1H)；7.76(s，1H)；8.74(t，1H).
元素分析(C15H14N2OS2)％计算的：C59.57；H4.67；N9.26
％发现的：C59.50；H4.81；N9.05
质谱(ESI)：m/z303(MH+)。
实施例127 N-(2-噻吩-2-基乙基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物127A(908mg)，根据用于89制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物127。由快速色谱(CH2Cl2，然后50/50丙酮/CH2Cl2和然后10/90MeOH/CH2Cl2)精制粗反应产物以得到所需的产物(1.06g，71％)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：96％。
质谱(ESI)：m/z498(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3.07(t，2H)；3.49(q，2H)；4.12(d，2H)；5.39(s，2H)；6.06(t，1H)；6.78(dd，1H)；6.9-6.98(m，4H)；7.26(d，2H)；7.34(d，1H)；7.61(d，1H)；7.75-7.82(m，4H)；8.76(t，1H).
实施例128-136
从化合物10C和从商业胺，根据用于127制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物128-136。使用的某些醛不是市售的，以如下方式制备。
1-甲基-1H-咪唑-5-羧基醛
将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(Daninos-Zeghal S.等人，Tetrahedron，1997，53(22)，7605-14)(5g，14.8mmol)在氮气气氛下溶于二氯甲烷(35ml)和然后冷却到-78℃。滴加三氟甲磺酸甲酯(1.7ml，14.8mmol)和允许反应混合物缓慢升温到室温(在2小时内)。加入磷酸盐缓冲溶液(pH7，50ml)并将两相混合物剧烈搅拌15分钟。然后分离两相和将水相采用二氯甲烷萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(CH2Cl2，然后10/90丙酮/CH2Cl2和然后5/95MeOH/CH2Cl2)精制获得的橙色固体以得到所需的产物(1.39g，85％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3.87(s，3H)；7.88(s，1H)；8.00(s，1H)；9.75(s，1H).1-苄基-1H-咪唑-5-羧基醛
将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(Daninos-Zeghal S.等人，Tetrahedron，1997，53(22)，7605-14)(2g，5.9mmol)在氮气气氛下溶于二氯甲烷(14ml)和然后冷却到-78℃。在另一个圆底烧瓶中和在氮气气氛下，将三氟甲磺酸酐(0.99ml，5.9mmol)在二氯甲烷(22ml)中稀释，和然后将混合物冷却到-78℃并采用苯甲醇(0.61ml，5.9mmol)和2，6-二异丙基吡啶(1.34ml，6.0mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液处理。将这样形成的三氟甲磺酸苄酯插套管放入第一溶液中和允许反应缓慢升温到室温(在2小时内)。加入磷酸盐缓冲溶液(pH7，20ml)和将两相混合物剧烈搅拌15分钟。然后分离两相和将水相采用二氯甲烷萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(CH2Cl2，然后5/95丙酮/CH2Cl2和然后5/95MeOH/CH2Cl2)精制残余油以得到所需的产物(615mg，56％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：5.52(s，2H)；7.18(d，2H)；7.2-7.4(m，3H)；7.93(s，1H)；8.25(s，1H)；9.71(s，1H).
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
**由快速色谱法在二氧化硅上精制化合物。
***在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HR C-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，精制化合物。
实施例137
4-[5-({2-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)甲基]苯并[b]噻吩-5-基氨基}甲基)咪唑-1-基甲基]苄腈(137)
将化合物127A(200mg，0.66mmol)在氮气气氛下溶于无水THF(8ml)并采用氢化铝锂(LAH，1.3ml，1.3mmol)处理。将反应混合物加热到66℃。在18小时之后，加入LAH(0.65ml)和THF。在进一步搅拌24小时之后，反应混合物仍然不完全。将它冷却到室温和由水(100μl)，10％氢氧化钠(100μl)和水(300μl)的连续加入而中和。将固体滤出和采用二氯甲烷充分清洗。浓缩滤液和将固体残余物再次采用LAH使用相同的过程处理，以完成反应。然后在衍生物27A(146mg，0.69mmol)和乙酸(170μl，3.3mmol)存在下，在室温下和在氮气气氛下将最终的固体溶于DCE(7ml)几分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)。在搅拌24小时之后，加入乙酸乙酯(30ml)和将反应混合物采用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤和然后通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制残余物，以得到希望的产物(95mg)。
HPLC[C18，λ220nM，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内]：纯度：89％。
质谱(ESI)：m/z484(MH+)。
将一部分产物解成盐(desalified)用于NMR光谱。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：2.78(t，2H)；2.94(t，2H)；3.94(s，2H)；4.08(d，2H)；5.38(s，2H)；5.86(t，1H，NH)；6.62(dd，1H)；6.74(bs，1H)；6.8-7.05(m，4H)；7.2-7.35(m，3H)；7.48(d，1H)；7.75-7.9(m，3H).
实施例138-155
从衍生物127，135，或136，和从商业酰氯，根据用于91制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物138-155。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm ，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例156和157
从衍生物38或39，根据用于40制备的条件和遵守各种试剂的比例，制备化合物156和157。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％TFA)-100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，精制产物。
Ex. 取代基 位置 化合物名称 质谱 (M+H)+ HPLC纯 度* 156 4 N，N-二甲基-4-{苯磺酰基-[3-(4-氰基苄基)-3H- 咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺 556 99 157 5 N，N-二甲基-5-{苯磺酰基-[3-(4-氰基苄基)-3H- 咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺 556 96
*HPLC条件[C18对称，4.6×5mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
实施例158
(2S)-2-({5-[(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸
实施例158A 甲基(2S)-4-甲基硫烷基-2-[(5-硝基-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]丁酸酯
将溶于二氯甲烷(48ml)的5-硝基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(1.5g，5.31mmol)采用HOOBT(953mg，5.84mmol)和EDC(1.02g，5.84mmol)处理和然后在室温下搅拌混合物1小时。然后将H-Met-OMe盐酸盐(1.17g，5.84mmol)和DIPEA(1.85ml，10.62mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液插套管放入第一溶液。将混合物在室温下搅拌18小时和然后采用二氯甲烷稀释和采用水和饱和氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(85/14/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)精制此粗反应产物以得到所需的产物(1.86g，82％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.92(m，2H)；2.00(s，3H)；2.33(m，2H)；3.65(s，3H)；4.54(m，1H)；7.45(t，1H，7.0Hz)；7.55(m，4H)；7.65(d，1H，9.0Hz)；8.14(dd，1H，1.7和9.0Hz)；8.18(d，1H，7.4Hz)；8.40(d，1H，1.6Hz)；12.56(s，1H).
实施例158B 甲基(2S)-4-甲基硫烷基-2-[(5-氨基-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]丁酸酯
在催化量炭上钯(10％)的存在下，使用氢气囊氢化溶于乙醇(50ml)和甲醇(20ml)的混合物的化合物158A(1.67g，3.54mmol)7小时。过滤介质并将滤液蒸发到干燥。由快速色谱(95/4.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)精制获得的糖浆以得到所需的产物(999mg，71％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.91(m，2H)；2.00(s，3H)；2.33(m，2H)；3.63(s，3H)；4.48(m，1H)；4.64(broad s，2H)；6.62(s，1H)；6.66(d，1H，8.7 Hz)；7.17(d，1H，8.7Hz)；7.35(m，1H)；7.44(d，4H，7.4Hz)；7.53(d，1H，7.4Hz)；11.29(s，1H).
实施例158C 甲基(2S)-4-甲基硫烷基-2-({3-苯基-5-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1H-吲哚-2-羰基}氨基)丁酸酯
在乙酸(0.3ml)存在下，在室温下搅拌包括溶于1，2-二氯乙烷(DCE)(4.5ml)的化合物158B(350mg，0.88mmol)和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(352mg，1.00mmol)的混合物5分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜和然后采用乙酸乙酯稀释并采用饱和NaHCO3溶液，采用水，和采用饱和氯化钠溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(梯度：4/1和然后2/1 CH2Cl2/丙酮)精制此粗反应产物以得到所需的产物(304mg，48％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.88(m，2H)；2.00(s，3H)；2.33(m，2H)；3.63(s，3H)；4.03(d，2H，5.2Hz)；4.50(m，1H)；5.45(t，1H，5.6Hz)；6.55(s，1H)；6.70(s，1H)；6.76(d，1H，8.7Hz)；7.01(m，6H)；7.21(d，1H，8.7Hz)；7.25(s，1H)；7.31-7.41(m，13H)；7.55(d，1H，7.4Hz)；7.73(d，3H，9.4Hz)；11.35(s，1H).
实施例158 (2S)-2-({5-[(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸
采用LiOH水溶液(1M)(0.6ml，0.596mmol)处理溶于THF(3.5ml)的化合物158C(200mg，0.298mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将介质采用1MHCl水溶液酸化和然后蒸发到干燥并与甲苯共蒸发。然后由快速色谱(梯度：5/1 CH2Cl2/MeOH)精制此粗反应产物以得到纯羧酸(190mg，97％)。将此中间体(140mg，0.198mmol)在二氯甲烷中吸收和采用TFA(0.412ml，5.34mmol)处理1小时15分钟和然后采用三乙基甲硅烷基氢化物(63μl，0.382mmol)处理30分钟。将介质蒸发到干燥和由制备HPLC(C18，梯度：100/0-50/50水/CH3CN在25分钟内)精制粗反应产物以得到所需的化合物(16mg，14％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.95(m，2H)；2.00(s，3H)；2.30(m，2H)；4.28(s，2H)；4.42(m，1H)；6.61(s，1H)；6.81(d，1H，8.8Hz)；7.29(d，1H，8.8Hz)；7.33-7.46(m，6H)；7.50(s，1H)；8.98(s，1H)；11.45(s，1H)；14.10(broad s，1H).
质谱(ESI)：m/z 464(M+2H+)。
实施例159
(2S)-2-[(5-{(3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基)氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-4-(甲基硫烷基)丁酸
实施例159A 甲基4-甲基硫烷基-2-[(5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]丁酸酯
在乙酸(1.3ml)存在下，在室温下搅拌包括溶于1，2-二氯乙烷(DCE)(3.5ml)的化合物158B(300mg，0.75mmol)和化合物27A(159mg，0.75mmol)的混合物1分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(175mg，0.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜和然后采用乙酸乙酯稀释和采用饱和NaHCO3溶液，采用水，和采用饱和氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(梯度：2/1和然后1/1 CH2Cl2/丙酮)精制此粗反应产物以得到所需的产物(321mg，72％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.88(m，2H)；2.00(s，3H)；2.33(m，2H)；3.63(s，3H)；3.98(d，2H，5.2Hz)；4.50(m，1H)；5.36(s，2H)；5.51(t，1H，5.2Hz)；6.53(s，1H)；6.67(d，1H，8.9Hz)；6.85(s，1H)；7.21(t，3H，8.3Hz)；7.35(m，1H)；7.45(m，4H，7.4Hz)；7.59(d，1H，7.4Hz)；7.73(d，3H，9.4Hz)；11.37(s，1H).
实施例159 (2S)-2-[(5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-4-(甲基硫烷基)丁酸
采用LiOH水溶液(1M)(0.4ml，0.4mmol)处理溶于THF(2ml)的化合物159A(120mg，0.20mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将介质采用1M HCl水溶液酸化和然后蒸发到干燥并与甲苯共蒸发。然后由快速色谱(梯度：10/1 CH2Cl2/MeOH)精制此粗反应产物以得到纯产物(104mg，89％)。1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.94(m，2H)；2.01(s，3H)；2.36(m，2H)；4.02(s，2H)；4.43(m，1H)；5.44(s，2H)；6.50(s，1H)；6.68(d，1H，7.5Hz)；7.04(s，1H)；7.21(d，1H，8.6Hz)；7.29(d，1H，8.0Hz)；7.36(d，1H，6.9Hz)；7.43-7.48(m，2H)；7.75(d，1H，7.8Hz)；8.15(s，1H)；11.47(s，1H).
质谱(ESI)：m/z 668(M-H+)。
实施例160
(2S)-2-{(5-[苯磺酰基-(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸
实施例160A 甲基(2S)-2-({5-苯磺酰基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸酯
在室温下，采用苯磺酰氯(53μl，0.42mmol)处理溶于吡啶(2.5ml)的化合物158C(150mg，0.21mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将介质蒸发到干燥。将残余物在二氯甲烷中吸收和采用水和采用饱和氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(梯度：4/1 CH2Cl2/丙酮)精制此粗反应产物以得到纯产物(137mg，77％)。
实施例160B (2S)-2-({5-[苯磺酰基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-甲基硫烷基丁酸
在室温下采用1M LiOH水溶液(320μl，0.32mmol)处理溶于THF(2ml)的化合物160A(137mg，0.16mmol)过夜。将溶液在二氯甲烷中吸收和采用水和采用饱和氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(梯度：5/2 CH2Cl2/MeOH)精制此粗反应产物以得到所需产物(127mg，94％)。
实施例160 (2S)-2-{(5-[苯磺酰基-(3H-咪唑-4-基甲基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基}氨基)-4-(甲基硫烷基)丁酸
在室温下采用TFA(354μl，4.05mmol)处理溶于二氯甲烷(3ml)的化合物160B(127mg，0.15mmol)1小时15分钟，然后加入Et3SiH(54μl，0.30mmol)和将介质进一步搅拌30分钟。将混合物蒸发到干燥和然后采用醚研制以得到沉淀物，通过过滤分离该沉淀物。在冷冻干燥之后，由制备HPLC(C18，梯度：100％H2O(+0.1％TFA)-100％CH3CN(+0.1％TFA)在25分钟内)精制此固体以得到所需的产物(27mg，30％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.82(m，1H)；1.93(m，1H)；2.00(s，3H)；2.33(m，2H)；4.42(m，1H)；4.82(d，1H，14.8Hz)；4.91(d，1H，14.8Hz)；6.87(dd，1H，8.7and 1.7Hz)；6.91(s，1H)；7.25(d，2H，7.1Hz)；7.32-7.42(m，6H)；7.66(d，4H，4.2Hz)；7.71(d，1H，7.7Hz)；7.83(m，1H)；8.89(s，1H)；11.82(s，1H)；14.30(broad s，1H).
实施例161
(2S)-2-[(5-{苯磺酰基-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-4-(甲基硫烷基)丁酸
从化合物159A(200mg，0.34mmol)，根据实施例160B制备所述的过程，采用158C开始制备化合物161。以白色泡沫的形式分离纯的化合物(88mg，44％)。
质谱(ESI)：m/z 719(M+H+)。
实施例162
N-(噻吩-2-基甲基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酰胺
实施例162A 甲基5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸酯
在乙酸(1.7ml)存在下，在室温下搅拌包括溶于1，2-二氯乙烷(DCE)(24ml)的甲基5-氨基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸酯(1.4g，5.26mmol)和化合物27A(1.11g，5.26mmol)的混合物1分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g，5.78mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜和然后采用乙酸乙酯稀释和采用饱和NaHCO3溶液，采用水，和采用饱和氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(梯度：1/1和然后1/2 CH2Cl2/丙酮和然后9/1 CH2Cl2/MeOH)精制此粗反应产物以得到所需的产物(1.22g，50％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3.71(s，3H)；3.97(d，2H，5.2Hz)；5.35(s，2H)；5.61(t，1H，5.2Hz)；6.49(s，1H)；6.73(d，1H，8.8Hz)；6.84(s，1H)；7.21(m，3H)；7.35(m，1H)；7.42(m，4H)；7.72(m，3H)；11.58(s，1H).
质谱(ESI)：m/z 462(M+H+)。
实施例162B 5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
采用LiOH水溶液(1M)(4.3ml，4.3mmol)处理溶于THF(4.3ml)的化合物162A(500mg，1.08mmol)。在室温下搅拌32小时之后，将介质通过加入Dowex 50W树脂而酸化2小时和然后过滤，采用THF和采用水洗涤和最后蒸发到干燥。获得的产物162A(364mg，75％)因此用于如下的步骤。
质谱(ESI)：m/z448(M+H+)。
实施例162 N-(噻吩-2-基甲基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酰胺
采用PS-碳二亚胺树脂(94mg，1.05mmol/g，0.11mmol)和采用HOBT(11.5mg，0.085mmol)在DMF(3ml)中的溶液处理在DMF(0.5ml)中的酸162B(50mg，0.11mmol)30分钟，然后加入溶于DMF(1ml)的噻吩-2-基甲基胺(8.4mg，0.0744mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将介质采用CH2Cl2(3ml)稀释和采用MP-碳酸酯树脂(77.5mg，3.2mmol/g，0.24mmol)处理。将介质在室温下搅拌16小时然后过滤并将树脂采用CH2Cl2和采用DMF洗涤。蒸发出溶剂和将产物冷冻干燥以得到希望的产物，在冷冻干燥之后由半制备HPLC(C18，梯度：100％(+0.1％TFA)-100％CH3CN(+0.1％TFA)在20分钟内)精制此产物以得到所需的产物(15mg，17％)。
质谱(ESI)：m/z543(M+H+)。
实施例163
N-(噻吩-2-基甲基)-5-[[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(4-硝基苯甲酰基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酰胺
实施例163A 5-[[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(4-硝基苯甲酰基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
在PS-DIEA(885mg，3.67mmol/g，3.24mmol)存在下，采用4-硝基苯甲酰氯(260mg，1.40mmol)在室温下处理溶于二氯甲烷(17ml)的化合物162A(500mg，1.08mmol)。将介质搅拌1小时30分钟和然后将过量酰氯通过加入PS-三羟甲基氨基甲烷(1.18g，3.66mmol/g，4.32mmol)截留并在室温下搅拌5小时。过滤介质，将树脂采用二氯甲烷洗涤和然后将滤液蒸发到干燥。由快速色谱(梯度：2/1 CH2Cl2/丙酮)精制获得的粗产物以得到中间体酯(640mg)。根据实施例162A转化成162B所述的过程，皂化此中间体以得到所需的酸(620mg，95％)。
质谱(ESI)：m/z 597(M+H+)。
实施例163 N-(噻吩-2-基甲基)-5-[[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(4-硝基苯甲酰基)氨基]-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酰胺
从酸163A(50mg，0.083mmol)和噻吩-2-基甲基胺，根据实施例162B转化成162所述的过程，获得化合物163(30mg，45％)。
质谱(ESI)：m/z 692(M+H+)。
实施例164-169
根据实施例162和163制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物164-169。在二氧化硅上使用Combiflash通过色谱法(梯度：CH2Cl2到8/2CH2Cl2/丙酮在12分钟内)精制产物。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
本发明的衍生物是蛋白质异戊烯化的抑制剂和更特别地是ras蛋白质法呢基化的抑制剂，如由蛋白质法呢基转移酶和蛋白质香叶基香叶基转移酶的抑制研究所示。
实施例170-186
从衍生物127，135或136，和从相应的醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以TFA盐的形式制备化合物170-180。
在环己烷羧基醛(0.68M/EtOH，0.5ml，0.33mmol)和乙酸(0.9M/EtOH，0.5ml，0.45mmol)存在下，将化合物127(50mg，0.11mmol)溶于甲醇(1.5ml)。加入负载的氰基硼氢化物(Fluka，2mmol/g，169mg，0.33mmol)和将混合物在室温下搅拌直到产物127消失。将反应混合物过滤和将聚合物采用甲醇清洗两次。浓缩溶液。将残余物使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(WatersPrep4000)在Prep Nova-Pak HR C-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，并冷冻干燥以得到TFA盐形式的产物170。
从衍生物127，和从相应的醛，根据159A制备所述的条件，在大量过量醛存在下以HCl盐的形式制备化合物180-185。然后将它们使用从100％水(0.1％HCl)到100％乙腈(0.1％HCl)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，然后冷冻干燥以得到相应的HCl盐。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH2CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例177：9.30(t，1H)；9.16(s，1H)；7.90-7.86(m，3H)；7.73(d，1H)；7.50-7.40 (m，4H)；7.10-7.0(m，2H)；6.97(dd，1H)；6.84(dd，1H)；5.60(s，2H)；4.63(d，2H)；4.45(s，2H)；3.19(t，2H)；1.38(bs，2H)；1.3-1.2(m，8H)；0.84(t，3H).实施例179：9.30(t，1H)；9.14(s，1H)；7.9-7.86(m，3H)；7.73(d，1H)；7.5-7.4(m，4H)；7.1-7.0(m，2H)；6.98(dd，1H)；6.83(dd，1H)；5.59(s，2H)；4.63(d，2H)；4.46(s，2H)；3.20(t，2H)；1.38(quint.，2H)；1.21(sext.，2H)；0.83(t，3H).实施例181：9.33(s，1H)；8.93(t，1H)；8.80(d，1H)；8.76(s，1H)；8.33(d，1H)；7.96(t，1H)；7.89(d，2H)；7.83(s，1H)；7.75(d，1H)；7.60(s，1H)；7.45(d，2H)；7.33(d，1H)；7.15-7.10(m，2H)；7.00-6.90(m，2H)；5.66(s，2H)；4.79(s，2H)；4.71(s，2H)；3.48(q，2H)；3.07(t，2H).
实施例186-222
从衍生物127，135或136，和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物186-222。然后使用CombiflashOptix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-10％)，通过在二氧化硅上过滤精制产物。将化合物186-198和205-222在水，乙腈和TFA的混合物中吸收和然后冷冻干燥，以表征为TFA盐的形式。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，50μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例194：9.22(s，1H)；8.77(t，1H)；8.03(d，1H)；8.01(s，1H)；7.9-7.8(m，3H)；7.57(s，1H)；7.42(d，2H)；7.27(dd，1H)；5.56(s，2H)；4.90(s，2H)；3.73(s，2H)；3.30-3.25(m，H2O+2H)；3.17(s，3H)；1.52(quint.，2H)；1.35(sext.，2H)；0.91(t，3H).实施例201：9.45(t，1H)；8.04(s，1H)；8.01(d，1H)；7.80(d，2H)；7.75(s，1H)；7.60(s，1H)；7.41(d，1H)；7.21(d，2H)；7.09(d，1H)；7.05(s，1H)；6.98(dd，1H)；6.52(s，1H)；5.32(s，2H)；4.82(s，2H)；4.65(d，2H)；1.88(t，2H)；1.34(quint.，2H)；1.07(sext.，2H)；0.71(t，3H).实施例202：9.45(t，1H)；8.04(s，1H)；8.01(d，1H)；7.80(d，2H)；7.75(s，1H)；7.59(s，1H)；7.42(d，1H)；7.21(d，2H)；7.09(d，1H)；7.05(d，1H)；6.98(dd，1H)；6.53(s，1H)；5.32(s，2H)；4.82(s，2H)；4.65(d，2H)；1.87(t，2H)；1.35-1.00(m，8H)；0.76(t，3H).实施例214：9.48(t，1H)；9.18(s，1H)；8.1-8.0(m，2H)；7.86(d，2H)；7.79(d，1H)；7.50(s，1H)；7.45-7.40(m，3H)；7.23(dd，1H)；7.06(d，1H)；6.99(dd，1H)；5.56(s，2H)；4.93(s，2H)；4.66(d，2H)；1.97(sep.，1H)；1.86(d，2H)；0.74(d，6H).
实施例223
乙基5-[(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
实施例223A 4-(5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯
在氩气下将溶于DCM(二氯甲烷，22ml)的三氟甲磺酸酐(0.99ml，5.9mmol)冷却到-65℃。在10分钟内滴加在2，6-二叔丁基吡啶(1.34ml，5.9mmol)存在下溶于9ml的DCM的苯甲醇(0.61ml，5.9mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌15分钟以完成三氟甲磺酸盐(triflate)的形成。在第二个烧瓶中，在氮气气氛下，将溶于DCM(14ml)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(Daninos-Zeghal S.等人，Tetrahedron，1997，53(22)，7605-14)(2.0g，5.9mmol)冷却到-70℃。然后在25分钟内将三氟甲磺酸盐溶液插套管放入此第二制剂中。在低温下持续搅拌2小时然后移去冷却浴。一旦反应混合物升温到室温，通过加入20ml磷酸盐缓冲水溶液(1.16g Na2HPO4，7H2O；0.7g NaH2PO4；20ml的H2O)中和它。分离各相并将水相采用DCM萃取3次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱(100％DCM，然后95/5 DCM/丙酮和然后95/5DCM/MeOH)精制残余油以得到所需的产物(615mg，56％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.71(s，1H)；8.26(s，1H)；7.93(s，1H)；7.6-7.1(m，5H)；5.52(s，2H).
实施例223：从衍生物10B(1.5g，6.7mmol)和醛223A，根据34制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物223。获得的数量：2.19g(86％)。将一部分此产物在水，乙腈和TFA的混合物中吸收，然后冷冻干燥以被表征。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z392(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.2(s，1H)；7.89(s，1H)；7.72(d，1H)；7.64(s，1H)；7.5-7.3(m，5H)；7.0-6.85(m，2H)；6.8-6.0(br s，1H NH)；5.55(s，2H)；4.33(q，2H)；4.29(s，2H)；1.32(t，3H).
实施例224
乙基5-[(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)丁基氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
从衍生物223(2.65g，6.7mmol)和正丁醛，根据34制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物224。获得的数量：1.23g(41％)。将一部分此产物在水，乙腈和TFA的混合物中吸收，然后冷冻干燥以被表征。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：96％。
质谱(ESI)：m/z448(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.21(s，1H)；7.91(s，1H)；7.76(d，1H)；7.55-7.4(m，4H)；7.35-7.3(m，2H)；7.05(bs，1H)；6.91(dd，1H)；5.52(s，2H)；4.58(s，2H)；4.34(q，2H)；3.28(t，2H)；1.43(quint.，2H)；1.32(t，3H)；1.22(sext.，2H)；0.85(t，3H).
实施例225
{5-[(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)丁基氨基]苯并[b]噻吩-2-基}甲醇
在氮气气氛下将化合物224(842mg，1.88mmol)溶于无水THF(25ml)。在室温下滴加LiAlH4的溶液(在THF中的1M，3.76ml，3.76mmol)。在搅拌1.5小时之后，通过水(143μl)，氢氧化钠(在水中15％，143μl)和水(429μl)的连续加入而中和反应混合物。形成沉淀物。将它滤出和采用DCM洗涤。浓缩滤液以得到所需的产物(682mg，89％)。将一部分此产物在水，乙腈和TFA的混合物中吸收，然后冷冻干燥以被表征。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH2CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：98％。
质谱(ESI)：m/z 406(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.73(s，1H)；7.57(d，1H)；7.45-7.3(m，3H)；7.09(d，2H)；7.00(s，1H)；6.90(d，1H)；6.71(dd，1H)；6.66(s，1H)；5.54(t，1H，OH)；5.21(s，2H)；4.66(d，2H)；4.27(s，2H)；3.16(t，2H)；1.45-1.3(m，2H)；1.3-1.15(m，2H)；0.81(t，3H).
实施例226
N-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-丁基-(2-乙氧基甲基苯并[b]噻吩-5-基)胺
在氮气气氛下在NaH(60％，28mg，0.49mmol)存在下，将化合物225(100mg，0.25mmol)溶于无水DMF(2ml)。将悬浮液冷却到0℃和然后加入溴乙烷(27μl，0.37mmol)。除去冷却浴。在搅拌2.5小时之后，加入乙酸乙酯和水。分离各相和将水相采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将残余油使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(WatersPrep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，以得到TFA盐形式的所需产物(111mg，82％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 434(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.21(s，1H)；7.62(d，1H)；7.5-7.35(m，4H)；7.32(d，2H)；7.08(s，1H)；6.88(d，1H)；6.71(dd，1H)；5.51(s，2H)；4.58(s，2H)；4.44(s，2H)；3.49(q，2H)；3.24(t，2H)；1.41(quint.，2H)；1.23(sext.，2H)；1.14(t，3H)；0.84(t，3H).
实施例227
N-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-丁基-(2-丙基氨基甲基苯并[b]噻吩-5-基)胺
实施例227A {5-[(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)丁基氨基]苯并[b]噻吩-2-基}甲醛。在室温下和在氮气气氛下将化合物225(799mg，1.97mmol)溶于DMSO(10ml)。加入三乙胺(1.1ml，7.88mmol)和三氧化硫/吡啶络合物(783mg，4.92mmol)，然后搅拌反应混合物5小时。加入乙酸乙酯(50ml)并将反应混合物采用80ml水洗涤。将水相采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由于残余油是所需产物与化合物225的混合物，将它再次经受此氧化处理，随后进行相同的洗涤。由快速色谱(100％DCM和然后95/5DCM/MeOH)精制新的残余油以得到所需的产物(703mg，88％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z404(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：10.09(s，1H)；9.22(s，1H)；8.13(s，1H)；7.81(d，1H)；7.5-7.4(m，4H)；7.32(d，2H)；7.11(d，1H)；6.96(dd，1H)；5.52(s，2H)；4.50(s，2H)；3.29(t，2H)；1.44(quint.，2H)；1.24(sext.，2H)；0.85(t，3H).
实施例227 从衍生物227A(120mg，0.3mmol)和正丙胺，根据34制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物227。将残余油使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，以得到TFA盐形式的所需产物(47mg，46％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z447(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.21(s，1H)；9.05(br s，1H，NH)；7.71(d，1H)；7.5-7.3(m，7H)；6.94(d，1H)；6.78(dd，1H)；5.51(s，2H)；4.52(bs，4H)；3.26(t，2H)；2.89(bs，2H)；1.63(sext.，2H)；1.41(quint.，2H)；1.23(sext.，2H)；0.90(t，3H)；0.84(t，3H).
实施例228
N-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-丁基-(2-戊-1-烯基苯并[b]噻吩-5-基)胺
实施例228A 碘化丁基三苯基磷鎓。在氮气气氛下，在1-碘丁烷(1.8ml，16mmol)存在下，将三苯基膦(4.35g，17mmol)溶于甲苯(75ml)。将反应混合物在90℃下加热过夜和然后冷却到0℃。所需的产物沉淀出。将它滤出和干燥(2.55g，36％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.0-7.7(m，15H)；3.8-3.6(m，2H)；1.49(bs，4H)；0.89(t，3H).
实施例228 在氮气气氛下，将化合物228A(1.1g，0.49mmol)溶于1，4-二噁烷(4ml)和然后加入叔丁醇钾(1M/THF，2.5ml，2.5mmol)。立即出现亮橙色。然后加入在二噁烷(4ml)中预稀释的化合物227A(200mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟和然后通过加入水而中和。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将残余油使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在50分钟内由制备HPLC精制，以得到TFA盐形式的所需产物(279mg，100％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 444(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.22(s，1H)；7.63(d，0.7H)；7.55(d，0.3H)；7.5-7.3(m，6H)；7.09(s，0.7H)；6.99(s，0.3H)；6.86(d，0.7H)；6.81(d，0.3H)；6.75-6.65(m，2H)；6.06(dt，0.3H)；5.70(dt，0.7H)；5.51(s，2H)；4.45(s，1.4H)；4.43(s，0.6H)；3.3-3.15(m，2H)；2.42(q，1.4H)；2.17(q，0.6H)；1.6-1.35(m，4H)；1.3-1.2(m，2H)；0.95(t，2.1H)；0.89(t，0.9H)；0.82(t，3H).
顺式/反式异构体(70/30)的混合物。
实施例229
N-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-丁基-(2-戊基苯并[b]噻吩-5-基)胺
使用Parr氢化器和炭上的钯(10％，38mg，0.04mmol)氢化(36psi)溶于甲醇(50ml)的化合物228(100mg，0.18mmol)7小时。然后将反应介质由通过其间以氮气鼓泡而脱气，通过C盐过滤和浓缩。将残余油使用从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，以得到TFA盐形式的所需产物(69mg，69％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z446(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.21(s，1H)；7.56(d，1H)；7.5-7.4(m，3H)；7.39(s，1H)；7.31(d，2H)；6.87(s，1H)；6.82(d，1H)；6.66(dd，1H)；5.51(s，2H)；4.42(s，2H)；3.23(t，2H)；2.81(t，2H)；1.65(quint.，2H)；1.5-1.15(m，8H)；0.95-0.8(m，6H).
实施例230
乙基4-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}-3-丙基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
实施例230A 2’-氟-6’-苄基氨基丁酰苯
在氮气气氛下，在苄胺(5.9ml，54mmol)和碳酸钾(11g，81mmol)存在下，将2’，6’-二氟丁酰苯(10g，54mmol)溶于DMF(110ml)。将该混合物在140℃下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却，通过加入水而中和并采用乙酸乙酯萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩以得到所需的产物(10.3g，68％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.90(t，1H)；7.4-7.1(m，6H)；6.52(d，1H)；6.40(dd，1H)；4.45(d，2H)；2.85(t，2H)；1.62(sext.，2H)；0.91(t，3H).
实施例230B 乙基4-苄基氨基-3-丙基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
从化合物230A(11.4g，42mmol)，根据1B制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物230B。获得的数量：11.1g(74％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.43(d，2H)；7.35(t，2H)；7.27-7.1 6(m，3H)；6.47(d，1H)；5.85(t，1H)；4.45(d，2H)；4.30(q，2H)；3.50(t，2H)；1.64(sext.，2H)；1.31(t，3H)；0.89(t，3H).
实施例230C 乙基4-氨基-3-丙基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
使用Parr氢化器和炭上的氢氧化钯(20％，5.93g，8mmol)氢化(36psi)溶于乙醇和THF(50/50，50ml)混合物的化合物230B(3.73g，10mmol)1.5小时。然后将反应介质由通过其间以氮气鼓泡而脱气，通过C盐过滤和浓缩。将残余油与甲苯共蒸发两次以得到黄色固体。由快速色谱(60/40EDP/DCM-100％DCM)精制此固体，以得到所需产物(1.98g，63％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.19(t，1H)；7.12(d，1H)；6.66(d，1H)；5.47(s，2H)；4.29(q，2H)；3.41(t，2H)；1.64(sext.，2H)；1.31(t，3H)；0.96(t，3H).
实施例230 在衍生物27A(809mg，3.8mmol)和乙酸(820μl，14mmol)存在下，在室温下和在氮气气氛下，将化合物230C(754mg，3.2mmol)溶于1，2-DCE(28ml)几分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.03g，4.9mmol)。在搅拌18小时之后，加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)。将水相采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱精制粗反应产物以得到中间体亚胺(688mg)。在氮气气氛下和在室温下将此亚胺溶于甲醇(5ml)和THF(18ml)，和然后加入硼氢化钠(170mg)。在搅拌18小时之后，将反应混合物浓缩和然后在DCM中吸收并通过C盐过滤。浓缩滤液和由快速色谱(20/80丙酮/DCM和然后90/10DCM/MeOH)精制残余物以得到所需的产物(790mg，66％)。将一部分此产物在水，乙腈和TFA的混合物中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
HPLC(C18，λ220nM，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：83％。
质谱(ESI)：m/z459(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.23(s，1H)；7.76(d，2H)；7.68(s，1H)；7.36(d，2H)；7.26(t，1H)；7.21(d，1H)；6.46(d，1H)；5.73(s，2H)；4.46(s，2H)；4.29(q，2H)；3.30(t，2H)；1.54(sext.，2H)；1.31(t，3H)；0.84(t，3H).
实施例231和232
从衍生物230和从相应的酰氯，根据231制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备TFA盐形式的化合物231和232。
在氮气气氛下将化合物230(400mg，0.87mmol)溶于吡啶(23ml)，和然后加入苯甲酰氯(607μl，5.2mmol)。将溶液在60℃下搅拌5小时和然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物与甲苯(2×30ml)共蒸发两次。将残余物在水(80ml)中吸收并采用二氯甲烷(6×100ml)萃取。将有机相结合，采用饱和NaCl水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。然后由快速色谱精制此粗反应产物以得到产物231(368mg，75％)。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：实施例231；7.92(d，1H)；7.81(s，1H)；7.69(d，2H)；7.46(t，1H)；7.35-7.25(m，1H)；7.20-7.00(m，6H)；6.83(s，1H)；6.77(d，1H)；5.54(d，1H)；5.42(d，1H)；5.22(d，1H)；4.34(q，2H)；4.20(d，1H)；3.30-3.10(m，2H)；1.55-1.35(m，2H)；1.33(t，3H)；0.89(t，3H).实施例232：7.95(d，1H)；7.82(s，1H)；7.70(d，2H)；7.33(t，1H)；7.15-7.00(m，4H)；6.90-6.79(m，4H)；5.54(d，1H)；5.42(d，1H)；5.26(d，1H)；4.34(q，2H)；4.22(d，1H)；3.22(td，1H)；3.10(td，1H)；1.55-1.30(m，2H)；1.33(t，3H)；0.91(t，3H).
实施例233
乙基5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(3-甲基丁酰基)氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
在氮气气氛下，在DIPEA(2.12ml，12.2mmol)存在下将化合物34(1.77g，4.25mmol)溶于DCM(70ml)。滴加异戊酰氯(1.35ml，11mmol)和将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后通过加入水而中和它。将水相采用DCM萃取两次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。由快速色谱(90/10DCM/丙酮和然后95/5DCM/MeOH)精制残余物以得到所需的产物(870mg，41％)。
HPLC(C18，λ220nM)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：97％。
质谱(ESI)：m/z501(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.12(s，1H)；8.05(d，1H)；7.8-7.7(m，3H)；7.63(s，1H)；7.25-7.1(m，3H)；6.56(s，1H)；5.31(s，2H)；4.83(s，2H)；4.36(q，2H)；2.0-1.8(M，1H)；1.78(d，2H)；1.40(t，3H)；0.72(d，6H).
实施例234
5-[[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(3-甲基丁酰基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酸
从衍生物233(870mg，1.73mmol)，根据1D制备所述的条件和遵守各种试剂的比例，但仅在40℃下加热2小时，制备化合物234。获得的数量：668mg(82％)。
HPLC(C18，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：94％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.02(d，1H)；8.01(s，1H)；7.78(d，2H)；7.77(s，1H)；7.60(s，1H)；7.19(d，2H)；7.15(d，1H)；5.32(s，2H)；4.83(s，2H)；2.0-1.9(M，1H)；1.78(d，2H)；0.72(d，6H).
实施例235-247
从衍生物234和从相应的胺，根据40制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备以TFA盐的形式的化合物235-247。然后使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-10％)，通过在二氧化硅上过滤精制产物。将它们在水，乙腈和TFA中吸收，然后冷冻干燥，以被表征。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：实施例244：9.17(s，1H)；8.79(t，1H)；8.05-8.00(m，2H)；7.85(d，2H)；7.77(d，1H)；7.49(s，1H)；7.41(d，2H)；7.21(dd，1H)；5.56(s，2H)；4.93(s，2H)；3.24(q，2H)；1.96(sept.，1H)；1.86(d，2H)；1.55(sext.，2H)；0.91(t，3H)；0.74(d，6H).
实施例248
乙基5-[[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]戊酰基氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酸酯
从衍生物34(5.48g，13mmol)和从正戊酰氯，根据233制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物248。获得的数量：5.41g(83％)。
HPLC(C18，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：98％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.13(s，1H)；8.05(d，1H)；7.8-7.75(m，3H)；7.64(s，1H)；7.3-7.1(m，3H)；6.55(s，1H)；5.32(s，2H)；4.82(s，2H)；4.36(q，2H)；1.9-1.8(M，2H)；1.4-1.25(m，5H)；1.06(sext.，2H)；0.70(t，3H).
实施例249
5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]戊酰基氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酸
从衍生物248(5.41g，11mmol)，根据234制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物249。获得的数量：5.1g(98％)。
HPLC(C18，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：98％。
质谱(ESI)：m/z473(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.91(d，1H)；7.80(d，2H)；7.75(s，1H)；7.73(s，1H)；7.52(bs，1H)；7.21(d，2H)；7.04(d，1H)；6.54(s，1H)；5.32(s，2H)；4.82(s，2H)；1.87(t，2H)；1.34(quint.，2H)；1.07(sext.，2H)；0.71(t，3H).
实施例250-256
从衍生物249，和从相应的胺，根据40制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例，以HCl盐的形式制备化合物250-256。然后将产物使用从100％水(0.1％HCl)到100％乙腈(0.1％HCl)的总梯度，在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-Pak HRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上精制，然后冷冻干燥以得到HCl盐形式的所需产物。
*HPLC条件[C18对称，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在8分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：实施例252：9.27(s，1H)；9.09(t，1H)；8.84(s，1H)；8.74(d，1H)；8.39(d，1H)；8.07-8.00(m，2H)；7.90(t，1H)；7.85(d，2H)；7.78(s，1H)；7.53(s，1H)；7.42(d，2H)；7.23(d，1H)；5.58(s，2H)；4.91(s，2H)；3.63(t，2H)；3.08(t，2H)；1.95(t，2H)；1.38(quint.，2H)；1.09(sext.，2H)；0.72(t，3H).
实施例257
N-(吡啶-3-基甲基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
实施例257A 5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸
从衍生物10A(6.48g，29mmol)，根据1D制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物257A。获得的数量：13.1g(99％)。
HPLC(C18，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 221(M-H-)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：13.88(bs，1H)；8.98(s，1H)；8.4-8.3(m，3H).
实施例257B N-(吡啶-3-基甲基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257A(6.48g，29mmol)和3-氨基甲基吡啶，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物257B。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水中吸收。所需的产物沉淀出。将它滤出和干燥。获得的数量：7.7g。
质谱(ESI)：m/z 313(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.60(t，1H)；8.92(s，1H)；8.67(s，1H)；8.51(d，1H)；
8.33(d，1H)；8.31(s，1H)；8.25(dd，1H)；7.76(d，1H)；7.39(dd，1H)；4.54(d，2H).
实施例257C N-(吡啶-3-基甲基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257B(7.9g，25mmol)，根据229制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物257C。获得的数量：6.41g(90％)。
质谱(ESI)：m/z284(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.19(t，1H)；8.56(s，1H)；8.47(dd，1H)；7.84(s，1H)；
7.74(d，1H)；7.60(d，1H)；7.38(dd，1H)；6.98(d，1H)；6.81(dd，1H)；5.22(bs，2H)；4.49(d，2H).
实施例257 从衍生物257C(3.5g，12.3mmol)和从醛27A，根据230制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物257。获得的数量：5.2g(72％)。
质谱(ESI)：m/z 479(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.20(t，1H)；8.56(d，1H)；8.47(dd，1H)；7.9-7.7(m，5H)；7.62(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.25(d，2H)；6.97(s，1H)；6.90(d，1H)；6.79(dd，1H)；6.06(t，1H)；5.39(s，2H)；4.49(d，2H)；4.12(d，2H).
实施例258
N-(2-吡啶-2-基乙基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
实施例258A N-(2-吡啶-2-基乙基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257A(6.4g，29mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物258A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水中吸收。所需的产物沉淀出。将它滤出和干燥。
获得的数量：8.7g(68％)。
质谱(ESI)：m/z 328(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.10(t，1H)；8.90(s，1H)；8.51(d，1H)；8.31(d，1H)；8.3-8.2(m，2H)；7.71(dt，1H)；7.30(d，1H)；7.24(dd，1H)；3.66(q，2H)；3.04(t，2H).
实施例258B N-(2-吡啶-2-基乙基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物258A(8.7g，26mmol)，根据229制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物258B。获得的数量：7.52g(95％)。
质谱(ESI)：m/z 298(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.69(t，1H)；8.51(d，1H)；7.74(s，1H)；7.71(dt，1H)；7.58(d，1H)；7.28(d，1H)；7.23(dd，1H)；6.97(d，1H)；6.80(dd，1H)；5.33(bs，2H)；3.60(q，2H)；3.00(t，2H).
实施例258 从衍生物258B(4.0g，13.4mmol)和从醛27A，根据230制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物258。获得的数量：5.38g。
质谱(ESI)：m/z 493(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.70(t，1H)；8.52(d，1H)；7.9-7.65(m，5H)；7.60(d，1H)；7.35-7.15(m，4H)；6.97(s，1H)；6.89(d，1H)；6.78(dd，1H)；6.04(t，1H)；5.39(s，2H)；4.12(d，2H)；3.61(q，2H)；3.00(t，2H).
实施例259
4-(5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-5-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈
实施例259A (5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
从衍生物257A(3.0g，13mmol)和1-甲基哌嗪，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物259A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水和20ml 1N氢氧化钠中吸收。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在二氧化硅上由快速色谱精制粗反应产物以得到所需的化合物(3.7g，90％)。
质谱(ESI)：m/z306(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.87(bs，1H)；8.32(d，1H)；8.25(dd，1H)；7.98(s，1H)；3.66(bs，4H)；2.39(bs，4H)；2.23(s，3H).
实施例259B (5-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
从衍生物259A(3.69g，12mmol)，根据229制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物259B。获得的数量：3.17g(95％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.58(d，1H)；7.41(s，1H)；6.98(s，1H)；6.79(d，1H)；5.13(bs，2H)；3.65(bs，4H)；2.37(bs，4H)；2.22(s，3H).
实施例259 从衍生物259B(0.9g，3.3mmol)和从醛27A，根据230制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物259。获得的数量：1.14g。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.80(d，1H)；7.76(s，1H)；7.61(d，1H)；7.41(s，1H)；7.26(d，1H)；6.96(s，1H)；6.86(s，1H)；6.78(d，1H)；6.07(bs，1H)；5.39(s，2H)；4.10(bs，2H)；3.64(bs，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(s，3H).
实施例260
N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
实施例260A N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257A(3.2g，14mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物260A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水和20ml 1N氢氧化钠中吸收。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在二氧化硅上由快速色谱精制粗反应产物以得到所需的化合物(3.98g，86％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.96(t，1H)；8.91(d，1H)；8.31(d，1H)；8.26(s，1H)；8.24(dd，1H)；3.41(q，2H)；2.60(t，2H)；2.50(bs，4H+DMSO)；1.69(bs，4H).
实施例260B N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物260A(3.98g，12mmol)，根据229制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物260B。获得的数量：2.65g(73％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.55(bs，1H)；7.78(s，1H)；7.59(d，1H)；6.97(s，1H)；6.80(d，1H)；5.16(bs，2H)；3.38(q，2H)；2.60(t，2H)；2.50(bs，4H+DMSO)；1.69(bs，4H).
实施例260 从衍生物260B(1.5g，5.2mmol)和从醛27A，根据230制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物260。获得的数量：1.68g(57％)。
HPLC(XTerra MS，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在6分钟内)，纯度：86％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.55(t，1H)；7.85-7.75(m，4H)；7.61(d，1H)；7.16(d，2H)；6.97(s，1H)；6.89(s，1H)；6.78(dd，1H)；6.04(t，1H)；5.39(s，2H)；4.11(d，2H)；3.4-3.3(m，2H)；2.57(t，2H)；2.48(bs，4H)；1.68(bs，4H).
实施例261
N-(2-吗啉代-4-基乙基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
实施例261A N-(2-吗啉代-4-基乙基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257A(2.6g，12mmol)和1-(2-氨基乙基)吗啉，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物261A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水和20ml 1N氢氧化钠中吸收。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在二氧化硅上由快速色谱精制粗反应产物以得到所需的化合物(4.76g)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.91(bs，2H)；8.31(d，1H)；8.26-8.2(m，2H)；3.58(t，4H)；3.42(q，2H)；2.48(bs，2H+DMSO)；2.43(bs，4H).
实施例261B N-(2-吗啉代-4-基乙基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物261A(4.76g)，根据229制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物261B。获得的数量：3.22g(90％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.52(bs，1H)；7.76(s，1H)；7.59(d，1H)；6.97(d，1H)；6.80(dd，1H)；5.17(bs，2H)；3.58(bs，4H)；2.37(q，2H)；2.55-2.4(m，6H+DMSO).
实施例261 从衍生物261B(1.00g，3.27mmol)和从醛27A，根据230制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物261。获得的数量：568mg。
HPLC(XTerra MS，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在6分钟内)，纯度：95％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.52(t，1H)；7.85-7.75(m，4H)；7.60(d，1H)；7.25(d，2H)；6.97(s，1H)；6.89(s，1H)；6.78(dd，1H)；6.04(t，1H)；5.39(s，2H)；4.12(d，2H)；3.75-3.55(m，4H)；3.37(q，2H)；2.50-2.40(m，6H).
实施例262-294
从衍生物127和从相应的磺酰氯，根据36制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物262-264。从衍生物257，258，259或260和从相应的磺酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物265-294。
然后使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过在二氧化硅上过滤精制产物。将它们在水，乙腈和盐酸(1N在水中)的混合物中吸收，然后冷冻干燥，以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例262：9.20(s，1H)； 9.00(t，1H)8.05-7.85(rh，5H)；7.69(s，1H)；7.55(d，2H)；7.46(d，2H)；7.34(d，1H)；7.00-6.90(m，3H)；5.68(s，2H)；5.02(s，2H)；3.80-3.4(m，H2O+3H)；3.55-3.50(m，2H)；3.08(t，2H).
实施例265：9.77(t，1H)；9.21(s，1H)；8.83(s，1H)；8.74(d，1H)；8.32(d，1H)；8.08(s，1H)；7.93(d，2H)；7.90(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.51(d，1H)；7.50(s，1H)；7.47(d，2H)；7.41(AB，4H)；6.89(dd，1H)；5.67(s，2H)；4.89(s，2H)；4.61(d，2H)；2.42(s，3H).实施例266(两种构象异构体混合物)：9.80(bt，1H)；9.22(s，1H)；8.87(s，1H)；8.77(d，1H)；8.40(d，1H)；8.09(s，1H)；7.95-7.85(m，4H)；7.70(d，1H)；7.60-7.30(m，6H)；7.10(d，1H)；7.02(d，0.6H)；6.89(d，0.4H)；5.67(s，0.8H)；5.63(s，1.2H)；4.97(s，1.2H)；4.89(s，0.8H)；4.64(d，2H)；2.42(s，1.2H)；2.02(s，1.8H).实施例267：9.78(t，1H)；9.23(s，1H)；8.85(s，1H)；8.76(d，1H)；8.37(d，1H)；8.08(s，1H)；7.96-7.88(m，4H)；7.57(d，1H)；7.50-7.40(m，5H)；7.41(s，1H)；7.24(d，1H)；6.89(dd，1H)；5.67(s，2H)：4.91(s，2H)；4.64(d，2H)；2.37(s，3H).实施例272：9.22(s，1H)；9.18(t，1H)；8.78(d，1H)；8.36(t，1H)；7.95(s，1H)；7.94(d，2H)；7.87(d，2H)；7.80(bt，1H)；7.50-7.40(m，8H)；6.86(d，1H)；5.67(s，2H)；4.90(s，2H)；3.72(q，2H)；3.29(t，2H)；3.01(sept.，1H)；1.23(d，6H).实施例276：9.83(t，1H)；9.24(s，1H)；8.86(s，1H)；8.78(d，1H)；8.39(d，1H)；8.13(d，2H)；8.10(s，1H)；7.95-7.8(m，3H)；7.71(d，2H)；7.55(s，1H)；7.52(s，1H)；7.46(d，2H)；6.93(d，1H)；5.66(s，2H)；4.98(s，2H)；4.65(d，2H).实施例284：9.68(t，1H)；9.20(s，1H)；8.80(s，1H)；8.72(d，1H)；8.27(d，1H)；8.07(s，1H)；7.95-7.75(m，5H)；7.72(d，1H)；7.68(s，1H)；7.60-7.2(m，5H)；7.10(d，1H)；5.63(s，2H)；5.17(s，2H)；4.61(d，2H).实施例294：10.68(bs，1H)；9.37(t，1H)；9.24(s，1H)；8.15(s，1H)；7.90-7.85(m，3H)；7.75-7.65(m，4H)；7.58(s，1H)；7.45-7.35(m，3H)；7.09(d，1H)；5.65(s，2H)；5.17(s，2H)；3.64(bs，4H)；3.34(bd，2H)；2.95(bs，2H)；2.09(bs，2H)；2.05-1.80(m，2H).
实施例295-332
从衍生物257，258，259或260和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物295-332。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)的混合物中吸收，然后冷冻干燥，以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nM，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例298：9.90(t，1H)；9.31(s，1H)；8.90(s，1H)；8.80(d，1H)；8.46(d，1H)；8.23(s，1H)；8.05(d，1H)；7.97(t，1H)；7.84(d，2H)；7.80(s，1H)；7.55(s，1H)；7.41(d，2H)；7.26(d，1H)；5.59(s，2H)；4.92(s，2H)；4.58(d，2H)；1.94(t，2H)；1.40(quint.，2H)；1.20-1.00(m，4H)；0.76(t，3H).实施例304：9.30(s，1H)；9.20(t，1H)；8.82(d，1H)；8.45(t，1H)；8.08(s，1H)；8.03(d，1H)；7.95(d，1H)；7.89(t，1H)；8.85(d，2H)；7.79(s，1H)；7.51(s，1H)；7.40(d，2H)；7.26(d，1H)；5.58(s，2H)；4.96(s，2H)；3.75(q，2H)；3.34(t，2H)；1.90(bs，1H)；0.79(bs，2H)；0.60(bs，2H).实施例306：9.27(s，1H)；9.03(t，1H)；8.84(s，1H)；8.74(d，1H)；8.39(d，1H)；8.10-8.00(m，2H)；7.90(t，1H)；7.85(d，2H)；7.78(s，1H)；7.53(s，1H)；7.42(d，2H)；7.23(d，1H)；5.58(s，2H)；4.91(s，2H)；3.8-3.2(m，H2O+2H)；3.08(t，2H)；1.95(t，2H)；1.38(quint.，2H)；1.09(sext.，2H)；0.72(t，3H).实施例314：9.88(t，1H)；9.31(s，1H)；8.88(s，1H)；8.79(d，1H)；8.43(d，1H)；8.23(s，1H)；8.06(d，1H)；7.94(dd，1H)；7.84(d，2H)；7.81(s，1H)；7.51(s，1H)；7.39(d，2H)；7.29(dd，1H)；5.58(s，2H)；4.98(s，2H)；4.66(d，2H)；1.2(bs，1H)；0.80(bs，2H)；0.61(q，2H).实施例322：11.56(bs，1H)；9.30(s，1H)；7.90-7.80(m，3H)；7.68(s，1H)；7.62(s，1H)；7.60(s，1H)；7.42(d，2H)；7.35-7.15(m，6H)；5.67(s，2H)；5.13(s，2H)；4.35(bs，2H)；3.70(bs，H2O+2H)；3.43(bs，2H)；3.10(bs，2H)；2.77(s，3H).实施例327：10.64(bs，1H)；9.35(t，1H)；9.25(s，1H)；8.22(s，1H)；8.04(d，1H)；7.85(d，2H)；7.78(s，1H)；7.54(s，1H)；7.41(d，2H)；7.26(dd，1H)；5.57(s，2H)；4.92(s，2H)；3.63(bt，4H)；3.35(bd，2H)；3.04(bs，2H)；2.05-1.85(m，6H)；1.43(sext.，2H)；0.73(t，3H).实施例331：10.62(bs，1H)；9.32(t，1H)；9.28(s，1H)；8.10(s，1H)；7.9-7.8(m，3H)；7.70(s，1H)；7.64(s，1H)；7.40(d，2H)；7.19(d，1H)；7.06(t，1H)；6.78(bs，3H)；5.66(s，2H)；5.13(s，2H)；3.65-3.5(m，7H)；3.33(bd，2H)；3.02(bs，2H)；2.00(bs，2H)；1.95-1.85(m，2H).
实施例333-340
从衍生物257，258，259或260和从相应的醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物333-340。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后，将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)的混合物中吸收，然后冷冻干燥，以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例335：8.01(s，1H)；7.81(d，2H)；7.70(d，1H)；7.53(s，1H)；7.22(d，2H)；7.01(d，1H)；6.9-6.8(m，2H)；5.39(s，2H)；4.35(s，2H)；3.90(bs，4H)；3.12(bs，6H)；2.69(s，3H)；1.41(sext.，2H)；0.78(t，3H).实施例336：9.32(s，1H)；7.88(d，2H)；7.74(d，1H)；7.58(s，1H)；7.50(s，1H)；7.44(d，2H)；7.06(bs，1H)；6.85(bd，1H)；5.64(s，2H)；4.47(s，2H)；4.42(bd，2H)；3.54(bs，2H)；3.45(bd，2H)；3.22(bt，2)；3.11(qe，2H)；2.78(d，3H)；1.38(quint.，2H)，1.22(sext.，2H)；0.83(t，3H).实施例337：9.30(s，1H)；9.03(bs，1H)；8.82(d，1H)；8.47(t，1H)；7.95(d，1H)；7.93-7.85(m，4H)；7.69(d，1H)；7.48(s，1H)；7.43(d，2H)；7.00(bs，1H)；6.83(d，1H)；5.63(s，2H)；4.48(s，2H)；3.73(bd，2H)；3.34(t，2H)；3.19(t，2H)；1.43(q，2H)；0.80(t，3H).
实施例341
{5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
从衍生物259B(60mg，0.22mmol)和从1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物341。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-PakHRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％HCl)-100％乙腈(0.1％HCl)的总梯度，精制残余物以得到盐酸盐形式的所需产物170。获得的数量：56mg(58％)。
HPLC(C18 XTerra，λ220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：97％。
质谱(ESI)：m/z 420(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：11.59(bs，1H)；8.01(d，1H)；7.79(d，1H)；7.76(d，1H)；7.7-7.55(m，2H)；7.56(s，1H)；7.17(d，1H)；7.08(dd，1H)；5.00(s，2H)；4.37(bd，2H)；4.09(s，3H)；3.53(bs，2H)；3.41(bd，2H)；3.08(q，2H)；2.75(bs，3H).
实施例342
N-(吡啶-3-基甲基)-5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257C(60mg，0.21mmol)和从1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物342。在15分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在Prep Nova-PakHRC-18柱(Waters，25×100mm，6μm)上，使用100％H2O(0.1％HCl)-100％乙腈(0.1％HCl)的总梯度，精制残余物以得到盐酸盐形式的所需产物170。获得的数量：10mg(9％)。
HPLC(C18 XTerra，λ220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：97％。
质谱(ESI)：m/z 428(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.23(t，1H)；8.56(bs，1H)；8.47(d，1H)；7.88(s，1H)；7.73(d，1H)；7.67(d，1H)；7.60(d，1H)；7.51(d，1H)；7.36(dd， 1H)；7.25-7.15(m，3H)；7.02(dd，1H)；6.46(t，1H)；4.61(d，2H)；4.48(d，2H)；3.85(t，3H).
实施例343
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-5-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺
从衍生物259B(64mg，0.23mmol)和从2-吡啶-3-基乙酸，根据40制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物343。获得的数量：35mg(42％)。
HPLC(C18 XTerra，λ220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：99％。
质谱(ESI)：m/z 395(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：11.08(bs，1H)；10.79(s，1H)；8.91(s，1H)；8.82(d，1H)；8.48(d，1H)；8.37(s，1H)；8.0-7.95(m，2H)；7.80(s，1H)；7.61(d，1H)；4.5-4.35(m，2H)；4.05(s，2H)；4.1-3.3(m，H2O+4H)；3.2-3.05(m，2H)；2.79(s，3H).
实施例344
N-(吡啶-4-基)-5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
实施例344A N-(吡啶-4-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物257A(2.5g，11mmol)和4-氨基吡啶(1.37g，14mmol)，根据89A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例，使用DMF作为溶剂，和在45℃下加热24小时，制备化合物344A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水和20ml 1N氢氧化钠中吸收。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在二氧化硅上由快速色谱精制粗反应产物以得到所需的化合物(1.56g，46％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：11.08(s，1H)；9.00(s，1H)；8.59(s，1H)；8.53(d，2H)；8.38(d，1H)；8.31(d，1H)；7.78(d，2H).
实施例344B N-(吡啶-4-基)-5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
从衍生物344A(630mg)，根据用于229制备的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物344B的盐酸盐。获得的数量：496mg(86％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：11.07(s，1H)；8.60(d，2H)；8.21(s，1H)；7.99(d，2H)；7.69(d，1H)；7.09(s，1H)；6.91(dd，1H).
实施例344 从衍生物344B(780mg)和1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑，根据用于230制备的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物344。获得的数量：613mg(51％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：10.65(s，1H)；8.48(d，2H)；8.18(s，1H)；7.80-7.72(m，3H)；7.61(d，1H)；7.52(d，1H)；7.25-7.15(m，3H)；7.08(dd，1H)；6.56(t，1H)；4.64(d，2H)；3.86(s，3H).
实施例345
{5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]苯并[b]噻吩-2-基}-(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
实施例345A (5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)-(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
从衍生物257A(1.6g，7.2mmol)和1-乙基哌嗪，根据用于89A制备的条件，和遵守各种试剂的比例，制备化合物345A。在反应结束时，将介质浓缩和然后在DCM和水和20ml 1N氢氧化钠中吸收。将水相采用DCM萃取三次。将有机相结合，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在二氧化硅上由快速色谱精制粗反应产物以得到所需的化合物(2.2g，96％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：8.87(d，1H)；8.32(d，1H)；8.25(dd，1H)；7.98(s，1H)；3.68(bs，4H)；2.44(bs，4H)；2.38(q，2H)；1.02(s，3H).
实施例345B 5-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
从衍生物345A(2.2g；6.8mmol)，根据用于229制备的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物345B。获得的数量：1.93g(97％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.58(d，1H)；7.41(s，1H)；6.98(d，1H)；6.79(dd，1H)；5.19(bs，2H)；3.65(bs，4H)；2.45-2.35(m，6H)；1.01(t，3H).
实施例345 从衍生物345B(1.0g)和1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑，根据用于170制备的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物345。获得的数量：1.25g(83％)。
HPLC(C18 XTerra，λ220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)：纯度99％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.66(d，1H)；7.60(d，1H)；7.52(d，1H)；7.45(s，1H)；7.25-7.10(m，3H)；7.02(dd，1H)；6.42(t，1H)；4.59(d，2H)；3.84(s，3H)；3.64(bs，4H)；2.40-2.30(m，6H)；1.01(t，3H).
实施例346-348
从衍生物260B，258B，或261B和从1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑，根据344制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物346-349。然后将产物在二氧化硅上由快速色谱精制，然后在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)的混合物中吸收，和最后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，50μm；λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例346：8.56(t，1H)；7.82(s，1H)；7.66(d，1H)；7.60(d，1H)；7.52(d，1H)；7.4-7.15(m，3H)；7.01(dd，1H)；6.44(t，1H)；4.60(d，2H)；3.85(s，3H)；3.36(t，2H)；2.56(t，2H)；2.54-5.49(m，4H+DMSO)；1.67(bs，4H).实施例347：8.92(t，1H)；8.76(d，1H)；8.34(t，1H)；7.97(d，1H)；7.85-7.70(m，6H)；7.65-7.50(m，2H)；7.12(s，1H)；7.03(d，1H)；4.97(s，2H)；4.07(s，3H)：3.69(d，2H)；3.85(s，3H)；3.60(q，2H)；3.00(t，2H).实施例348：8.54(bs，1H)；7.81(s，1H)；7.66(d，1H)；7.60(d，1H)；7.51(d，1H)；7.3-7.15(m，3H)；7.01(d，1H)；6.44(bs，1H)；4.61(bs，2H)；3.85(s，3H)；3.56(bs，4H)；3.36(bs，2H)；2.50-5.2(m，6H+DMSO).
实施例349-376
从衍生物341，342，344，345，346，347或348和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物349-376。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，然后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例351：11.19(bs，1H)；8.00(s，1H)；7.95(d，1H)；7.88(bd，1H)；7.80(d，1H)；7.71(s，1H)；7.55-7.45(m，3H)；7.44(d，2H)；7.30-7.05(m，3H)；5.60(s，2H)；4.55-4.3(m，2H)；4.00(s，3H)；3.9-3.3(m，H2O+4H)；3.15-3.05(m，2H)；2.77(bs，3H).实施例356：9.72(t，1H)；8.85(s，1H)；8.76(d，1H)；8.38(d，1H)；8.13(d，1H)；8.00-7.80(m，4H)；7.60-7.53(m，3H)；7.12(t，1H)；7.07(s，1H)；6.97(d，1H)；6.82(dd，1H)；5.64(s，2H)；4.62(d，2H)；3.95(s，3H)；3.60(s，3H).实施例358：11.88(bs，1H)；10.85(bs，1H)；8.50(d，2H)；8.35(s，1H)；8.09(d，1H)；8.05(s，1H)；7.75(d，2H)；7.53-7.46(m，3H)；7.22(t，1H)；7.14(t，1H)；5.20(s，2H)；3.79(s，3H)；2.2-2.15(m，1H)；1.8-0.8(m，10H).实施例365：10.70(bs，1H)；9.38(t，1H)；8.29(bs，2H)；8.12(d，1H)；7.89(d，1H)；7.79(d，1H)；7.65-7.50(m，3H)；5.41(s，2H)；3.95(s，3H)；3.65(bs，H2O+4H)；3.35(bd，2H)；3.05-3.00(m，2H)；2.22(bt，1H)；1.95-0.70(m，14H).实施例372：11.04(s，1H)；9.39(t，1H)；8.29(s，1H)；8.25(s，1H)；8.13(d，1H)；7.93(d，1H)；7.83(d，1H)；7.65-7.50(m，3H)；5.46(s，2H)；3.98(bd，2H)；3.96(s，3H)；3.84(bt，2H)；3.75-3.70(m，2H)；3.55(bd，2H)；3.35-3.30(m，2H)；3.1 3(qe.，2H)；2.16(t，2H)；2.51(sext.，2H)；0.78(t，3H).
实施例377-383
从衍生物341，342，344，345，346，347或348和从正丙醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物377-383。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm)。实施例378：(在此插入数据)。实施例381：(在此插入数据)。实施例383：(在此插入数据)。1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例378：9.63(t，1H)；8.84(s，1H)；8.76(d，1H)；8.37(d，1H)；8.05-7.95(m，2H)；7.90(t，1H)；7.84(d，1H)；7.72(d，1H)；7.61(t，1H)；7.55(t，1H)；7.30(s，1H)；7.17(d，1H)；5.23(s，2H)；6.61(d，2H)；4.04(s，3H)；3.52(t，2H)；1.68(qe，2H)；0.94(t，3H).实施例381：10.82(bs，1H)；9.22(t，1H)；8.04(s，1H)；7.99(d，1H)；7.83(d，1H)；7.72(d，1H)；7.61(t，1H)；7.55(t，1H)；7.29(d，1H)；7.16(dd，1H)；5.23(s，2H)；4.11(s，3H)；3.9-3.5(m，H2O+4H)；3.51(t，2H)；3.33(bd，2H)；3.01(bs，2H)；2.00(bs，2H)；1.90-1.85(m，2H)；1.68(sext.，2H)；0.94(t，3H).实施例383：9.25(t，1H)；8.05(s，1H)；8.01(d，1H)；7.83(d，1H)；7.73(d，1H)；7.63(t，1H)；7.56(t，1H)；7.29(s，1H)；7.16(dd，1H)；5.24(s，2H)；4.05(s，3H)；4.00-3.95(m，2H)；3.90-3.80(m，2H)；3.69(bd，2H)；3.55-3.45(m，4H)；3.30(bd，2H)；3.11(qe，2H)；1.68(sext.，2H)；0.94(t，3H).
实施例384-390
从衍生物341或346和从苯磺酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物384和388。从衍生物342，344，345，347或348和从苯磺酰氯，根据36制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物385，386，387，389和390。
然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例384：11.34(bs，1H)；8.00(d，1H)；7.95-7.60(m，9H)；7.55-7.45(m，2H)；7.22(d，1H)；5.46(s，2H)；4.50-4.25(m，2H)；4.03(s，3H)；3.60-3.30(m，4H)；3.20-3.00(m，2H)；2.77(s，3H).实施例388：9.15(t，1H)；8.80(d，1H)；8.43(t，1H)；8.03(s，1H)；8.00-7.60(m，11H)；7.58-7.45(m，2H)；7.25(d，1H)；5.49(s，2H)；4.03(s，3H)；3.75-3.70(m，2H)；3.31(t，2H).实施例389：12.03(bs，1H)；9.38(t，1H)；8.21(s，1H)；7.99(d，1H)；7.88-7.63(m，8H)；7.55-7.48(m，2H)；7.28(dd，1H)；5.50(s，2H)；4.03(s，3H)；3.97(bd，2H)；3.83(bt，2H)；3.75-3.65(m，2H)；3.53(bd，2H)；3.25-3.00(m，2H)；3.32(bs，2H).
实施例391
N-(吡啶-4-基)-5-{[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]氨基}苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
在过量4-氨基吡啶存在下，由344A制备所述的方法从衍生物88制备化合物391。
实施例392-395
从衍生物261和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物392-395。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例395：11.06(bs，1H)；9.38(t，1H)；9.31(s，1H)；8.10(s，1H)；7.90-7.80(m，3H)；7.72(s，1H)；7.65(s，1H)；7.41(d，2H)；7.19(d，1H)；7.06(t，1H)；6.79(bs，3H)；5.66(s，2H)；5.13(s，2H)；4.0-3.95(m，2H)；3.88-3.81(m，2H)；3.71-3.68(m，2H)；3.57(s，3H)；3.57-3.52(m，2H)；3.32(bs，2H)；3.20-3.10(m，2H).
实施例396-400
从衍生物261或衍生物391和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物396-400。然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
实施例396：°HPLC[XTerra MS，λ＝220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在6分钟内]：纯度93％。质谱(ESI)：m/z 585(MH+)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.43(bs，1H)；9.29(s，1H)；8.25(s，1H)；8.04(d，1H)；7.85(d，2H)；7.77(s，1H)；7.54(s，1H)；7.42(d，2H)；7.25(d，1H)；5.58(s，2H)；4.94(s，2H)；4.00-3.96(m，2H)；3.90-3.86(m，2H)；3.74-3.72(m，2H)；3.58-3.54(m，2H)；3.34(bs，2H)；3.15-3.12(m，2H)；2.05-1.92(m，1H)；1.87(bs，2H)；0.75(d，6H).
实施例401-403
从衍生物261和从苯磺酰氯，根据36制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物401。从衍生物261和从苯甲醛，根据159A制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物402。从衍生物261和从丙醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物403。
然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
*HPLC条件[C18 XTerra MS，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度100％H2O(+0.05％TFA)-100％CH3CN(+0.05％TFA)在6分钟内]
1H NMR，DMSO-d6(ppm).实施例401：11.03(bs，1H)；9.38(t，1H)；9.21(s，1H)；8.10(s，1H)；7.94(d，2H)；7.89(d，1H)；7.77(t，1H)；7.64-7.59(m，2H)；7.54-7.46(m，6H)；6.88(dd，1H)；5.67(s，2H)；4.93(s，2H)；4.00-3.96(m，2H)；3.88-3.81(m，2H)；3.72-3.70(m，2H)；3.57-3.53(m，2H)；3.33(bs，2H)；3.15-3.10(m，2H).实施例403：11.25(bs，1H)；9.44-9.21(m，2H)；8.04(s，1H)；7.91(d，2H)；7.73(d，1H)；7.48(s，1H)；7.44(d，2H)；6.99(bs，1H)；6.87(d，1H)；5.66(s，2H)；4.49(s，2H)；3.99-3.96(m，2H)；3.91-3.84(m，2H)；3.72-3.70(m，2H)；3.57-3.53(m，2H)；3.34-3.32(m，2H)；3.20(t，2H)；3.1 5-3.11(m，2H)；1.44(sext.，2H)；0.81(t，3H).
实施例404-406
从衍生物391和从苯磺酰氯，根据36制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物404。从衍生物391或从衍生物259B和从相应的醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物405和406。
然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
°HPLC[XTerra MS，λ＝220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在6分钟内]：纯度91％。质谱(ESI)：m/z 432(MH+)。
实施例407和408
从衍生物249，根据344A制备所述的条件，在两当量氨基吡啶存在下制备化合物407和408。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：12.38(s，1H)；9.28(s，1H)；9.20(s，1H)；8.78(d，2H)；8.50(d，2H)；8.12(d，1H)；7.88(s，1H)；7.84(d，2H)；7.58(s，1H)；7.40(d，2H)；7.36(dd，1H)；5.58(s，2H)；4.94(s，2H)；1.98(t，2H)；1.40(quint.，2H)；1.12(sext.，2H)；0.73(t，3H).
实施例409
4-(5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苄腈
实施例409A 2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5-基胺
将化合物259B(300mg，1.0mmol)溶于无水THF(3ml)，并在氮气气氛下缓慢加入的氢化铝锂(在THF中的1M溶液，4.35ml，4.3mmol)。将反应混合物在70℃搅拌直到反应完全(5小时)。然后将它冷却到室温和然后由水(165μl)，氢氧化钠溶液(在水中的15％，165μl)和水(495μl)连续加入而中和(警告：非常剧烈的反应)。过滤获得的悬浮液和将沉淀物采用DCM洗涤。浓缩滤液以得到淡黄色固体(336mg，纯度84％)。它用于剩余的操作而没有任何其它形式的精制。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.45(d，1H)；6.99(s，1H)；6.85(s，1H)；6.63(d，1H)；4.99(s，2H)；3.66(s，2H)；2.50-2.30(m，8H)；2.15(s，3H).
实施例409 从衍生物409A和从衍生物27A，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物409(336mg，84％)。获得的数量：388mg(78％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.80(d，2H)；7.75(s，1H)；7.47(d，1H)；7.26(d，2H)；6.99(s，1H)；6.93(s，1H)；6.73(s，1H)；6.62(d，1H)；5.87(bs，1H)；5.38(s，2H)；4.07(s，2H)；3.67(s，2H)；2.55-2.20(m，8H)；2.14(s，3H).
实施例410
N-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5基]戊酰胺
从衍生物409(388mg)和从戊酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例制备化合物410。由快速色谱(90/9/1DCM/MeOH/NH4OH)精制粗反应产物以得到所需的产物(284mg，62％)。
HPLC(C18 XTerra，λ220nm)，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在8分钟内)，纯度：98％。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：7.86(d，1H)；7.77(d，2H)；7.74(s，1H)；7.38(s，1H)；7.23(s，1H)；7.19(d，2H)；6.95(d，1H)；6.53(s，1H)；5.32(s，2H)；4.81(s，2H)；3.76(s，2H)；2.6-2.2(m，8H)；2.16(s，3H)；1.87(t，2H)；1.36(quint.，2H)；1.15-1.03(m，2H)；0.71(s，3H).
实施例411
N-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并[b]噻吩-5基]戊烷硫代酰胺
在氮气气氛下将化合物410(215mg，0.4mmol)溶于甲苯(3ml)，并加入Lawesson试剂(96mg，0.24mmol)。然后将反应介质在115℃下加热3小时。加入吡啶(3ml)并继续加热18小时。然后将混合物与甲苯共蒸发两次，并将残余油在25分钟内由制备HPLC(Waters Prep4000)在LiChroprepRP-18柱(Merck，50×150mm，15-25μm)上，使用100％H2O(0.1％HCl)-100％乙腈(0.1％HCl)的总梯度精制，和然后冷冻干燥以得到形式为HCl盐的产物411(30mg)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：9.28(s，1H)；8.02(d，1H)；7.77-7.75(m，3H)；7.68(s，1H)；7.33(d，2H)；7.23(d，1H)；6.99(d，1H)；5.7-5.3(m，4H)；4.44-4.1(m，2H)；3.6-2.7(m，8H)；2.77(s，3H)；2.33(t，2H)；1.56(quint.，2H)；1.06(sext.，2H)；0.67(s，3H).
实施例412-418
从衍生物341，346或348和从相应的酰氯，根据91制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物412-417。从衍生物341和从相应的苯甲醛，根据170制备所述的条件，和遵守各种试剂的比例以HCl盐的形式制备化合物418。
然后在二氧化硅上使用Combiflash Optix 10(Isco)和使用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-20％)，通过过滤精制产物。最后将它们在水，乙腈和盐酸(在水中的1N)中吸收，和然后冷冻干燥以被表征。
°HPLC(Xterra MS，λ＝220nm，100％H2O-100％CH3CN(+0.1％TFA)在6分钟内)，纯度：91％。质谱(ESI)：m/z 561(MH+)。
B)蛋白质法呢基转移酶抑制的评价
原理：
由酶蛋白质法呢基转移酶催化的丹酰基化肽GCVLS的法呢基化，导致丹酰基发射光谱的变化，特别是当分子在340nm下激发时，在505nm下发射的增加。当使用分光荧光计测量时，此发射与酶的活性成比例(Pompliano等人，J.Am.Chem.Soc.1992，114：7945-7946)。
材料
反应缓冲剂：
55mM TRIS/HCl pH7.5；5.5mM DTT；5.5mM MgCl2；110μM ZnCl2，0.22％B-辛基-B D-吡喃葡糖苷(glucopyrannoside)。
底物：
焦磷酸法呢酯(FPP)，(Sigma)
丹酰基化肽丹酰基-GCVLS(Neosystem/Strasbourg，法国)酶：
从牛脑由离子交换色谱在Q-琼脂糖(Pharmacia)上部分精制蛋白质法呢基转移酶(Moores等人，J.Biol.Chem.1991，266：14603-14610，Reiss等人，Cell 1990，60：81-88)。
方法
在冰上制备包括如下物质的反应混合物：2μM的FPP，2μM的丹酰基GCVLS与还有或没有(零)在37℃下培养10分钟之后在分光荧光计上得到100强度的数量的酶。
在Eppendor管中，将360μl反应混合物与40μl的10×浓缩测试产物或溶剂混合，并在37℃下培养10分钟。在冰上骤冷反应并测量荧光强度(在340nm下激发，4nm狭缝，在505nm下发射，10nm狭缝)。进行测试两次。结果表达为抑制百分比。在这些条件下，本发明的衍生物识别为蛋白质法呢基转移酶的有力抑制剂(IC50＜10μM)。
方法对96-槽格式的适应：
过程与以上相似，区别在于在“black fluorotrack 200”96-槽装置(Greiner，Poitiers，法国)中进行测量和使用“Spectrametrix Gemini”96-槽荧光计(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)进行读数。
B)香叶基香叶基转移酶蛋白质I抑制的评价
材料
反应缓冲剂：
55mM TRIS/HCl pH7.5；5.5mM DTT；5.5mM MgCl2；110μM ZnCl2，0.22％N-辛基-B D-吡喃葡糖苷。
底物：
3H-焦磷酸香叶基香叶酯(GGPP)，66μm，15CI/mmol，(Isotopchim)Rho-GST重组蛋白质
酶：
从牛脑由离子交换色谱在Q-琼脂糖(Pharmacia)上部分精制GGPTI，分别在0.23和0.4M NaCl下洗脱。
(Moores等人，J.Biol.Chem.1991，266：14603-14610，Reiss等人，Cell1990，60：81-88)。
方法
在冰上制备包括如下物质的反应混合物：0.2μM的3H-GGPP，1μM的RhoA-GST与还有或没有(零)5μl的GGPT/测试。
在Eppendorf管中，将45μl反应混合物与5μl的10×浓缩测试产物或溶剂混合，在37℃下培养45分钟。将45μl等分试样放置在磷酸纤维素P81过滤器(Whatman，Maidstone，UK)上编号，采用50％乙醇，磷酸(0.5％)洗涤和由闪烁计数。
进行测试两次。结果表达为抑制百分比。
方法对96-槽格式的适应：
过程与以上相似，区别在于在96-槽板(Nunc，法国)中进行测量，然后使用“Filtermate 196”系统(Packard，法国)，将反应物质通过包含磷酸纤维素P81缓冲剂的96-槽“Unifilter”(Whatman，Maidstone，UK)。
在采用50％乙醇，磷酸(0.5％)洗涤之后，在“Packard Topcount”仪器上由闪烁将过滤器计数。
进行测试三次。结果表达为抑制百分比。
本发明的衍生物是酶的抑制剂，该酶催化蛋白质，更具体而言是PFT酶的异戊烯化。它们区别于现有技术最接近的衍生物不仅仅在于它们的新颖化学结构，而且在于它们的生物活性和更具体地在于它们抑制PFT酶的效力。
C)结果：
根据以上方法，测试在以上实施例中描述的本发明化合物以确定它们对PFT酶的抑制活性。发现它们采用IC50数值＜1μM抑制PFT酶。
选自本发明化合物的以下几个实施例说明，选择性地相对于PFT酶或以同等的方式，这些化合物对PFT酶的有力抑制具有完全不可预料的能力。
实施例 IC50PFT酶(nM) IC50PGGT酶(nM) 28 4 10 30 6 10000 33 6 70 34 10 10000 40 2 - 46 1 - 55 3 10000 57 3 10000 91 2 - 92 2 - 97 1 - 100 6 - 101 5 - 113 8 - 164 8 20 165 10 60 167 400 7
包含如下物质的药物组合物考虑为形成本发明的一部分：作为活性成分的，通式(I)化合物或通式(I)化合物的生理可接受盐，结合一种或多种治疗药剂，例如抗癌药剂，例如，细胞毒素抗癌药剂如诺维本、长春氟宁(vinflunine)、紫杉酚、泰索帝、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿霉素、喜树碱、吉西他滨、依托泊甙、顺铂或卡莫司汀，或激素抗癌药剂，例如他莫昔芬或甲羟孕酮。可选结合焦磷酸法呢酯或焦磷酸香叶基香叶酯生物合成的抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或西立伐他汀。采用辐射(X射线或γ射线)的治疗，它们可以使用外部源或通过植入微小内部放射源而输送，也可以与属于本发明的蛋白质法呢基转移酶抑制剂的给药结合。这些治疗可用于如下癌症的治疗或预防：肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌(cancer of the head)、颈癌(cancer of the neck)、子宫癌、卵巢癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、急性或慢性白血病、或者2种或多种这些癌的结合。这些治疗也可用于再狭窄或动脉粥样硬化，与PFT酶相关的感染如丁型肝炎，或良性增生疾病的治疗或预防。
本发明的目的也是包含如下物质的药物组合物：与合适赋形剂混合或结合的作为活性成分的通式(I)化合物或其药用盐。这些组合物的形式可以是例如固体或液体组合物、乳剂、洗剂、或乳油。
可以使用的口服给药用固体组合物包括片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊或糯米纸胶囊)或粒剂。在这些组合物中，将根据本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅，在氮气流下混合。这些组合物也可包括稀释剂以外的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石，着色剂，涂层(糖锭剂)或涂剂。
可以使用的口服给药用液体组合物包括药用溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂，包含惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或液体石蜡。这些组合物也可包括稀释剂以外的物质，例如润湿剂，甜味剂，增稠剂，调味剂或稳定产物。
用于肠胃外给药的无菌组合物可优选是含水或非含水溶液、悬浮液或乳液。可以使用的溶剂或载体包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、和可注射有机酯，例如油酸乙酯、或其它合适的有机溶剂。这些组合物也可包含佐剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。消毒可以采用几种方式进行，例如，通过无菌过滤、通过向组合物中引入消毒剂、或通过照射或通过加热。它们也可以采用无菌固体组合物的形式制备，该固体组合物可以在使用时溶于无菌水或任何其它的可注射无菌介质。
用于直肠给药的组合物是包括如下物质的栓剂或直肠胶囊：除活性产物以外，赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以是，例如，乳油、洗剂、滴眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
剂量依赖于所需的效果，治疗的持续时间和使用的给药途径，它们一般为0.001g-1g(优选0.005g-0.75g)每天，优选口服，对于成人，采用0.1mg-500mg活性物质的单位剂量。
一般情况下，医师会确定适当剂量作为要治疗的个体的年龄和重量和所有其它个人因素的函数。