5位含有酯基地1，3-芳基取代的吡唑及其液相合成法 技术领域
本发明涉及吡唑及其合成方法，尤其涉及一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑及其液相合成法。
背景技术
吡唑是天然产物、现代药物和农药中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选，确定构效关系。而5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑具有独特地生理活性，如何简便而高效地大批量合成此类化合物？可1，3-芳基取代的吡唑传统合成方法都是基于溶液相间的或固液相间的反应。溶液相间的反应例如，(a)文献J. Comb.Chem. 2002，4，23-32报道了利用1，3-二羰基化合物合成1，4，5-三取代的吡唑衍生物(b)文献Bioorg. Med. Chem. 2001，9，141-150报道了利用1，3-二羰基化合物合成吡唑衍生物并研究了生物活性 (c)J. Org. Chem.2001，6787-6791报道了α，β-不饱和酮与取代肼反应生成吡唑啉脱氢得到吡唑衍生物(d)文献Eur. J. Org. Chem.2003，537-541报道了微波促进的1，4，5-三取代吡唑的合成。尽管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂贵的试剂，有些给出了不理想的产率，即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量高纯度的具有母体结构的不同化合物，却是费时的，几乎是不可能的。而固液相间的反应例如，(a)文献Org. Lett. 2000，2，2789-2792中报道了吡唑固相合成法，所得吡唑产物为4，5位异构化的混合物(b)文献J. Comb. Chem. 2000，2，318-329中报道了固相树脂支载的1，3二酮与不同的肼缩合反应得吡唑，产率较低。(c)文献Synthesis 1999，1961-1978.中报道了吡唑固相合成法，所得吡唑产物也是4，5位异构化的混合物。尽管如此，但是由于固液相间反应的非均相性，它们要使用十倍或几十倍大大过量的试剂以促进反应的完成，并且一般产率较低，反应程度检测困难；反应分多步进行，不能直接充分利用商业可用的原料。我们将注意力转移到1，3-芳基取代的吡唑的平行液相合成中，并希望利用一锅法的环化和温和的氧化反应，能直接充分利用商业可用的原料快速建立这类化合物的分子库。
发明内容
本发明的目的是提供一种5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑及其液相合成法。
它的分子通式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5； R3＝甲基、乙基。
其液相合成方法是在室温，在有机碱作用下，混合等当量的醛和肼盐得到的相应的腙，在0--5℃下，再与等当量的N-卤代丁二酰亚胺(NBS)反应得到卤代腙，然后加入可溶性树脂支载的丙烯酸酯和有机碱，在一定温度下即以一锅法的成环反应获得树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。经过简单的结晶、洗涤和干燥，这些高聚物负载的吡唑啉在有机溶剂中，在室温与过量的氧化剂反应，再经过简单的结晶、洗涤和干燥，得到树脂负载的5位含有酯基1，3-芳基取代的吡唑。在醇溶剂中，在相应的醇钠催化下，这些高聚物负载的吡唑从可溶性树脂上解离下来，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。反应式为：
其中R1、R2＝H、烷基、氰基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)卤代腙溶液由等当量的含有相应基团的芳香醛和芳香肼盐在碱作用下缩合，不用纯化，直接与N-卤代丁二酰亚胺反应制备；卤代腙溶液也不必纯化，就可以直接在环化反应中作为1，3-偶极子前体使用，使用一锅法可以方便快捷地产生大量环化产物。
2)由于树脂聚乙二醇的可溶性，反应是均相的，只要使用3-5当量的过量的1，3-偶极子，就能使反应产率大大地提高，高于溶液相和固相合成的产率。
3)使用温和的氧化剂可以得到区域专一的吡唑衍生物。
4)利用液相合成易分离的特点，大大简化了反应操作，只需要经过简单的结晶、洗涤，粗产物的纯度就能达到95％以上，足以达到生物活性筛选的纯度要求。
5)使用了廉价的可溶性树脂聚乙二醇，一些常用的碱和溶剂，合成成本低廉，有良好的应用前景；所使用的聚乙二醇在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇等能够良好地溶解，而在有机溶剂如乙醚、异丙醇中基本不溶，利用此性质，经过简单的结晶、洗涤即达到提纯聚乙二醇支载的产物的目的。
6)投料和后处理都非常简单，而且类似，易于利用液相合成仪实现自动化。
具体实施方法
5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑的液相合成法的具体反应步骤如下：
1)丙烯酸酯的树脂负载：在有机溶剂中，内烯酰氯，在碱存在和一定的温度条件下与可溶性树脂反应5-25小时，可将丙烯酸酯负载在树脂上，推荐温度为0-35℃；其中可溶性树脂为平均分子量为3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量为3000-5000的单甲氧基保护的聚乙二醇(MeOPEG)。机溶剂包括二氯甲烷、氯仿。
2)一锅法合成树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉：在有机溶剂中，等当量的含有相应基团的芳香醛和芳香肼盐在一定温度下(20-80℃)，在碱作用下缩合反应0.5-3小时得到腙溶液，不用纯化，直接与等当量的N-卤代丁二酰亚胺在一定温度(-5-5℃)下反应0.5-1小时可以制得卤代腙溶液；向此溶液直接加入树脂负载的丙烯酸酯和碱，在一定温度下反应10-24小时，发生成环反应，经过简单的结晶和洗涤，得到树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；N-卤代丁二酰亚胺中卤素包括氯、溴、碘；推荐使用N-溴代丁二酰亚胺；有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯。推荐溶剂为甲苯；环化温度为70-120℃。
3)合成树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑：在有机溶剂中，树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉，在一定温度下与2-4当量合适的氧化剂反应20-30小时，发生氧化脱氢反应，经过简单的结晶和洗涤，得到树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。推荐温度为室温，推荐氧化剂为DDQ、四氯苯醌。有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿。
4)树脂切割：在醇钠催化下，树脂负载的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑在相应的醇溶剂中，在室温反应5-12小时，通过结晶、洗涤，高产率、高纯度地得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量；醇溶剂为甲醇、乙醇。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
步骤1：将15g分子量为4000的聚乙二醇(PEG4000)溶解在60ml二氯甲烷中，加入4.16ml三辛胺，冰浴冷却，缓慢滴加2.45ml丙烯酰氯2小时以上。滴加完毕，撤去冰浴，室温反应24小时。反应完毕，加入500ml无水乙醚摇晃至溶液呈浑浊，冷冻30分钟，析出晶体，抽滤，用无水乙醚洗涤三次，放入干燥器中，真空干燥过夜得到PEG4000支载的丙烯酸酯14.9g。
步骤2：氮气保护下，10ml小烧瓶中加入对氟苯肼盐酸盐204mg，加入甲苯8ml，三辛胺0.5ml，加苯甲醛133mg，室温搅拌30分钟；然后冰浴控制反应温度0℃，分批加入NBS 225mg，每次加料间隔1～2分钟，30分钟内加完。继续反应5分钟，撤去冰浴，加入PEG4000支载的丙烯酸酯0.5g，搅拌溶解后，加入三辛胺0.5ml。控温在100℃，反应24小时。反应完毕，加无水乙醚50ml，冷冻结晶。抽滤，用无水乙醚洗三次。真空干燥过夜，即得纯净PEG4000支载的吡唑啉0.49g。
步骤3：氮气保护下，向10ml小烧瓶内加入上述PEG4000支载的吡唑啉0.49克，加入5ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入170mg DDQ。室温搅拌反应24小时。加无水乙醚40ml冷冻结晶，抽滤，用无水乙醚洗三次，真空干燥过夜，得到PEG支载的区域专一性的吡唑衍生物0.48g。
步骤4：将上述PEG支载的吡唑0.48g放入10ml小烧瓶中，加入5mg甲醇钠和无水甲醇4ml，室温搅拌6小时。加入无水乙醚40ml，冷却结晶，析出PEG4000，抽滤除去树脂PEG，滤液快速过硅胶短柱除去残余的PEG和甲醇钠，浓缩干，真空干燥过夜，得产物1-对氟苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度93％，产率90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.83(s，3H)，7.18(t，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.36(t，1H)，7.43(t，J＝8.7Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.86(d，J＝7.3Hz，2H)；
实施例2
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤2，3，4中结晶所使用的溶剂是50ml的异丙醇；步骤2中所加的芳香醛是对甲氧基苯甲醛163mg。得到的产物为1-对氟苯基-3-对甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度92％，产率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.967(d，J＝8.8Hz)，7.18(t，2H)，7.26(s，1H)，7.49(m，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H).
实施例3
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤2中反应所使用的溶剂是苯，环化反应温度为80℃；步骤2中所加的芳香醛是对氯苯甲醛167mg。得到的产物为1-对氟苯基-3-对氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度92％，产率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.18(t，J＝8.5Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H).
实施例4
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的聚乙二醇分子量为3000，步骤2中所加的芳香肼是对甲苯肼盐酸盐200mg。得到的产物为1-对甲苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度96％，产率87％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝2.4 3(s，3H)，3.82(s，3H)， 7.27-7.44(m，8H)，7.8 7(d，J＝7.3Hz，2H).
实施例5
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的聚乙二醇分子量为5000，步骤2中所加的芳香醛是对氯苯甲醛167mg，芳香肼是对甲苯肼盐酸盐200mg。得到的产物为1-对甲苯基-3-对氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度97％，产率85％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.82(s，3H)，7.28(m，3H)，7.35-7.40(m，4H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例6
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用的聚乙二醇分子量为5000，步骤2中所加的芳香醛是对甲氧基苯甲醛163mg，芳香肼是对甲苯肼盐酸盐200mg；步骤2，3，4中结晶所使用的溶剂是50ml的异丙醇。得到的产物为1-对甲苯基-3-对甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度95％，产率83％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H).
实施例7
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤1中所使用可溶性聚合物为平均分子量为5000的单甲氧基保护的聚乙二醇(MeOPEG)，步骤2中所加的芳香肼是对氯苯肼盐酸盐218mg。得到的产物为1-苯基-3-对氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度97％，产率90％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42-7.45(m，6H)，7.85(d，J＝7.25Hz，2H).
实施例8
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤2中所加的芳香醛是对氯苯甲醛167 mg，芳香肼是对氯苯肼盐酸盐217mg。得到的产物为1-对氯苯基-3-对氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度97％，产率81％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.47(m，4H)，7.79(d，J＝5.6Hz，2H).
实施例9
反应步骤同实施例1，所不同的是步骤2中所加的芳香醛是对甲氧基苯甲醛165mg，芳香肼是对氯苯肼盐酸盐217mg。得到的产物为1-对氯苯基-3-对甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。纯度98％，产率81％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，1H)，3.86(s，3H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.45(m，4H)，7.79(d，J＝4.8Hz，2H).