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1、10申请公布号CN104055820A43申请公布日20140924CN104055820A21申请号201310089887122申请日20130320A61K36/285200601A61K47/10200601A61K9/16200601A61J3/0020060171申请人中山市中智药业集团有限公司地址528437广东省中山市火炬开发区康泰路南3号72发明人成金乐赖智填钱锦花苏观凤陈金梅74专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人谢敏楠54发明名称一种天山雪莲破壁制剂57摘要本发明涉及一种中药制剂，具体来说，涉及一种天山雪莲破壁制剂。发明通过将天山雪莲粉碎成为破壁粉，通。
2、过对乙醇溶液和破壁粉的质量的控制，进行乙醇水湿法制粒，并在一定的转速下挤压成型，干燥，本方法成粒率高，由此制得的天山雪莲破壁制剂具有较高的生物利用率，并且制剂稳定性强、崩解性好。51INTCL权利要求书1页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页10申请公布号CN104055820ACN104055820A1/1页21一种天山雪莲破壁制剂，其特征在于，包含天山雪莲超微破壁粉，所述的超微破壁粉的90以上的颗粒的粒径小于等于45M，所述的天山雪莲破壁制剂的堆积密度为015035G/ML。2一种天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，根据以下方法制备，S。
3、1将天山雪莲进行超微破壁粉碎获得超微破壁粉，S2乙醇水溶液与超微破壁粉按重量比为08151混合，制得软材，S3挤压获得湿粒，干燥即得。3根据权利要求2所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液与超微破壁粉按重量比为09131混合。4根据权利要求2所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为3090。5根据权利要求4所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为4080。6根据权利要求2至5任一所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙。
4、醇的质量分数为4575，并且乙醇水溶液与超微破壁粉按重量比为09111混合。7根据权利要求2所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中的超微破壁粉的破壁率为8095。8根据权利要求2所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中的超微破壁粉90以上的颗粒的粒径小于等于45M。9根据权利要求2所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN。10根据权利要求9所述的天山雪莲破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度045MPA065MPA。
5、，转速70R/MIN80R/MIN。权利要求书CN104055820A1/10页3一种天山雪莲破壁制剂技术领域0001本发明涉及中医药领域，更具体地，涉及一种天山雪莲破壁制剂。背景技术0002超微粉碎技术是近年来迅速发展的一项新技术。中药材中的有效成分大多分布在细胞内，常规饮片煎煮时只能使部分有效成分释放出来，有效成分利用率1030；而采用破壁粉碎技术，如将中药饮片粉碎至300目左右，细胞破壁率将达到867，提高了药材中有效成分的溶出，大大增强其药效，有效成分利用率在90以上，达到减少药材使用量及保护药材资源，同时还可提高药品的质量增加药效。但是，目前的主要超微粉技术仍停留在将中药材粉碎至超细。
6、制剂的阶段。由于超细制剂细胞破壁率增加，存在破壁制剂表面积增大，形状不规则，流动性、分散性差，易于吸湿，稳定性差等固有特点，将其制粒，提高产品的稳定性，本发明制备的制剂很好的解决了以上存在的问题，达到药材的利用及使用最大化。0003天山雪莲，又名“雪荷花”，为菊科植物天山雪莲SAUSSUREAINVOLUCRATEKARETKIRSCHBIP的干燥地上部分。主要含倍半萜内酯类成分如愈创木内酯，愈创木内酯葡萄糖苷，雪莲内酯，大苞雪莲内酯；黄酮类成分；如芦丁、槲皮素等以及酚酸类成分绿原酸等，其中黄酮类和酚酸类成分对温度相对敏感，热稳定性差。因此，如果采用传统的煎煮方法，容易破坏其有效成分或造成有效。
7、成分的流失。将天山雪莲制备成天山雪莲超细粉，有利于提高有效成分的利用率，但同时由于粉比表面积的增加，产生易于吸潮、氧化、变质等的缺点。因此，在制备成超细粉的基础上，还需要对其进行进一步的加工改造，以有效克服这些不利因素，最大化的发挥药物的治疗效果。发明内容0004本申请提供一种收率高、崩解性好、稳定性强的天山雪莲破壁制剂，包含天山雪莲超微破壁粉，所述的超微破壁粉的90以上的颗粒的粒径小于等于45M，所述的天山雪莲破壁制剂的堆积密度为015035G/ML。0005优选地，所述的超微破壁粉的破壁率为8095。0006再提供一种天山雪莲破壁制剂的制备方法，包括以下步骤，S1将天山雪莲进行超微破壁粉碎。
8、获得超微破壁粉，S2乙醇水溶液与超微破壁粉按重量比为08151混合，制得软材，S3挤压获得湿粒，干燥即得。0007所述的步骤S2中的乙醇水溶液与超微破壁粉优选按重量比为09131混合。0008所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为3090，优选为4080。0009更有选的方案为，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为4575，并且乙醇水溶液与超微破壁粉按重量比为09111混合。这个条件下的软材粘度适宜、过筛容易，成品的收率高，形状优良。说明书CN104055820A2/10页40010所述的步骤S1中的超微破壁粉的破壁率为8095。0011所述的步骤S1中的超微破壁粉90以上的。
9、颗粒的粒径小于等于45M。0012所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN，优选为，挤压力度045MPA065MPA，转速70R/MIN80R/MIN。0013所述的步骤S2中的制得软材过1030目的筛网。0014为了更好地理解本发明，以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，所列的反应式仅为理论推导所得，其不能作为本发明保护范围的限制。0015本发明申请的发明目的，在于克服以下的技术难题1目前的破壁制剂尽管中药成分的利用率高，但破壁粉易于被氧化，稳定性不高，药效容易丧失；2已有的中药品种通过软材制粒获得的产品，很难同时保证收率、崩解性和。
10、稳定性；3有些中药品种是不能采用破壁粉软材制粒法制成制剂的，如枸杞、怀牛膝之类；而本发明通过大量实验性的摸索，将适宜破壁粉软材制粒法的中药品种筛选出来，并且摸索出各步骤的条件。0016本发明提供了一种制粒过程简单且不需要粘合剂的中药制剂，而且获得破壁的同时将其制粒，通过参数的调节同时获得了良好的崩解性和稳定性。0017本发明提供的一种天山雪莲破壁制剂，采用如下的技术方案将天山雪莲进行破壁粉碎获得破壁粉，加入乙醇水溶液充分混合，制得软材，再进一步挤压获得湿粒，干燥获得天山雪莲破壁制剂，所述的超微粉的破壁率为8095。本发明制备的天山雪莲破壁制剂，可以使得消费者在服用时不经煎煮，通过用温开水冲服即。
11、可使得有效成分的利用最大化。0018可以将天山雪莲先粉碎至100目，再进一步进行超微粉碎，使得超细粉中90或以上（比如可以是90、91、92、93、94或95）的颗粒粒径小于等于45M。方案中采用的超细粉体，90的颗粒粒径为1245M（比如可以为15、17、19、21、23、25、27、30、32、34、36或38M），但本领域人员可以清楚认识的是这些实施例不能作为本发明的限制，只要粒径小于等于45M均可实现本发明。0019本发明采用乙醇水溶液进行湿法制粒，其突出的优点在于不需要任何其他添加剂，即可使得本发明的超细粉通过后续的制粒、干燥，成为天山雪莲制剂颗粒。但在该过程中，应该采用何种浓度的乙。
12、醇水溶液，以及该溶液与超细粉粒之间的配比，都是需要严格控制的参数，以使得软材的湿度、固含量、粘度等可适用于天山雪莲破壁粉粒的特性，使粉粒之间可有效粘结；进一步通过特定的挤压参数的设定，将软材挤压成为密度、大小合适的天山雪莲颗粒制剂，使其密度/蓬松度适当，由此在干燥成为成品之后，即使放置于室温空气中，也可以防止空气的氧化作用。并且，所获得的成品，在用温开水冲服时，超细粉粒可以较为迅速地散开，使得有效成分迅速而充分地溶解和扩散，提高有效成分利用率。0020本发明通过多次摸索，最终选取了如下的方案湿法制粒时，所采用的乙醇水溶液中乙醇的质量分数为3090；优选的，乙醇的质量分数为4080，更优选的为4。
13、575。超细粉与乙醇水溶液比10815，按重量计为10815，优选为10913。0021在将软材挤压成为湿粒时，优选控制在以下条件采用预装10目30目筛网，挤说明书CN104055820A3/10页5压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN；优选的，挤压力度043MPA063MPA，转速70R/MIN80R/MIN。0022挤压所得的湿粒粒径为18目30目，干燥时干燥温度为4575，干燥时间为05H20H。0023所获得的天山雪莲破壁制剂的密度为024G/ML055G/ML。0024与现有技术相比，本发明具有以下有益效果1通过本发明的方法获得的天山雪莲制剂，其有效成分利用。
14、率大大提高，利用率接近于100；2本发明通过摸索获得合适的湿法制粒工艺，使得制粒过程除了乙醇水的加入之外，没有引入其他任何添加剂，即可获得固含量、粘度适中的软材，以顺利地进行挤压成粒工艺，所形成的中药颗粒稳定性强，贮存及运输过程中不易崩烂。00253本发明的挤压条件摸索了合适的转速和挤压力，由此制成黏性、密度适中的天山雪莲颗粒制剂，在获得成品稳定性强的同时，服用过程中又使其容易崩解分散，便于温开水冲服。00264通常人们认为在超微粉进行湿法制粒时，控制软材成型的主要是乙醇水溶液的乙醇浓度，但是本发明发现，虽然乙醇水溶液的乙醇浓度对软材成型有作用，但是超微粉和乙醇水溶液的质量比也是必要条件之一，。
15、本发明通过对乙醇水溶液和超微破壁粉的质量比的控制，来达到获得形状优良的软材，为最终的破壁制剂提供一个好的基础。00275天山雪莲本身耐寒，而且水分含量高，高温提取后药效成分会改变，一般使用时采用捣碎外敷或内服，本发明不需要使用高温提取，采用超微粉碎再用乙醇单独成粒，不但可以解决低温提取的问题，而且可以不引入其他辅料，保证了药效的纯正性。00286在吸入含有绿原酸的粉末时，对人会有致敏作用，也就是所直接使用天山雪莲粉末有一定几率人体吸入后会造成气喘、皮炎等过敏性疾病，本发明提供的天山雪莲破壁制剂很好的解决了这个问题，从实施例的效果的急性毒性可以看出，小鼠没有任何不良反应。具体实施方式0029下面。
16、结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。0030实施例1取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为30）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比081（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50R/MIN，挤压力度1MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度75，干燥20H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。说明书CN104055820A4/10页60031备注满分以10计。0032实施例2取天山雪莲净。
17、药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为40）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比091（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速60R/MIN，挤压力度1MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45，干燥075H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0033备注满分以10计。0034实施例3取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为90）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比151（按重量计），混匀后，经预装3。
18、0目筛，选用挤压转速80R/MIN，挤压力度03MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度75，干燥15H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0035备注满分以10计。0036实施例4取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为80）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比131（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60R/MIN，挤压力度05MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50，干燥05H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0037备注满分以10计。0038实施。
19、例5取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙质量分数为75）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比121（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100R/MIN，挤压力度005MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70，干燥20H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。说明书CN104055820A5/10页70039备注满分以10计。0040实施例6取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液的质量分数为65的溶液湿。
20、法制软材，溶液与超细粉加入量比111（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速70R/MIN，挤压力度04MPA制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度75，干燥10H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0041备注满分以10计。0042实施例7取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙质量分数为55）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比111（按重量计），混匀后，经预装40目筛，选用挤压转速90R/MIN，挤压力度07MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70，干燥20H至干，整粒筛分后即。
21、得天山雪莲破壁制剂。0043备注满分以10计。0044实施例8取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙质量分数为56）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比131（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速85R/MIN，挤压力度085MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70，干燥20H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0045备注满分以10计。0046实施例9取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数。
22、为65）湿法制软材，溶液与超说明书CN104055820A6/10页8细粉加入量比091（按重量计），混匀后，经预装18目筛，选用挤压转速70R/MIN，挤压力度06MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45，干燥075H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0047备注满分以10计。0048实施例10取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为90）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比101（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速90R/MIN，挤压力度04MPA制湿颗粒，湿颗粒转。
23、置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50，干燥05H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0049备注满分以10计。0050实施例11取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为60）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比111（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速110R/MIN，挤压力度11MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85，干燥25H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0051备注满分以10计。0052实施例12取天山雪莲净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超。
24、细粉中90的颗粒粒径小于等于45M的粉，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为60）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比111（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速40R/MIN，挤压力度003MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度75，干燥20H至干，整粒筛分后即得天山雪莲破壁制剂。0053备注满分以10计。说明书CN104055820A7/10页9取实施例17项下成品按成品质量标准检验，结果均符合中国药典相关剂型项下规定要求，结果如表1所示。0054表1各实施例的质量标准检验结果进一步将实施例17项下天山雪莲破壁制剂与天山雪莲常规超细粉、天山雪莲常规饮片，以性状、水分和绿原。
25、酸作为评价指标，三者均采用密封塑料袋封装后放置在温度402，相对湿度755的条件下放置3个月后评价各个制剂稳定性。结果如下表2所示表2各实施例的稳定性试验结果说明书CN104055820A8/10页10溶出度是评价药物生物利用度的重要指标，再一步将以上加速稳定性试验样品实施例7样品、天山雪莲超细粉样品及天山雪莲饮片三者，照2010年版中国药典（二部）附录XC“溶出度测定法”项下的第二发“桨法”试验。取前一次实验得到的分别放置了30天、60天、90天的山雪莲饮超细粉、山雪莲饮饮片和实施例7的山雪莲饮破壁制剂。取人工胃液1000ML，保持温度3705，转速90R/MIN，各取样品5G，加入人工胃液。
26、中，分别于10、20、30、40、50、60、90、120MIN时各取样5ML（同时补足取样量）测定绿原酸量，结果表3所示。0055表3各样品的溶出度试验结果说明书CN104055820A109/10页11实施例13小鼠急性毒性试验SPF级昆明种小鼠40只，雌雄各半，按性别和体重随机分为4组，每组10只，设空白对照组、天山雪莲常规饮片组（120G生药/KGBW）、天山雪莲超微粉组（120G生药/KGBW）和天山雪莲破壁制剂组（120G生药/KGBW）。采用伴随食物喂食的方法进行分组实验，得到结果如表4所示。0056表4小鼠体重增长情况（G，SD）组别D0D3D3D0D5D5D0空白对照1986。
27、12823330893470912396108410101天山雪莲常规饮片202711922590962321282289101262123天山雪莲超微粉201110520231420121933083078天山雪莲破壁制剂199710423131023160832389102392070空白对照200613821642611591702216322210272天山雪莲常规饮片199914021631461641102180194181217天山雪莲超微粉201110519861090251837082174天山雪莲破壁制剂207215923552532831842405325333281从实验结果观察来看，发现天山雪莲超微粉组小鼠有明显的气喘呼吸不畅等症状，体重有明显的下降，说明直接在食物中加入天山雪莲超微粉，具有致敏的作用，不适合直接用超微粉服用，而常规饮片和本发明的天山雪莲破壁制剂组均无毒性反应，说明本发明提供说明书CN104055820A1110/10页12的天山雪莲破壁制剂安全有效。说明书CN104055820A12。