新的吲哚衍生物 本发明涉及强效结合5-HT1A受体的新的杂芳基衍生物，含有这些化合物的药用组合物以及它们对于治疗某些精神性和神经学疾病的用途。本发明的许多化合物还具有强效抑制血清素再摄取的活性并认为特别有益于治疗抑郁症。
而且，本发明的许多化合物还作用于多巴胺D3和D4受体并被认为有益于治疗精神病。
技术背景
临床和药理学研究已经揭示5-HT1A激动剂和部分激动剂有益于一定范围的情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、抑郁症和攻击行为的治疗。
已有报道5-HT1A配体可能有益于治疗局部贫血。
Schechter等在Serotonin 1997，第2卷，第7期中发表了5-HT1A拮抗剂的综述并以临床前和临床资料为基础提出这些拮抗剂的有效治疗靶点。它表明5-HT1A拮抗剂可能有益于治疗精神分裂症、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病相关性痴呆，以及与SSRI抗抑郁药联合使用也可能有益于治疗抑郁症。
5-HT再摄取抑制剂是熟知的抗抑郁药并有益于治疗恐慌症和社会恐怖症。
已有几项研究(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195-204页及Gartside，S.E.Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070页；Blier，P.等Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)评价了抑制血清素再摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂联合用药的作用。在这些研究中发现5-HT1A受体拮抗剂与血清素再摄取抑制剂的联合用药可以使得治疗作用更快起效。
多巴胺D4受体属于被认为是精神安定剂抗精神病作用的原因的多巴胺D2-样受体家族。多巴胺D4受体起初定位于纹状体以外的大脑区域，提示多巴胺D4受体配体具有抗精神病作用并且没有椎体束外活性。
因此，多巴胺D4受体配体是治疗精神病和精神分裂症阳性症状的有效药物，并且同时具有对多巴胺D4，及血清素能受体的作用的化合物可以具对精神分裂症的阴性症状，如焦虑和抑郁症、乙醇滥用、冲动控制症、攻击行为、常规抗精神病药引起的副作用、缺血性疾病状态、偏头痛、老年性痴呆和心血管疾病以及改善睡眠更加有益的改善作用。
多巴胺D3受体也属于多巴胺D2-样受体家族。抗精神病药的D3拮抗特性能够减少阴性症状和认知缺陷并且导致与EPS和激素变化有关的副作用的改善。
因此，作用于5-HT1A受体地药物，包括激动剂和拮抗剂，相信在治疗精神性和神经学疾病中具有潜在用途并由此寄予很高的期望。此外，拮抗剂，其同时具有强效抑制血清素再摄取的活性和/或D4和/或D3活性，可能特别有益于治疗多种精神性和神经学疾病。
此前，密切相关的结构已见报道：
WO 9955672公开了一个通式，其中包括了具有5-HT1A受体及D2受体亲和力的吲哚衍生物
EP900792公开了一个通式，其中包括作为5-HT1A和5-HT1D以及D2受体配体的吲哚衍生物
现已发现一类特别有用的作为5-HT1A配体的吲哚衍生物。而且，已经发现这些化合物中有许多具有其它高度有益的特性例如强效抑制血清素再摄取的活性和/或对D4受体的亲和力。
本发明概述
本发明包括下列内容：
一种由通式I代表的化合物
其对映异构体，及其药学上可接受的酸加成盐，
其中
A代表O或S；
n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m是2或3；
W代表N、C或CH；
Q代表N、C或CH；
且虚线代表一个任选的键；
R1代表氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或酰基；
R3、R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧羰基、酰基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR15R16其中R15和R16独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R15和R16与它们所连结的氮原子一起形成一个任选另含一个杂原子的5-或6-元环；
R7和R7’独立地代表氢或C1-6-烷基或者可以一起形成一个由两或三个亚甲基基团组成的桥；
R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、苯基、噻吩基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、羟基、甲酰基、酰基、酰氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基-羰基氨基、NR13R14，其中R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R13和R14与它们所连结的氮原子一起形成一个任选另含一个杂原子的5-或6-元碳环。
本发明还涉及含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗对抑制血清素再摄取和拮抗5-HT1A受体有反应的疾病或病症的药物中的用途。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗对5-HT1A受体和多巴胺D4受体的联合作用有反应的疾病或病症的药物中的用途。
特别是，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、抑郁症、社会恐怖症和进食障碍、其它精神性疾病如精神病和神经学疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及在活的动物体，包括人中治疗对抑制血清素再摄取和拮抗5-HT1A受体有反应的疾病的方法，其包括将有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐给予这样的活的动物体，包括人类。
在另一个实施方案中，本发明涉及在活的动物体，包括人中治疗对5-HT1A和D4受体的作用有反应的疾病的方法，其包括将有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐给予这样的活的动物体，包括人类。
由于它们结合了5-HT1A受体的拮抗作用和血清素再摄取抑制作用，本发明化合物作为快速起效的药物对治疗抑郁症被认为是特别有用的。这些化合物还可能有益于治疗那些对现有抗抑郁药有耐药性的抑郁症患者。
本发明化合物对5-HT1A和D4受体具有高度亲和力。因此，本发明化合物被认为有益于治疗情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、抑郁症、社会恐怖症和进食障碍；其它精神性疾病如精神病和神经学疾病。
本发明详述
在本发明的优选实施方案中，n为2、3或4；
在本发明的优选实施方案中，W代表N；
在本发明的优选实施方案中，Q代表N；
在本发明的优选实施方案中，Q代表C或CH；
在本发明的优选实施方案中，R7和R7’均为氢；
在本发明的优选实施方案中，R1为氢；
在本发明的优选实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6代表氢；
在本发明的优选实施方案中，R8、R9、R10和R11独立地代表氢、卤素、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NR13R14其中R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R13和R14与它们所连结的氮原子一起形成哌啶或吡咯烷；
在本发明更优选的实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12独立地代表甲基、环丙基、三氟甲基、氰基、氯、溴、哌啶基、苯基；
在本发明的优选实施方案中，上述式(I)化合物是：
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1a
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基烟腈，1b
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，1d
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1i
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基烟腈，1j
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1l
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟酰胺，2a
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2b
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2d
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟腈，2e
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2f
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}烟腈，2g
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2i
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2j
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟腈，2k
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2l
6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基烟腈，2m
6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2n
4，6-二甲基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧啶，2q
5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s或其药学上可接受的盐。
取代基等的定义
术语C1-6-烷基是指只含有一至六个碳原子的R支链或直链烷基基团，包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基，分别是指只含有二至六个碳原子的这些基团，其中这些基团分别含有至少一个双键或三键。
术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6-烷基羰基、羟基-C1-6-烷基等是指其中C1-6-烷基同上述定义的这些基团。
术语C3-8-环烷基是指含有三至八个C-原子的单环或双环碳环，包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语芳基是指芳族碳环基团，如苯基、萘基，特别是苯基。在用于本说明书时，芳基可以被一个或一个以上的卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、羟基及C1-6-烷氧基取代。
卤原子是指氟、氯、溴或碘。
在用于本说明书时，术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基，其中芳基如上述定义、C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6烷基-羰基基团。
术语氨基羰基是指-CO-氨基，其中氨基如上文定义。
术语酰氨基是指结构式-NHCOH、-NHCO-C1-6-烷基、-NHCO-芳基、-NHCO-C3-8-环烷基、-NHCO-C3-8-环烷基-C1-6-烷基的基团，其中烷基、环烷基和芳基如上文定义。
术语氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基分别指结构式NHCONH2、-NHCONHC1-6-烷基、-NHCON(二-C1-6-烷基)的基团。
本发明的酸加成盐优选本发明化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。这些有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷双磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱形成的盐。这些无机酸盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
此外，本发明化合物可以以非溶剂化以及药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。一般地，对于本发明之目的而言，溶剂化物形式被认为等同于非溶剂化物形式。
本发明的部分化合物含有手性中心而这些化合物存在异构体形式(例如，对映异构体)。本发明包括所有这些异构体以及它们的混合物包括外消旋混合物。
外消旋形式可以通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过拆分它们与旋光活性酸形成的非对映异构体盐，并通过碱处理解离出旋光活性的胺化合物。将消旋体拆分成旋光对映体的另一种方法是依靠旋光活性基质上的层析。还可以通过，例如，如d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶，将本发明的外消旋化合物拆分成它们的旋光对映体。本发明的化合物也可以通过形成非对映异构体衍生物而被拆分。
为本领域内技术人员已知的其它拆分旋光异构体的方法也可以采用。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolution(对映异构体、消旋体，及拆分)”，John Wileyand Sons，New York(1981)，中所讨论的那些。
旋光活性化合物还可以由旋光活性起始物质而制备。
最后，式(I)包括本发明化合物的任何互变体形式。
本发明化合物可以通过下列方法之一而制备，包括：
a)在还原剂存在下，用式(III)化合物处理式(II)化合物。
其中，n、m、R1-R11、Q、W、A以及虚线如上文定义；
b)在合适的碱存在下，用式(V)化合物处理式(IV)化合物
其中L是合适的离去基团，例如氯且n、m、R1-R12、Q、W、A以及虚线如上文定义。
分离游离碱或其药学上可接受的盐的形式的式(I)化合物。
根据方法a)的还原氨基化反应优选在室温下，在还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化物存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
根据方法b)的芳基化反应通常在碱(如叔丁醇钾)存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在40-100℃的温度范围内，优选在40-80℃的范围内且最优选在约50℃下进行。
WO 9967237中描述了式(III)的吲哚基哌嗪和四氢吡啶基哌嗪的制备。式(II)醛如下文实施例所述制备。式(V)醇和硫醇如下文实施例所述制备。式(IV)氯代吡啶起始物可以从商业上获得或按照文献已充分描述的方法制备。
下列实施例将进一步描述本发明。然而，它们不能被理解为是一种限制。
实施例
熔点在未校正的Büchi SMP-20仪器上测定。LC-MS分析数据从配置IonSpray source(方法D)或热喷雾器(APCI，方法A和B)以及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上获得。LC条件[3.5μm粒径的30×4.6mm YMC ODS-A]是在4分钟内，以2mL/分钟的速率用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。纯度以UV积分图(254nm)测定。保留时间Rt以分钟表示。
通过交互扫描方法给出分子量信息而获得质谱图。在低的孔板电压(5-20V)下获得其分子离子，MH+，而在高的孔板电压(100V)下获得碎片。
制备型LC-MS-分离在相同仪器上进行。其LC条件(5μm粒径的50×20mm YMC ODS-A)是在7分钟内在22.7mL/分钟下以水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。流份收集通过分流MS检测进行。
1H NMR谱图用500.13MHz的Bruker Avance DRX500仪器或250.13MHz的Bruker AC 250仪器记录。采用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作溶剂。采用TMS作为参照内标。化学位移值以ppm-值表示。采用下列缩略语表示NMR的多重信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰、h＝七重峰，dd＝两个双重峰，dt＝两个三重峰，dq＝两个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。与酸性质子对应的NMR信号一般省略。以KarlFischer滴定测定结晶化合物中的含水量。标准设定步骤涉及以指定有机溶剂萃取常态水溶液、干燥合并的有机萃取液(无水MgSO4或Na2SO4脱水)、过滤及真空蒸干溶剂。采用Kieselgel 60型、230-400目ASTM的硅胶柱层析。对于离子交换层析(SCX，1g，Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.No.220776)，其SCX柱在使用前以10％乙酸的甲醇溶液(3mL)预处理。
实施例1
4，6-二甲基-2-(2-氧-乙硫基)-烟腈
使4，6-二甲基-2-巯基烟腈(3.0g)溶解于DMF(40mL)并加入叔丁醇钾(19.2mL；1M)的叔丁醇溶液。将此混合液搅拌10分钟，滴加溴乙醛-缩二甲醇(3.2g)的DMF溶液(10mL)并在70℃下搅拌过夜。将混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机相并蒸干得到油(5.3g)，使其溶解于二噁烷(40mL)中，加入HCl(20mL；3M)并将混合物在30℃下搅拌2h。加入NaHCO3至pH达5-6，以乙酸乙酯萃取该混合物，合并的有机相以Na2SO4干燥并蒸干得油状标题化合物(2.9g)。1H NMR(CDCl3)：δ2.45(s，6H)；3.35(d，2H)；6.85(s，1H)；9.55(t，1H)。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1a
使4，6-二甲基-2-(2-氧代-乙硫基)烟腈(2.9g)溶解于1，2-二氯乙烷(150mL)，加入1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(2.4g)的DMF(150mL)溶液，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.9g)，继而搅拌2h。将混合物倾入水中并加入Na2CO3至pH达7-8。以乙酸乙酯萃取该混合物，干燥合并的有机相并蒸干得到一种油，其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯和庚烷)纯化得到一种油，其以草酸盐(0.36g)沉淀于丙酮中。LC/MS(m/z)392(MH+)，RT＝1.92，纯度：99％。
以类似的方式制备下列化合物：
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基烟腈，1b：LC/MS(m/z)514(MH+)，RT＝2.54，纯度：100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c：LC/MS(m/z)339(MH+)，RT＝1.58，纯度：83％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，1d：LC/MS(m/z)378(MH+)，RT＝1.95，纯度：92％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e：LC/MS(m/z)357(MH+)，RT＝1.50，纯度：93％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f：LC/MS(m/z)403(MH+)，RT＝1.54，纯度：89％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g：LC/MS(m/z)337(MH+)，RT＝0.71，纯度：78％。
3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h：LC/MS(m/z)357(MH+)，RT＝1.58，纯度：100％。
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1i：LC/MS(m/z)435(MH+)，RT＝2.14，纯度：80％。
2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基烟腈，1j：LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝2.07，纯度：75％。
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k：LC/MS(m/z)421(MH+)，RT＝2.06，纯度：98％。
2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1l：LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝1.99，纯度：100％。
实施例2
2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇
使1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(3.9g)和硫杂丙环(1.75g)溶解于DMF(200mL)并回流1h。将该混合物蒸干并重新溶解于THF，用MgSO4干燥，过滤并蒸干得到一种油，使其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯和庚烷)纯化得到油状的标题化合物(2.2g)。MS(m/z)(％)：261(MH+，100％)，202(100％)，159(23％)。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，2a
使2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇(2.2g)溶解于叔丁醇钾(0.81g)的DMF(25mL)溶液中，搅拌15分钟并加热至50℃。滴加6-甲基-2-氯烟腈(1.91g)的DMF(25mL)溶液并在50℃下继续搅拌2h。蒸干该混合物并重新溶解于THF，盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸干得到一种油，其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯，庚烷和三乙胺)纯化得到油状标题化合物，其以草酸盐沉淀于丙酮中。LC/MS(m/z)396(MH+)，RT＝1.46，纯度：91％。
以类似的方法制备下列化合物：
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2b：LC/MS(m/z)364(MH+)，RT＝1.66，纯度：96％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c：LC/MS(m/z)353(MH+)，RT＝1.70，纯度：87％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2d：LC/MS(m/z)461(MH+)，RT＝2.29，纯度：95％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟腈，2e：LC/MS(m/z)472(MH+)，RT＝2.33，纯度：94％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2f：LC/MS(m/z)507(MH+)，RT＝2.16，纯度：92％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}烟腈，2g：LC/MS(m/z)348(MH+)，RT＝1.46，纯度：88％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h：LC/MS(m/z)337(MH+)，RT＝1.66，纯度：100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2i：LC/MS(m/z)380(MH+)，RT＝1.41，纯度：96％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2j：LC/MS(m/z)445(MH+)，RT＝2.24，纯度：100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟腈，2k：LC/MS(m/z)456(MH+)，RT＝2.20，纯度：100％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2l：LC/MS(m/z)491(MH+)，RT＝2.16，纯度：70％。
6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基烟腈，2m：LC/MS(m/z)413(MH+)，RT＝2.00，纯度：69％。
6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2n：LC/MS(m/z)417(MH+)，RT＝1.91，纯度：85％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o：LC/MS(m/z)368(MH+)，RT＝1.62，纯度：73％。
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p：LC/MS(m/z)365(MH+)，RT＝1.62，纯度：90％。
5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧啶，2q：LC/MS(m/)488(MH+)，RT＝2.49，纯度：93％。
5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r：LC/MS(m/z)368(MH+)，RT＝1.79，纯度：72％。
2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s：LC/MS(m/z)408(MH+)，RT＝1.91，纯度：79％。
药理学试验
本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力是通过在下面的试验中测量其对放射性配体结合于5-HT1A受体的抑制作用来测定的：
抑制3H-5-CT结合于人5-HT1A受体
通过这种方法，体外测定药物抑制5-HT1A激动剂3H-酰胺基色胺(3H-5-CT)结合于在转染的Hela细胞(HA7)中稳定表达的克隆人5-HT1A受体(Fargin，A.等.J.Biol.Chem.1989，264，14848)。该项检测按照Harrington，M.A.等.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098所述改进方法进行。于37℃，在3H-5-CT存在下，将人5-HT1A受体(40μg细胞匀浆)在50mM Tris缓冲液(pH7.7)中孵育15分钟。非特异性结合通过含10μM的甲麦角林测定。通过Tomtec细胞收集器上的Unifilter GF/B滤器快速过滤而终止反应。滤器在Packard Top计数器中计数。对化合物1d、2b、2e和2o进行了试验并且表明IC50值低于50nM。
在下列实验中还检测了本发明化合物对血清素再摄取的作用：抑制大鼠脑突触体的3H-5-HT再摄取
采用这种方法，体外测定药物抑制大鼠全脑突触体聚积3H-5-HT的能力。该分析的进行如Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13所述。对化合物1a、1d、1l、2b、2e和2o进行了试验并且表明IC50值低于20nM。
体外在稳定表达于转染Hela细胞(HA7)中的克隆5-HT1A受体上测定本发明的部分化合物的5-HT1A拮抗活性。在这项实验中，5-HT1A拮抗活性是通过测定这些化合物拮抗5-HT产生的抑制佛司可林诱导的cAMP聚积来测定的。此分析按照Pauwels，P.J.等.Biochem.Pharmacol.1993，45，375所述的改进方法进行。对化合物1a、1d、1l、2b和2e进行了试验并且表明IC50值低于7000nM。
本发明的部分化合物还按照Sánchez，C.等Eur.J.Pharmacol.1996，315，245页所述分析法检测了它们在体内对5-HT1A受体的作用。在这项实验中，试验化合物的拮抗作用是通过测量这些试验化合物抑制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征来测定的。
本发明化合物具有作为血清素再摄取抑制剂的有价值活性并且具有拮抗5-HT1A受体的作用。因此认为本发明化合物有益于治疗对抑制血清素再摄取和对5-HT1A受体的拮抗活性有反应的疾病和病症。对抑制血清素再摄取有反应的疾病为本领域内所熟知并且包括情感障碍，如抑郁症、精神病、焦虑症包括泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍等。
如上文阐述，本发明化合物的对5-HT1A受体的拮抗活性将抵消因对血清素再摄取的抑制作用而诱导的负反馈机制并由此期望改善本发明化合物的血清素再摄取抑制活性的作用。
因此认为本说明书所要求保护的化合物特别有益于作为快速起效的抑郁症治疗药物。这些化合物还可能有益于治疗对目前可获得的SSRI无反应的抑郁症。
在下列两项分析中还发现本发明的部分化合物具有对多巴胺D3和D4受体的亲和力。
抑制3H-YM-09151-2结合于人多巴胺D4受体
通过这种方法，体外测定药物抑制[3H]YM-09151-2(0.06nM)结合于在CHO-细胞中表达的克隆的人多巴胺D4.2膜受体的作用。源于NEN Life Science Products，Inc.，技术数据证书PC2533-10/96的改进方法。
抑制[3H]-螺环哌啶酮结合于人多巴胺D3受体
通过这种方法，体外测定药物抑制[3H]螺环哌啶酮(0.3nM)结合于在CHO-细胞中表达的克隆的人多巴胺D3膜受体的作用。来源于R.G.MacKenzie等.Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的改进方法。
本发明的部分化合物还按照Sánchez，C.等在Eur.J.Pharmacol.1996，315，245页中所述分析法检测了它们在体内对5-HT1A的作用。在这项实验中，试验化合物的拮抗作用是通过测量这些试验化合物抑制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的能力来测定的。
因此，鉴于本发明化合物在所述检测中显示出的亲和力，它们被认为有益于治疗情感障碍，例如抑郁症、泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、社会恐怖症和进食障碍，以及神经学疾病如精神病。