一种利用2，5-二氧代-噁唑烷中间体化合物制备 哌道普利、其类似物及其盐的方法 本发明涉及一种制备哌道普利(2S，3aS，7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基丁基]丙氨酰]六氢-2-二氢吲哚羧酸1-乙酯及其类似物和盐，特别是叔丁胺盐的新方法。
哌道普利及其叔丁胺盐，哌道普利特丁胺被用作血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
哌道普利
哌道普利作为二元酸哌道普利特，其活性形式的前体药物。在口服用药之后，哌道普利被快速吸收并主要在肝脏中被大量地代谢为哌道普利特和包括葡糖苷酸的无活性代谢物。
哌道普利被用于治疗高血压和心脏衰竭，因为血管紧张素转化酶抑制剂可抑制血管紧张素I向血管紧张素II的转化。它们是起血管扩张剂作用并可减少周围阻力的抗高血压剂；其在左心室机能障碍方面有很好的效果并可减少同肾病相关的蛋白质尿。
可能治疗的其它领域是心肌梗塞和糖尿病肾病，尽管已报导有包括低血压、皮疹、血管性水肿、咳嗽、味觉紊乱、肾功能损害、高钾血症的不良反应。
哌道普首次是通过EP-A-0049658中所表述的方法被合成出来。现在，哌道普利可通过下面详细表述的方法常规地合成出来。
首次合成地方法是一个从全氢吲哚羧酸开始的四步过程，此全氢吲哚羧酸在反应发生前必须先被保护。然后N侧链按照路线1所示的方法进行制备，使适当保护的全氢吲哚羧酸与对映异构纯的氨基酸如丙氨酸的活性衍生物进行偶合。侧链的其余部分通过还原性胺化作用来形成，用金属氢化物如氰基硼氢化钠即可常规地实现。然后进行脱保护。
路线1
包括羧基保护和脱保护的步骤，哌道普利地该合成路线包括四步且还原性胺化步骤导致生成了必须分离的两个可能的立体异构体。因此为了制备对映异构纯的药物，一旦制备出真正的哌道普利需进行困难的分离过程。
制备哌道普利的一个可选择的方法如路线2中所示，该方法涉及使已形成的侧链与适当保护的全氢吲哚羧酸类，如二环己基碳二亚胺(DCC)偶联。此外还包括保护和脱保护步骤，此法需要三步。
路线2
也应当指出在上述两种合成方法中，最后一步都涉及对与全氢吲哚羧酸相连的羧酸酯的脱保护，其通常可通过催化氢化(例如，保护基为苄基类)或在酸性环境下(例如，保护基为叔丁基类)实现。而且，此脱保护步骤可能引起分子中的某些立构中心发生差向异构化作用。
本发明者已设计出一种制备哌道普利及其类似物和盐的新方法，此方法只包括两个简单的步骤并且不需使用会带来问题的保护基。而且此合成法不需任何立体异构体分离过程即可产生对映异构纯的产物。此方法包括使用噁唑烷类，其随后开环形成哌道普利或其类似物。
在此偶联反应中唯一的副产物为CO2，且此方法避免使用了如DCC这种偶联剂以及相应的问题副产物如二环己脲的产生，众所周知其很难从反应混合物中除去。
因而从本发明的一方面来看，其提供了一种制备式(IV)化合物或其酯或其盐的方法，
该方法包括：
1)使式(I)化合物
(其中Ra代表C1-4烷基，Rb代表C1-4烷基，Rc代表C1-6烷基)与式X2C＝O化合物(其中每个X独自代表离去基)反应，得到式(II)化合物
(其中Ra、Rb和Rc如上文定义)；和
2)使所述的式(II)化合物与式(III)化合物
(其中Rd代表氢或一个保护基)反应。
在式(I)化合物中，Ra优选甲基或特别优选乙基。Rb优选乙基或特别优选甲基。Rc优选乙基或丁基但特别优选丙基。如果式(I)化合物中的两个立构中心的立体化学都是(S)构型也被优选。因此式(I)化合物最优选式(A)化合物。
式(A)化合物可通过本技术领域已知的方法来制备。例如式(A)化合物可由任选保护的丙氨酸与适当功能化的戊酸酯的反应制备得到。
可选择地，式(I)化合物可按下面的反应路线所示的方法制备得到。
其中Ra、Rb和Rc如上文定义，且Re同与其结合的氧原子一起构成离去基，如-OSO2CF3。Ra、Rb和Rc的优选如上文表述。式(VI)化合物可由D-乳酸通过常规的方法制备得到。式(V)化合物的立体化学优选为可制备式(A)化合物的(S)构型。羧基的脱保护可通过氢化作用来实现。此反应还构成了本发明的另一方面。
式(I)化合物与能引入羧基的化合物反应以便得到噁唑烷。噁唑烷(也可指定为氨基酸-N-羧基酐)合成的详尽讨论在Hans Rytger Kricheldorf的著作(Springer-Verlag，Berlin 1987)α-氨基酸-N-羧基酐及相关的杂环、合成、性质、肽合成、聚合中可找到，在此引入作为参考。因而此噁唑烷环可由其中所表述的Fuchs-Farthing法来合成。
Fuchs-Farthing法涉及游离氨基酸同光气的直接反应，此反应通过在盐酸存在下可转化为酸酐的N-氯-甲酰氨基酸中间体进行。
能引入羰基的适当的化合物为式X2C＝O化合物。每个X可独立地是在本领域中众所周知的任何适当的离去基团。因而，每个X应可被化合物(I)上的氧和氮原子上的亲核性孤对电子所取代。
例如，X可以是卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、烷氧基、烷硫基、咪唑基。通常在X同CO部分形成酯键或硫酯键的位置，就得到适合引入羰基的化合物，如(Cl3CO)-。在优选的实施方案中，两个X都相同，并在更优选的实施方案中两个X都代表卤素，优选氯。在此情况下，式X2C＝O化合物当然为光气(Cl2C＝O)。
由于光气处理起来很危险，可优选使用其较弱的活性形式，三光气((CCl3O)2CO)。
在另一个优选的实施方案中，X2C＝O为N，N’-羰基二咪唑。
式(I)化合物上的亲核性氮和氧原子进攻亲电X2C＝O类，从而发生成5-员环(5-endo-trig cyclisation)反应。根据X2＝CO基的性质，此反应可在不同的溶剂中进行。特别地，最惰性的低沸点溶剂可用作反应介质是，例如，四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷。
当羰基引入剂为三光气或光气时，普通地化学工作者懂得为了避免潜在的危险情况应小心控制此反应。
例如此反应可在磷酸氢二钠存在下在水和二氯甲烷的混合物中进行。
在分离式(II)化合物前，中和剩余的羰基引入剂是必要的，如可加入如吡啶这样的碱。然后，用标准地后处理技术和相洗涤分离出式(II)化合物。
向化合物(II)的转化可得到没有立体化学损失的超过70％的产率，如80％。在优选地实施方案中，式(II)化合物是式(B)化合物。
式(II)化合物，特别是式(B)化合物是新化合物并构成了本发明的另一方面。因此从本发明的另一方面来看，其提供了如上定义的式(II)化合物。
然后将式(II)化合物与式(III)化合物相接触。在式(III)化合物中，Rd优选为氢原子，但也可代表象苄基那样的保护基。式(III)化合物在文献中有广泛的记载并且其合成方法尤其在EP-A0037231中有记载。此反应可在适当的溶剂，例如含有弱碱如三乙胺的二氯甲烷中进行。优选的式(III)化合物为式(C)化合物：
即(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚。
当然，式(B)和(C)化合物反应的产物为哌道普利，其可通过常规的方法纯化或立即结晶为盐，如叔丁胺盐。
在化合物(II)和(III)反应后，若需要可对全氢吲哚羧酸进行脱保护，分离出产物。在这方面，可将水加入到反应混合物中并将反应体系降温到15℃。通过加入酸如盐酸来调节混合物的pH到大约4.2，并用二氯甲烷萃取水相。然后将有机萃取液在40℃下减压干燥得到油状物。
化合物(II)和(III)的反应可在不需将式(II)化合物从原始介质中分离出来的情况下进行。
可简单地通过将溶于适当溶剂的油状物同叔丁胺接触，使其转化为叔丁胺盐(如哌道普利特丁胺)。分离后，分离出的盐的产率高于70％。
通过本发明的方法制备得到的哌道普利及其衍生物可用于本文背景部分详述的适应症及本领域普通技术人员已知的适应症。哌道普利及其衍生物可作为药物组合物的一部分被配制，并可经标准途经如口服、经粘膜或注射给药。
本发明将参照下面的非限制性实施例进行描述。
实施例1
2，5-二氧代-3-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-4-(S)-甲基-噁唑烷
制备28.7g的磷酸氢二钠的200mL水溶液并将此溶液加热到30-35℃。在完全溶解后，将混合物降至室温并加入160mL的二氯甲烷。很好地搅拌混合物时加入20g的N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸，将得到的混合物降至15℃。用30分钟的时间，缓慢地加入10.9g三光气的40mL二氯甲烷溶液，并保持温度低于20℃。
在加完三光气后，将混合物搅拌30分钟并加入0.1mL的吡啶来凤姐残余的光气。再搅拌1小时后，或直到将光气全部消除，分相，将有机相先用100mL的2N盐酸洗，再用100mL水洗。将有机相过滤并将溶剂减压蒸除。得到18.85g的淡黄色油状物。
含量分析：95％(2，5-二氧代-3-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-4-(S)-甲基-噁唑烷)
产率：80％。
实施例2
叔丁胺(2S，3aS，7aS)-1-{2-[1-乙氧羰基)-(S)-丁氨基-(S)-丙酰基}-八氢吲哚-2-羧酸盐(哌道普利特丁胺)
在25℃将20g的(2S，3aS，7aS)-2-羧基八氢吲哚悬浮于150mL的二氯甲烷中，并加入16.5mL的三乙胺。用3个小时缓慢加入27.5g的95％的2，5-二氧-3-[1-(S)-乙氧甲酰-丁基]-4-(S)-甲基-噁唑烷(例1)的40mL二氯甲烷溶液，并将混合物再搅拌1小时。
加入150mL的水并将此两相混合物冷至15℃。通过加入2N的盐酸调pH值到4.2(约需52mL)，分离出有机相，将水相用100mL的二氯甲烷萃取。合并有机相萃取液并过滤，保持温度在40℃下将溶剂减压蒸除得到油状物。向油状物中加入100mL的乙腈，然后在真空下除去溶剂。
将生成的油状物溶于300mL的乙腈中，并将溶液加热到35℃。用30分钟向其中缓慢加入含有12.5mL叔丁胺的50mL乙腈溶液，并将生成的混合物在40℃搅拌1小时。冷却此混合物并在5℃下再搅拌1小时。将生成的沉淀过滤并用50mL的乙腈洗两次。得到78.27g湿的白色固体(由干燥失重计算出干燥后的产物为42.34g)。
将70.27g的湿固体悬浮于160mL的乙腈中，并加入4.5mL的水。混合物在40℃下搅拌1小时，然后冷却，在5℃搅拌1小时。过滤固体并用50mL乙腈洗两次。
干燥后，得到44.52g的哌道普利特丁胺白色粉末。
产率：81％。
实施例3
叔丁胺(2S，3aS，7aS)-1-{2-[1-乙氧羰基)-(S)-丁氨基-(S)-丙酰基}-八氢吲哚-2-羧酸盐(哌道普利特丁胺)
向含有5g的N-{1-(S)-乙氧甲酰丁基}-(S)-丙氨酸的71mL二氯甲烷的冷却悬浮液中，加入4.47g的N，N’-羰基二咪唑。混合物冷却至0℃并搅拌1小时。
在-5℃将5.05g的(2S，3aS，7aS)-2-羧基八氢吲哚加入到上述的溶液中，并将混合物在-5℃搅拌1小时。蒸出二氯甲烷并向水相中加入71mL水，随后加入11.6mL 6N盐酸。
此水溶液用氯化钠饱和并用120mL二氯甲烷萃取。将溶剂蒸除。
将生成的油状物溶于80mL乙酸乙酯中，在室温下搅拌下向其中加入1.78g的叔丁胺。加热混合物以帮助溶解，然后冷至20℃。过滤生成的沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。
产率：81％，纯度：＜99％。