乙内酰硫脲及其在治疗糖尿病方面的用途 【技术领域】
本发明涉及新型乙内酰硫脲(或2-硫代-4-咪唑烷酮)衍生物化合物，它们的制备方法和它们用作特别适合于治疗糖尿病的药物制剂中的有效成分的用途。
背景技术
乙内酰硫脲类化合物的化学性质是许多年以来已知的。这一杂环化合物的某些衍生物已经用于摄影领域中，如US 2,551,134或JP 81 111847所述，或用于杀虫剂，主要为除草剂或杀真菌剂领域中，如US 3,798,233所述，或如出版物“Indian J.Chem.，1982，21B卷，162-164页”、“J.IndianChem.Soc.，58卷(10)，994-995页”、“Chem.Abst.67.82381v”、“IndianJ.Chem.，1979，18B卷，257-261页”和US 4,473,393中所述。新近，为了获得在治疗中有活性的产物，已经制备了含有乙内酰硫脲环的化合物。例如，US 3,923,994描述了3-芳基-乙内酰硫脲的抗关节炎活性的用途。US 3,984,430提出了用于治疗溃疡的新型乙内酰硫脲。Indian J.Chem.(1978)，16B卷，71-72页中，描述了具有抗肺结核活性地对羟基苯丙烯基(coumaryl)-乙内酰硫脲。US 4,312,881要求了包含2-乙内酰硫脲环并具有前列腺素型活性的酸和酯。Chem.Pharm.Bull.，(1982)，30卷，n°9，3244-3254页描述了1-(苯基磺酰基)-2-乙内酰硫脲类化合物对醛糖-还原酶的抑制作用。Il Farmaco，Ed Scientifico(1983)，38卷，n°6，383-390页提出将3-二烷基氨基丙基-2-乙内酰硫脲用作抗心律不齐的药剂。WO96/04248 A描述了属于血管紧张素II的拮抗药的2-乙内酰硫脲的酰胺-或磺酰胺型衍生物。WO 97/19932要求了2-乙内酰硫脲衍生物在提高高密度脂蛋白(HDL)含量方面的用途。WO 98/33776列举了通过组合化学得到的一系列化合物并对其抗菌性能或止痛性能进行测试。最后，WO93/18057和EP 584694描述了包含2-乙内酰硫脲环并可用作血小板聚集抑制剂的酸或酯。
对于具有2-乙内酰硫脲环但没有工业用途方面的提示的化合物的制备方法，也在例如“J.Prakt.Chem.，333卷(2)，261-266页”、“Indian J.Chem.，(1974)，12卷，n°6，577-579页”、“Chem.Abstr.，68(1968)，87240d”和Organic Magn.Resonance，19卷，(1)27-30页中有过描述。
【发明内容】
本发明涉及结构中具有杂环2-乙内酰硫脲(或2-硫代-4-咪唑烷酮)的新型化合物，以及它们的制备方法和它们在治疗方面的用途，所述化合物主要用于治疗糖尿病、由高血糖引起的疾病、高甘油三酯血症、血脂异常(dyslipidaemiae)或肥胖症中所用药物的制备。
根据本发明，提出了新型2-乙内酰硫脲衍生物，它们选自：
a)由以下通式(I)表示的化合物；或b)式(I)化合物与酸形成的加成盐特别是可药用盐：
其中
R1表示芳环，所述芳环是未取代的或被一个或多个原子或原子基团取代，所述取代基选自卤素、线性的或支化的C1-C4烷氧基、线性的、支化的或环状的C1-C4烷基、线性的或支化的C1-C4烷硫基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基，或
R2表示：
氢原子，
线性的、支化的或环状的C1-C7烷基，并选择性地具有一个或多个氧原子；
C1-C3卤代烷基；
线性的或支化的C3-C5链烯基；
线性的或支化的C3-C4炔基；
C2-C6羟烷基；
C2-C4氨基烷基；
C2-C3氰基烷基；
线性的或支化的C1-C3烷基，所述烷基具有一个或多个R7取代基；或芳环，所述芳环是未取代的或被一个或多个原子或原子基团取代，所述取代基选自卤素、线性的或支化的C1-C4烷氧基、线性的、支化的或环状的C1-C4烷基、线性的或支化的C1-C4烷硫基、氨基、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、二氟亚甲基二氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基、C1-C3羟烷基、羧酸、C2-C3烷基酯、甲烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基或
R3，R5和R6各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基，
R4表示氢原子、C1-C4烷基或羟基，或
R3和R4一起形成亚甲基，或
R5和R6一起形成亚乙基-CH2-CH2-；
R7表示游离的或被C1-C3烷基所酯化的羧基、苯基、2-呋喃环基、2-、3-或4-吡啶环基或4-吗啉基，其中所述苯基是未取代的或具有一个或多个甲氧基、苯基或亚甲基二氧基等取代基；
m＝2或3；
X表示氧原子、硫原子、亚砜基团、磺酰基、羰基、
或
R8表示氢原子、羟基、C1-C2羟烷基、苯甲酰基或CO2CH3基团；
R9表示氢原子或与R8一起形成亚乙基二氧基；而
R10表示甲基、C2-C4羟烷基、1-氧代-C2-C4烷基、SO2N(CH3)2基团、2-吡啶基或2-嘧啶基；
其前提条件是，R1和R2取代基中的至少一个基团表示芳环，所述芳环至少具有如下所示的一个取代基：
本发明还包括，当R3和R4取代基不相同时的R-构型的化合物、S-构型的化合物以及它们的混合物。
本发明还涉及式(I)化合物或其与酸形成的可药用加成盐在作为具有药理活性的物质方面的用途。
本发明尤其涉及由以上通式(I)表示的至少一种化合物作为活性成分在制备用于治疗的药物方面的用途，所述药物主要用于对抗由高血糖引起的疾病、糖尿病、高甘油三酯血症、血脂异常或肥胖症
【具体实施方式】
在表示本发明的化合物的通式(I)中：
《C1-C4烷基》应理解为具有1-4个碳原子的线性的、支化的或甚至环状的饱和烃链。C1-C4烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、环丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。《选择性地具有一个或多个氧原子的C1-C7烷基》应理解为具有1-7个碳原子的线性的、支化的或含环的饱和烃链，该烃链有可能包括介于2个碳原子之间的一个或多个非连续的氧原子。选择性地具有一个或多个氧原子的C1-C7烷基的例子包括以上列举的基团，并尤其包括戊基、己基、庚基、1-甲基乙基、环己基、环己基甲基、甲基环己基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基或甚至四氢吡喃基氧基烷基。
当苯基具有取代基时，该取代基可位于邻位、间位或对位，其中优选对位。
《C1-C3卤代烷基》应理解为具有至少一个卤素原子的C1-C3烷基，所述卤素原子选自氟、氯或溴，其中优选氟，例如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
《线性的或支化的C1-C4烷氧基》应理解为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或1-甲基乙氧基。
《C3-C5链烯基》应理解为结构中具有介于两个碳原子之间的双键的线性链或支链。
《C3-C4炔基》应理解为结构中具有介于两个碳原子之间的三键的线性链或支链。
《C2-C6羟烷基》应理解为具有羟基取代基并具有2-6个碳原子的烷基。C2-C6羟烷基的例子包括2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基或6-羟基己基。
《C2-C4氨基烷基》应理解为具有氨基NH2取代基并具有2-4个碳原子的烷基，该氨基有可能被本领域中的技术人员已知的原子基团例如烷基磺酰基或叔丁氧基羰基(Boc)所保护。
《C2-C3氰基烷基》应理解为具有氰基取代基并具有一个或两个碳原子的烷基。
芳环的例子是苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、1-或2-萘基、吲哚基、1-H-咪唑基、1-H-苯并咪唑基、苯并三唑基、1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑基、1，3-二氢-2-氧代-吲哚基、2H-2-氧代-苯并吡喃基、2H-4H-3-氧代-1，4-苯并噁嗪基环。
《卤素》应理解为氟、氯或溴，在本发明的式(I)化合物中，优选的卤素原子是氟和氯。
因为含氮杂环的存在或因为胺取代基的存在而携带胺官能团的式(I)化合物能够通过与无毒且在治疗学上可接受的酸的反应而盐化。所述的酸可选自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或有机酸如甲烷磺酸、苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、草酸、乳酸、酒石酸或三氟乙酸。
本发明的式(I)化合物的优选家族包括：
a)由以下通式(I)表示的化合物；以及b)式(I)化合物与酸形成的加成盐，特别是可药用盐。
其中
R1表示苯基环，所述苯基环选择性地具有一个或多个原子或原子基团取代基，所述的取代基选自卤素、线性C1-C4烷基或
R2表示
线性的、支化的或环状的C1-C7烷基；
线性C3-C5链烯基；或
苯基、2-噻吩基或3-吡啶基环，所述的环基选择性地具有一个或多个原子或原子基团取代基，所述取代基选自卤素、线性的或支化的C1-C4烷氧基、线性C1-C4烷基、线性C1-C4烷硫基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基或
R4表示氢原子、线性C1-C4烷基或羟基；
R3、R5和R6各独立地表示氢原子或线性C1-C4烷基；
X表示氧原子、亚砜基团或碳原子，所述碳原子具有C1-C2羟烷基取代基，以上定义的前提条件是：R1和R2取代基中的至少一个基团表示芳环，所述芳环至少具有一个如下所示的取代基：
本发明的化合物中更特别优选R1表示至少其对位上具有以下取代基的苯基的式(I)化合物：
这些化合物中更优选X表示氧原子、m＝2并且R5和R6各表示氢原子或甲基的化合物。
还优选R3表示氢原子和R4表示甲基的式(I)化合物。
式(I)化合物可根据第一通用方法A来制备，该方法为：
1)在溶剂如乙腈或二氯甲烷中，在质子惰性的碱尤其如三乙胺存在的条件下，在介于10℃与溶剂的回流温度之间的温度下，使式(II)氨基酸与式(III)异硫氰酸酯反应2至4小时，从而得到式(I)化合物。以及
2)如果有必要的话，制备以上式(I)化合物与有机酸或无机酸形成的加成盐。
所述的式(II)氨基酸为：
其中
R1表示芳环，它是未取代的或具有一个或多个原子或原子基团取代基，所述取代基选自卤素、线性的或支化的C1-C4烷氧基、线性的、支化的或环状的C1-C4烷基、线性的或支化的C1-C4烷硫基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基或
m表示2或3；
X表示氧原子、硫原子、亚砜基、磺酰基、羰基、
或：
R3、R4、R5和R6各独立地表示氢原子或C1-C4烷基；
R8表示氢原子、羟基、C1-C2羟烷基、苯甲酰基或CO2CH3基团；
R9表示氢原子或与R8一起形成亚乙基二氧基；
R10表示甲基、C2-C4羟烷基、1-氧代-C2-C4烷基、SO2N(CH3)2基团，2-吡啶基或2-嘧啶基；
所述的式III异硫氰酸酯为：
R2-N＝C＝S (III)
其中R2表示：
线性的、支化的或环状的C1-C7烷基，所述烷基选择性地具有一个或多个氧原子；
C1-C3卤代烷基；
线性的或支化的C3-C5链烯基；
线性的或支化的C3-C4炔基；
C2-C6羟烷基；
受保护的C2-C4氨基烷基；
C2-C3氰基烷基基团；
线性的或支化C1-C3烷基，所述烷基选择性地具有一个或多个R7取代基；
或
芳环，所述芳环是未取代的或具有一个或多个原子或原子基团作为取代基，所述取代基选自卤素、线性的或支化的C1-C4烷氧基、线性的、支化的或环状的C1-C4烷基、线性的或支化的C1-C4烷硫基、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、二氟亚甲基二氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基、C1-C3羟烷基、羧基、C2-C3烷基酯基、甲烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基或
所述的式(I)化合物是：
其中R1、R2、R3和R4与以上含义相同，应该理解的是，如上所述，R1和R2基团中至少有一个基团的结构中具有芳环，所述芳环至少具有一个如下所示的取代基
根据制备本发明的化合物的第二方法E，实施下列步骤，该方法为：
1)在溶剂如甲苯中以及在弱酸如乙酸存在下，在介于50℃和溶剂的沸点之间的温度下，使式(IIa)氨基酸酯与如以上方法A所述的式(III)异硫氰酸酯反应2到25小时，获得式(I)化合物。以及
2)如果有必要的话，制备以上通式(I)的化合物与有机或无机酸的加成盐。
所述的式(IIa)氨基酸酯为
其中R1、R3和R4的含义类似于方法A中描述的式(II)化合物的R1、R3和R4取代基，Ra表示C1-C3烷基，优选乙基；
如以上方法A中所述，所述的式(III)异硫氰酸酯为：
R2-N＝C＝S (III)；
所述的式(I)化合物是：
其中R1、R2、R3和R4与以上含义相同，应该理解的是，如上定义，所述R1和R2基团中至少有一个基团的结构中含有芳环，所述芳环至少具有一个如下所示的如上述定义的取代基：
在上述的方法E的步骤1)的一个变型中，可根据方法F，使式(IIa)化合物进行反应，所述方法F是在无溶剂的条件下充分混合两种化合物IIa和III，并将所得混合物保持在大约110-130℃的温度下达0.5到3小时，获得其中R1、R2、R3和R4与原料中的R1、R2、R3和R4含义相同的式(I)化合物。
根据上述的方法E的步骤1)的第二变型M，可根据如下方法使由通式(IIa)和(III)表示的化合物进行反应：所述方法是在管状反应器或PTFE(聚四氟乙烯)反应器中、在少量乙酸存在下充分混合化合物(IIa)和(III)，利用微波辐射来加热混合物1到15分钟，获得其中R1、R2、R3和R4与原料中的R1、R2、R3和R4含义相同的式(I)化合物。
式(II)化合物可通过将式(IV)胺与式(V)含卤素的酸的反应制得，优选在无溶剂且有碳酸氢钠存在的条件下，在60℃和140℃之间的温度下，反应0.5到10小时，以获得式(II)酸：
其中R1、R3和R4与原料中的含义相同。
所述式(IV)胺为：
R1-NH2 (IV)
其中R1与以上含义相同，
所述式(V)含卤素的酸为
其中Hal表示卤素并优选溴，R3和R4各独立地表示氢原子或C1-C4烷基。
式(IIa)化合物的制备方法如下：可在溶剂如乙醇中，在有乙酸钠存在的条件下，在介于50℃和溶剂的回流温度之间的温度下，将式(IV)胺与式(VI)α-卤代酯反应2-20小时而获得式(IIa)化合物：
其中R1、Ra、R3和R4与原料中的R1、Ra、R3和R4含义相同。
所述式(IV)胺为：
R1-NH2 (IV)
其中R1与以上含义相同。
所述式(VI)α-卤代酯为：
其中Hal表示卤素并优选溴，Ra表示C1-C3烷基并优选乙基，R3和R4各独立地表示氢原子或C1-C4烷基。
式(III)化合物为
R2-N＝C＝S (III)，
其是一般的工业产品或能够由所属技术领域的专业人员通过已知的下列方法来制备，例如通过亚硝酸酯化合物R2-NO2的还原获得伯胺R2-NH2，然后将其例如与硫代羰基二咪唑反应，从而获得相应的异硫氰酸酯。
其中R4表示羟基的式(I)化合物可从其中R4是氢原子的式(I)化合物制得，例如可通过利用溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中的空气氧的细心氧化来实现。
其中R1或R2基团中的一个基团包括伯氨基或仲氨基取代基的式(I)化合物可通过与上述方法A和E类似的方式来获得，其中所用原料具有由氨基-保护基如Boc(叔丁氧基羰基)基团保护的氨基，可以在获得中心结构为2-硫代-4-咪唑烷酮的环化物之后，通过本领域的专业人员已知的方式除去所述保护基。
其中X表示S＝O基团的式(I)化合物可采用其中X表示硫原子的式(IIa)化合物为原料而获得，即通过例如脲/过氧化氢络合物的细心氧化，在溶剂如甲醇中且在邻苯二甲酸酐存在的条件下进行反应，然后根据上述方法E的教导将所得的酯与式III异硫氰酸酯进行反应。
本发明的大部分化合物具有一个或多个不对称碳原子。在本说明书中，如果在名称中没有具体的指示，则该化合物是外消旋化合物，即其中含有大致等量的R和S异构体。对于其不对称碳处于特定构型的化合物，则对应于引入不对称中心的取代基的位置来指示该R或S构型。
在下面的实施例中，术语《制备例》表示描述中间体化合物的合成的实施例，而术语《实施例》表示描述本发明的式(I)化合物的合成的实施例。这些实施例的目的是为了说明本发明，无论如何它们不对本发明的范围进行限制。熔点在Koffler模块(block)上测量，而核磁共振的谱值是通过相对于TMS计算的化学位移、与信号相关的质子的数目和信号的形态(s表示单峰，d表示双峰，T表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰)来表征。所使用的工作频率和溶剂是相对各化合物来指定的。
制备例I
N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
将100g(0.56M)的4-(4-吗啉基)苯胺溶于3升纯乙醇并制成溶液，添加69g(0.84M)的乙酸钠以及109ml(0.84M)的2-溴丙酸乙酯。然后将反应混合物在溶剂的回流条件下搅拌16小时。在冷却之后，过滤所得混合物并将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于1.5升乙酸乙酯，并将所得溶液用氯化钠水溶液洗涤。将所得有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物溶于0.8升异丙醚，通过过滤分离出所得的固体，然后干燥。由此得到108g细密米色固体状的目标产物(收率＝69％)。
熔点＝90℃。
制备例II
N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙氨酸二盐酸盐
将20g(71.9mM)的根据制备例I所获得的酯溶于200mL的四氢呋喃并制成溶液，添加84ml的1当量氧化锂水溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压条件下除去溶剂。残留水相用100ml乙醚洗涤3次，然后冷却，再用21.6ml的10N盐酸酸化。将所得混合物减压浓缩，直到出现晶体为止。通过过滤分离出固体并在过滤器上用丙酮洗涤所得固体。在干燥后，得到25.6g粉红色固体状的目标产物(该产物含有少量的氯化锂)。
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：1.38(d，3H)；3.48(m，4H)；4.05(m，4H)；4.07(q，1H)；6.75(d，2H)；7.53(d，2H)。
制备例III
3-[4-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲基-2-硫代-4-咪唑烷酮
将450mg(1.6mM)的根据制备例I获得的酯和410mg的4-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]苯基异硫氰酸酯在10ml甲苯中混合，添加0.4ml乙酸。将混合物在溶剂的回流温度下搅拌5小时，然后冷却到10-15℃。所形成的白色沉淀物经过滤分离，用2ml的冷甲苯漂洗，然后减压干燥。由此得到720mg白色晶体状的目标产物(收率＝80％)。
熔点＝224-226℃
制备例IV
3-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯
将3.46g(19.5mM)的3-(三氟甲氧基)苯胺溶于150ml的二甲基甲酰胺并制成溶液，再将其冷却到0℃。然后滴加由3.83g(21.45mM)的硫代羰基二咪唑溶于60ml的二甲基甲酰胺而获得的溶液。将反应混合物在常温下搅拌1小时30分钟，然后倾倒在300ml的水中，用100ml的乙醚萃取两次。将这些有机相用50ml的水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。以环己烷/乙酸乙酯混合物(95/5；体积比)为洗脱剂，通过硅胶色谱法提纯所得残余物。由此得到2.1g绿黄液体状的目标产物(收率＝50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.38(t，1H)；7.15(m，3H)
制备例V
N-[4-(4-吗啉基)-2-甲基苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以4-(4-吗啉基)-2-甲基苯胺为原料，制得黄色粉末状的目标产物(收率＝78％)。
熔点＝70℃
制备例VI
N-[3，5-二甲基-4-(4-吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以3，5-二甲基-4-(4-吗啉基)苯胺为原料，制得米色油状的目标产物(收率＝91％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.25(s，2H)；4.20(m，3H)；4.07(m，1H)；3.75(t，4H)；3.02(t，4H)；2.25(s，6H)；1.49(d，3H)；1.28(t，3H)。
制备例VII
N-[3，5-二氯-4-(4-吗啉基)苯基]丙氨酸
配制1.66g(6.72mM)的3，5-二氯-4-(4-吗啉基)苯胺、2g(23.5mM)的碳酸氢钠和1.25ml(13.44mM)的2-溴丙酸组成的混合物，将所得反应混合物在100℃搅拌4小时。然后将混合物冷却后再溶于60ml乙酸乙酯和40ml水中，然后利用1当量的盐酸溶液将其pH值调节至略微酸性。将分离得到的水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩。如此获得的粗产物无需进一步提纯即可用于以下合成。
制备例VIII
N-[4-(2S，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以4-(2S，6S-二甲基-4-吗啉基)苯胺为原料，制得黄色油状的目标产物(收率＝87％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.81(d，2H)；6.63(d，2H)；4.15(m，5H)；3.9(m，1H)；3.08(2d，2H)；2.75(2d，2H)；1.48(d，3H)；1.32(d，6H)；1.30(t，3H)。
制备例IX
N-[4-(2R，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以4-(2R，6S-二甲基-4-吗啉基)苯胺为原料，制得浅黄色糊状的目标产物(收率＝84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.82(d，2H)；6.59(d，2H)；4.17(q，2H)；4.07(m，1H)；3.85(m，3H)；3.25(d，2H)；2.33(t，2H)；1.45(d，3H)；1.24(t，3H)；1.23(d，6H)。
制备例X
2-甲基-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以2-溴-2-甲基丙酸乙酯为原料，制得米色晶体状的目标产物(收率＝70％)。
熔点＝78℃
制备例XI
1-(4-硝基苯基)-4-哌啶甲醇
将1.4g(10mM)的4-氟-1-硝基苯溶于20ml的二甲亚砜并制成溶液，然后添加2.5g(22mM)的4-哌啶甲醇。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后将其冷却，再倾倒在200ml的水中。经过滤分离得到所形成的黄色沉淀物，将其用水洗涤后干燥。由此得到2.3g白色粉末状的目标产物(收率＝99％)。
熔点＝161℃
制备例XII
1-(4-氨基苯基)-4-哌啶甲醇
将2.3g的根据制备例XI所获得的化合物溶于150ml的甲醇并制成溶液，添加200mg的10％碳载钯。在氢氛围及常压室温下将混合物搅拌1小时30分钟。然后经过滤分离出该催化剂，再将所得滤液减压浓缩。由此得到2g的米色粉末状目标产物(收率＝99％)。
熔点＝105℃
制备例XIII
N-[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]苯基]丙氨酸二盐酸盐
制备由1.95g根据制备例XII获得的化合物和2ml的2-溴丙酸组成的溶液，添加2.78g(33.2mM)的碳酸氢钠。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟，将其冷却后溶于100ml的水。将溶液用盐酸酸化到pH＝1，水相用50ml的二氯甲烷洗涤，然后减压浓缩。由此得到3.9g米色晶体状未提纯的所需酸，所得产物无需其它提纯就可直接用于下一步。
制备例XIV
N-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯
采用与制备例I类似的方法，以4-(4-硫代吗啉基)苯胺为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝48％)。
熔点＝240℃
制备例XV
N-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]丙氨酸乙酯的S-氧化物
将0.13g(1.36mM)的脲/过氧化氢加成化合物溶于4ml的甲醇并制成溶液，先后添加0.05g(0.34mM)的邻苯二甲酸酐和0.2g(0.68mM)的根据制备例XIV所获得的酯。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟，然后倾倒在50ml的水中。所得混合物用50ml乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机相用水洗涤，再用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。以二氯甲烷/甲醇混合物(99/1；体积比)为洗脱剂，通过硅胶色谱法提纯所得残余物。因此获得80mg的目标产物(收率＝38％)。
制备例XVI
N-[4-(4-吗啉基)苯基]甘氨酸二盐酸盐
将10g(57mM)的4-(4-吗啉基)苯胺和16.5g的碳酸氢钠充分地混合。添加9.4g(67mM)的溴乙酸。将所得混合物在120℃下搅拌6分钟，然后将其冷却，再倾倒在100ml的水中。所获得的水相用50ml的二氯甲烷洗涤，然后用盐酸缓慢酸化到pH＝1。将所得水相减压浓缩，并将所得固体残余物与100ml的二氯甲烷/甲醇混合物(80/20；体积比)一起研磨。将所得混合物过滤，再将所得滤液减压浓缩从而获得16g的棕色晶体，所得产物无需进一步提纯即可用于下一步。
制备例XVII到LXXX涉及用于式(I)化合物的合成的新型中间体，所述中间体一般根据与前面的制备例类似的方法或根据后面描述的方法(如方法P)来获得，所述制备例如下文的表II所示。
实施例1
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
将45g(0.16M)的根据制备例I所获得的化合物溶于400ml的甲苯并制成溶液，后添加36.3g(0.22M)的4-(异硫氰酸根)苯甲醚和20ml的乙酸。将反应混合物在回流条件下保持16小时。将该反应介质减压浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法提纯，所述色谱法以甲苯/乙酸乙酯混合物(80/20；体积比)为洗脱剂。由此得到53g浅黄色固体状的目标产物(收率＝82.5％)。
熔点＝181℃
实施例2
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以异硫氰酸苯酯为原料，制得浅黄色粉末状的目标产物(收率＝77％)。
熔点＝214℃
实施例3
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮盐酸盐
将1g(2.72mM)根据实施例2获得的化合物溶于5ml的二氯甲烷。将所得溶液冷却到0℃，然后添加1.3ml的氯化氢的饱和乙基属溶液(saturated ethylic solution)。通过过滤分离出白色沉淀物，将其用少量乙醚洗涤并减压干燥。由此得到1.1g白色粉末状的目标产物(收率＝99％)。
熔点＝212℃
实施例4
3-(4-羟苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-(异硫氰酸根)苯酚为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝52％)。
熔点＝220℃
实施例5
5-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-甲氧基苯基异硫氰酸酯为原料，制得米色晶体状的目标产物(收率＝58％)。
熔点＝175℃
实施例6
3-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-乙氧苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色晶体状的目标产物。
熔点＝180-182℃
实施例7
3-(4-氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
将0.6g(2mM)的根据制备例II所获得的酸溶于5ml的二氯甲烷然后添加0.1g的三乙胺和0.68g(4mM)的4-氯苯基异硫氰酸酯。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(96/4；体积比)为洗脱剂。由此得到0.37g白色粉末状目标产物(收率＝46％)。
熔点＝212℃
实施例8
3-(3-氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-3-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-氯苯基异硫氰酸酯为原料，制得米色晶体状的目标产物(收率＝54％)。
熔点＝137-138℃
实施例9
3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例7类似的方法，以2-氯苯基异硫氰酸酯为原料，制得黄色晶体状的目标产物(收率＝35％)。
熔点＝116℃
实施例10
3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-氟苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝52％)。
熔点＝188-190℃
实施例11
3-(3-氟苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-氟苯基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色晶体状的目标产物(收率＝74％)。
熔点＝196-198℃
实施例12
3-(2-氟苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以2-氟苯基异硫氰酸酯为原料，制得黄色晶体状的目标产物(收率＝58％)。
熔点＝186-188℃
实施例13
5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-甲基苯基异硫氰酸酯为原料，制得米色晶体状的目标产物(收率＝46％)。
熔点＝160-162℃
实施例14
5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以2-甲基苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝9％)。
熔点＝143-145℃
实施例15
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-(4-硝基苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-硝基苯基异硫氰酸酯为原料，制得黄色晶体状的目标产物(收率＝88％)。
熔点＝208-210℃
实施例16
3-(4-氨基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
将500mg的根据制备例III获得的化合物溶于90ml的二氯甲烷，添加10ml的三氟乙酸，再将该混合物在20℃下搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，将所得残余物投入100ml的碳酸氢钠饱和溶液中制成悬浮液。用二氯甲烷萃取所述悬浮液，并将所得的有机相减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以二氯甲烷/甲醇混合物(96/4；体积比)为洗脱剂。由此制得400mg白色晶体状目标产物(收率＝95％)。
熔点＝269-270℃
实施例17
5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色晶体状的目标产物(收率＝77％)。
熔点＝168-170℃
实施例18
5-甲基-3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-(1-甲基乙氧基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色粉末状的目标产物(收率＝60％)。
熔点＝120-122℃
实施例19
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得棕色粉末状的目标产物(收率＝56％)。
熔点＝84-88℃
实施例20
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-3-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色晶体状的目标产物(收率＝70％)。
熔点＝163-165℃
实施例21
3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3，4-(二甲氧基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得浅黄色松软固体状的目标产物(收率＝35％)。
熔点＝214-216℃
实施例22
3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以2，4-(二甲氧基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得桔黄色晶体状的目标产物(收率＝31％)。
熔点＝110℃
实施例23
5-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3，4-(亚甲基二氧基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得浅黄色松软固体状的目标产物(收率＝55％)。
熔点＝223-225℃
实施例24
3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以4-甲氧基-2-硝基苯基异硫氰酸酯为原料，制得米色晶体状的目标产物(收率＝56％)。
熔点＝178-180℃
实施例25
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例7类似的方法，以4-甲氧基-2-甲基苯基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色晶体状的目标产物(收率＝12％)。
熔点＝144-146℃
实施例26
3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3，4-二氟苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝62％)。
熔点＝164-165℃
实施例27
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以3-吡啶基异硫氰酸酯为原料，制得奶油色晶体状的目标产物(收率＝15％)。
熔点＝152-154℃
实施例28
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-(2-噻吩基)-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以2-噻吩基异硫氰酸酯为原料，制得米色粉末状的目标产物(收率＝35％)。
熔点＝184-185℃
实施例29
3-乙基-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以乙基异硫氰酸酯为原料，制得黄色粉末状的目标产物(收率＝61％)。
熔点＝126℃
实施例30
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-(2-丙烯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以2-丙烯基异硫氰酸酯为原料，制得灰白色粉末状的目标产物(收率＝54％)。
熔点＝106℃
实施例31
3-环戊基-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以异硫氰酸环戊酯为原料，制得白色固体状的目标产物(收率＝41％)。
熔点＝148-149℃
实施例32
5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)-2-甲基苯基]-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例2类似的方法，以根据制备例V所获得的酯为原料，制得米色粉末状的目标产物(收率＝36％)。
熔点＝180℃
实施例33
1-[3，5-二甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以根据制备例VI所获得的酯为原料，制得灰白色粉末状的目标产物(收率＝48％)。
熔点＝240℃
实施例34
1-[3，5-二氯-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲基-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例7类似的方法，以根据制备例VII获得的酸为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝16％)。
熔点＝255℃
实施例35
1-[4-(2S，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]-5-甲基-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例2类似的方法，以根据制备例VIII所获得的酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝80％)。
熔点＝184℃
实施例36
1-[4-(2R，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]-5-甲基-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例2类似的方法，以根据制备例IX所获得的酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝85％)。
熔点＝200℃
实施例37
1-[4-(2R，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以根据制备例IX所获得的酯为原料，制得浅黄色粉末状的目标产物(收率＝63％)。
熔点＝210℃
实施例38
1-[4-(2R，6S-二甲基-4-吗啉基)苯基]-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例37类似的方法，以3-氟苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝96％)。
熔点＝217℃
实施例39
5，5-二甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例2类似的方法，以根据制备例X所获得的酯为原料，制得米色粉末状的目标产物(收率＝23％)。
熔点＝206℃
实施例40
5，5-二甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以根据制备例X所获得的酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝30％)。
熔点＝225-230℃
实施例41
5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例11类似的方法，以根据制备例X所获得的酯为原料，制得米色粉末状的目标产物(收率＝60％)。
熔点＝219℃
实施例42
3-(3-氯苯基)-5，5-二甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例8类似的方法，以根据制备例X所获得的酯为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝32％)。
熔点＝220℃
实施例43
5，5-二甲基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例23类似的方法，以根据制备例X所获得的酯为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝24％)。
熔点＝202℃
实施例44
1-[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硫代-4-咪唑烷酮
将1g(3.6mM)的根据制备例XIII所获得的氨基酸溶于20ml的乙腈并制成溶液，添加0.75ml(5.4mM)的4-甲氧基苯基异硫氰酸酯，然后添加2ml(14.4mM)的三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其减压浓缩。将所得残余物溶于50ml水和100ml二氯甲烷。将分离得到有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以二氯甲烷/甲醇混合物(95/5；体积比)为洗脱剂。由此制得370mg白色粉末状目标产物(收率＝25％)
熔点＝88-90℃
实施例45
5-羟基-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基-2-硫代-4咪唑烷酮
将1.7g(4.3mM)的根据实施例2所获得的化合物溶于85ml的二甲亚砜并制成溶液，添加8.5ml的水。将反应混合物在100℃下保持22小时，同时引入压缩空气。然后将溶液冷却，倾倒在850ml的水中，将所得的混合物用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以二氯甲烷/乙醚混合物(90/10；体积比)为洗脱剂。将所得的晶体用环己烷洗涤，然后干燥。由此制得0.54g奶油色晶体状的目标产物(收率＝54％)。
熔点＝242-244℃
实施例46
5-甲基-3-苯基-1-[4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮的S-氧化物
采用与实施例2类似的方法，以根据制备例XV所获得的化合物为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝55％)。
熔点＝230℃
实施例47
3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例39类似的方法，以3，4-二甲氧基苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色晶体状的目标产物(收率＝7％)。
熔点＝180℃
实施例48
5-羟基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-1-[4-(4-吗啉基)-苯基]-2-硫代-4-咪唑烷酮
将1g(2.67mM)的根据制备例II所获得的氨基酸与0.83ml(5.34mM)的4-甲氧基-2-甲基苯基异硫氰酸酯混合，然后添加由1.1ml三乙胺溶于30ml二氯甲烷和30ml甲醇所形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以二氯甲烷/乙醚混合物(80/20；体积比)为洗脱剂。由此得到0.23g白色粉末状的目标产物(收率＝21％)。
熔点＝205℃
实施例49
1-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
将8g根据制备例XVI所获得的酸、8ml(68mM)的异硫氰酸苯酯和19ml的三乙胺在100ml乙腈中混合，将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应介质减压浓缩，通过硅胶色谱法提纯所得残余物，所述色谱法以甲苯/乙酸乙酯混合物(60/40；体积比)为洗脱剂。由此得到250mg米色晶体状的目标产物(收率＝2％)。
熔点＝250℃
实施例50
3-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲基-1-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮
采用与实施例1类似的方法，以N-苯丙氨酸乙酯和4-(4-吗啉基)苯基异硫氰酸酯为原料，制得白色粉末状的目标产物(收率＝64％)。
熔点＝201℃
上述本发明的化合物的化学结构列于表I。
以下各表中所汇集的是通过与上述方法类似的方式制得的其它新型化合物，根据本发明的中间体或化合物，由所述表格可知其化学结构、某些物理特性、反应收率(表示为《yld》)和制备方法。其熔点(M PT)由℃表示。
表III汇集了本发明的化合物的其它实施例，所述化合物一般根据与上述方法类似的方式制得。
对于成盐的化合物，HCl表示盐酸盐，HBr表示氢溴酸盐，Sulph表示硫酸盐，Ms表示甲烷磺酸盐，Tfa表示三氟乙酸盐。
在这些表中出现的化合物可通过与上述的制备例或实施例的方法类似的方式来制得(方法A类似于实施例7，方法E类似于实施例1)或根据下面描述的方法来制得(方法M是用微波，方法F是在无溶剂下熔融，方法S是就地产生异硫氰酸酯，方法P是氨基酯的制备)。
获得由通式(I)表示的中间体或化合物的方法：
方法M：(一般方法)
将1毫摩尔的式(IIa)酯和1.2毫摩尔的式(III)异硫氰酸酯(R2-NCS)加入到PTFE反应器中，然后滴加2滴乙酸。将反应器放入家用微波炉并在700-900W的功率下辐射2-10分钟(例如当R3＝CH3且R4＝H时，辐射2分钟，以及当R3＝R4＝CH3时，辐射10分钟)。在辐射后，将该反应器冷却，用约20ml的乙醚溶解反应混合物。如果目标产物发生结晶，则将混合物过滤而将目标化合物分离出来。如果目标产物不发生结晶，或产物不纯，则通过硅胶色谱法提纯，可获得纯产物。在本发明的化合物的略表中已给出其收率。
方法F(实施例62)：
将根据制备例XXII(0.5g；1.71mM)获得的化合物与0.35g(2.05mM)的2，5-二氟苯基异硫氰酸酯充分混合。在添加5滴乙酸后，将反应混合物升温至120℃(油浴)并保持1小时30分钟。将反应的产物直接通过硅胶色谱法来提纯，所述色谱法以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(97/3；体积比)为洗脱剂。在异丙醚中结晶后，制得白色固体状的目标产物(收率：80％)。
熔点＝148℃。
方法P(制备例LXIII)：
将0.3g(1.27mM)的2，6-二甲基-4-(4-吗啉基)硝基苯溶于15ml的乙醇并在帕尔(Parr)烧瓶中制成溶液。在氮气氛中相继添加0.217g(1.27mM)的硫酸钠和0.56ml(1.27mM)的丙酮酸乙酯。最后添加30mg的10％碳载钯。所获得的混合物在搅拌、3,400百帕斯卡的压力及室温下氢化5小时。然后将反应混合物过滤并将所得滤液减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯由蒸发获得的残余物，所述色谱法以己烷/乙酸乙酯混合物(80/20；体积比)为洗脱剂。制得黄色油状目标产物(收率：57％)。
方法S(实施例303)：
将1g(5.6mM)的硫代羰基二咪唑溶于20ml的二氯甲烷并制成溶液，然后滴加由1g(5.6mM)的4-(4-吗啉基)苯胺溶于10ml的二氯甲烷而形成的溶液。再将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加由1.09g(5.6mM)的N-(4-甲氧基苯基)丙氨酸溶于10ml的二氯甲烷而形成的溶液，然后添加0.78ml(5.6mM)的三乙胺。将反应混合物搅拌4小时，然后将其减压浓缩。通过硅胶色谱法提纯由蒸发获得的残余物，所述色谱法以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(90/10；体积比)为洗脱剂。制得白色晶体状的目标产物(收率：54％)。
熔点＝202℃
表I
*：实施例2的盐酸盐
表II
(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
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(*)所使用的方法类似于在该编号所指的制备例中描述的方法
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表III
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
表III(续)
在以上的表中出现的非结晶化合物是通过它们的质子核磁共振谱来表征的，其谱值(化学位移、信号的形态和强度)如下：
制备例XXI
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：1.86(m，2H)；3.39(m，4H)；3.55(m，2H)；3.66(m，2H)；4.30(s，2H)；6.50(m，4H)。
制备例XXII
1H NMR(DMSO d6，250MHz)：1.15(t，3H)；1.32(d，3H)；1.86(m，2H)；3.41(m，4H)；3.55(m，2H)；3.67(m，2H)；3.91(m，1H)；4.06(q，2H)；5.16(d，1H)；6.47(m，2H)；6.56(m，2H)。
制备例XXIII
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.00(t，3H)；1.24(t，3H)；1.81(m，2H)；2.00(m，2H)；3.51(m，4H)；3.70(m，3H)；3.79(m，2H)；3.89(m，1H)；4.18(q，2H)；6.61(m，4H)。
制备例XXIV
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：0.89(t，3H)；1.14(t，3H)；1.40(m，2H)；1.66(m，2H)；1.87(m，2H)；3.40(m，4H)；3.55(m，2H)；3.66(m，2H)；3.82(m，1H)；4.06(q，2H)；5.13(d，1H)；6.48(m，2H)；6.55(m，2H)。
制备例XXVII
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.22(t，3H)；1.45(s，6H)；2.00(m，2H)；3.53(m，4H)；3.68(m，3H)；3.80(m，2H)；4.15(q，2H)；6.58(m，2H)；6.70(m，2H)。
制备例XXVIII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，3H)；1.24(t，3H)；1.80(m，2H)；2.61(t，2H)；2.68(m，4H)；3.07(m，4H)；3.66(t，2H)；3.92(m，2H)；4.17(q，2H)；6.60(m，2H)；6.82(m，2H)。
制备例XXXI
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：0.94(t，3H)；1.14(t，3H)；1.48(m，2H)；1.73(m，4H)；2.59(m，2H)；3.24(m，1H)；3.50(m，1H)；3.80(m，1H)；4.40(q，2H)；4.60(s，1H)；5.37(d，1H)；6.49(d，2H)；6.71(d，2H)。
制备例XXXII
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：0.89(t，3H)；1.16(t，3H)；1.43(m，4H)；1.69(m，4H)；2.54(m，2H)；3.24(m，2H)；3.52(m，1H)；3.84(m，1H)；4.37(q，2H)；4.60(s，1H)；5.37(d，1H)；6.46(d，2H)；6.71(d，2H)。
制备例XLI
1H NMR(DMSO d6，250MHz)：0.89(t，3H)；1.17(t，3H)；1.39(m，2H)；1.59(m，6H)；3.00(t，4H)；3.82(m，5H)；4.06(q，2H)；7.40(d，1H)；6.47(d，2H)；6.74(d，2H)。
制备例XLIV
1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.67(m，4H)；3.27(s，2H)；3.77(m，4H)；6.54(d，1H)；6.98(dd，1H)；7.78(d，1H)。
制备例XLV
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.01(t，3H)；1.25(t，3H)；1.82(m，2H)；2.68(m，4H)；3.76(m，5H)；3.86(m，1H)；4.18(m，2H)；6.55(d，1H)；6.95(dd，1H)；7.73(d，1H)。
制备例XLVI
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.23(m，9H)；1.96(m，2H)；3.46(m，2H)；3.60(m，2H)；3.76(m，4H)；6.42(d，1H)；6.97(dd，1H)；7.73(d，2H)。
制备例XLVII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，3H)；1.22(s，9H)；1.27(t，3H)；1.80(m，2H)；1.96(m，2H)；3.45(m，2H)；3.60(m，3H)；3.80(m，4H)；4.17(m，2H)；6.44(d，1H)；6.95(dd，1H)；7.68(d，1H)。
制备例XLVIII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，3H)；1.25(t，3H)；1.81-1.95(m，6H)；2.91(m，2H)；3.43(m，1H)；3.73(m，1H)；3.88(m，1H)；4.16(m，4H)；6.64(d，1H)；6.96(dd，1H)；7.45-7.59(m，3H)；7.74(d，1H)；7.96(m，2H)。
制备例LIV
1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.89(s，3H)；6.17(d，1H)；7.14(d，1H)。
制备例LVI
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.0(t，3H)；1.24(t，3H)；1.82(m，2H)；2.85(s，6H)；3.07(m，4H)；3.39(m，4H)；3.94(m，2H)；4.17(q，2H)；6.60(d，2H)；6.82(d，2H)。
制备例LVIII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.0(t，3H)；1.24(t，3H)；1.73-2.01(m，6H)；2.40(m，1H)；2.67(m，2H)；3.42(m，2H)；3.70(s，3H)；3.93(m，2H)；4.17(q，2H)；6.59(d，2H)；6.85(m，2H)。
制备例LX
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，3H)；1.44(d，3H)；1.52(m，2H)；1.70(m，4H)；2.98(m，4H)；4.05(q，1H)；4.15(q，2H)；6.58(d，2H)；6.86(d，2H)。
制备例LXI
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.20(t，3H)；1.32(d，3H)；2.22(s，3H)；2.26(s，3H)；3.82(m，2H)；3.96(m，2H)；3.85(m，4H)；4.11(q，2H)；4.54(q，1H)；6.71(d，2H)。
制备例LXII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.27(t，3H)；1.45(d，3H)；2.56(t，4H)；3.42(t，4H)；4.08(q，1H)；4.20(q，2H)；6.62(d，2H)；6.89(d，2H)。
制备例LXIII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.23(d，6H)；1.24(t，3H)；1.44(d，3H)；2.32(d，2H)；3.25(d，2H)；3.82(m，2H)；4.08(q，1H)；4.16(q，2H)；6.61(d，2H)；6.85(d，2H)。
制备例LXV
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，3H)；1.28(t，3H)；1.81(m，2H)；3.98(m，1H)；4.21(q，2H)；6.37(m，3H)；7.08(q，1H)。
制备例LXVI
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.26(t，3H)；1.46(d，3H)；3.13(m，4H)；3.62(m，4H)；4.07(q，1H)；4.21(q，2H)；6.59(d，2H)；6.82(d，2H)。
制备例LXVII
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.17(t，3H)；1.30(d，6H)；1.49(s，6H)；2.34(m，2H)；3.28(d，2H)；3.80(m，2H)；4.14(q，2H)；6.64(d，2H)；6.77(d，2H)。
制备例LXVIII
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.28(t，3H)；1.44(d，3H)；1.53(m，4H)；1.81(m，4H)；3.41(m，4H)；4.17(m，3H)；6.53(m，4H)。
制备例LXIX
1H NMR(DMSO d6，250MHz)：1.13(t，3H)；1.32(d，3H)；1.93(m，2H)；3.28(t，4H)；3.45(t，4H)；3.77(m，2H)；3.90(m，1H)；4.05(q，2H)；5.15(d，1H)；6.52(m，6H)；7.43(m，1H)；8.03(m，1H)。
制备例LXX
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.23(t，3H)；1.43(d，3H)；2.06(q，2H)；3.43(t，2H)；3.56(t，2H)；3.67(t，2H)；3.98(m，3H)；4.16(q，2H)；6.44(t，1H)；6.62(q，4H)；8.17(d，2H)。
制备例LXXIII
1H NMR(CDCl3，250MHz)：6.56(m，1H)；7.10(d，1H)；7.28(m，1H)；7.38(d，1H)；7.55(d，1H)；8.27(s，1H)。
制备例LXXVII
1H NMR(DMSO d6，250MHz)：3.11(s，3H)；3.57(s，2H)；7.02(d，1H)；7.37(m，2H)。
实施例226
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.51(d，3H)；3.22(s，4H)；3.86(s，4H)；4.58(q，1H)；5.41(s，1H)；6.90(m，4H)；7.32(m，4H)。
实施例246
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.39(d，3H)；3.21(q，4H)；3.37(s，3H)；3.53(m，2H)；3.68(m，2H)；3.84(m，6H)；4.12(m，2H)；4.37(q，1H)；6.95(d，2H)；7.21(d，2H)。
实施例247
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.32(d，3H)；2.09(m，2H)；2.72(t，2H)；3.21(q，2H)；3.86(m，4H)；3.97(t，2H)；4.23(q，1H)；6.94(m，2H)；7.21(m，7H)。
实施例256
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.38(d，3H)；3.20(q，4H)；3.84(q，4H)；4.36(q，1H)；5.01(q，2H)；5.93(s，2H)；6.75(d，1H)；6.92(m，2H)；7.05(m，2H)；7.22(m，2H)。
实施例257
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.41(d，3H)；1.94(m，2H)；2.73(s，1H)；3.22(m，2H)；3.62(s，2H)；3.85(m，4H)；4.09(t，2H)；4.40(q，1H)；6.95(m，2H)；7.24(m，2H)。
实施例258
1H NMR(CDCl3，250MHz)：0.93(m，3H)；1.37(m，2H)；1.51(d，3H)；1.65(m，2H)；2.66(m，2H)；3.22(m，4H)；3.85(m，4H)；4.58(q，1H)；6.96(m，2H)；7.28(m，6H)。
实施例263
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.40(d，3H)；2.79(2t，2H)；3.21(t，4H)；3.69(s，3H)；3.86(t，4H)；4.21(t，2H)；4.38(q，1H)；6.95(d，2H)；7.23(d，2H)。
实施例264
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.39(d，3H)；2.02(m，2H)；3.21(m，4H)；3.32(s，3H)；3.48(t，2H)；3.86(m，4H)；4.01(t，2H)；4.35(q，1H)；6.95(d，2H)；7.24(d，2H)。
实施例267
1H NMR(DMSO d6，300MHz)：1.33(d，3H)；2.58(t，2H)；2.86(t，2H)；3.16(m，2H)；3.44(s，1H)；3.74(m，2H)；4.97(q，1H)；7.03(d，2H)；7.27(d，2H)；7.36(m，4H)。
实施例269
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.40(d，3H)；1.61(m，6H)；3.22(m，4H)；3.51(m，1H)；3.82(m，2H)；3.86(t，4H)；4.06(m，2H)；4.23(m，1H)；4.39(q，1H)；4.74(t，1H)6.96(d，2H)；7.24(d，2H)。
实施例276
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.54(d，3H)；2.92(t，2H)；3.22(m，4H)；3.88(m，6H)；4.58(q，1H)；6.97(m，2H)；7.31(m，6H)。
实施例285
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.44(t，3H)；3.21(m，4H)；3.79(s，3H)；3.86(m，4H)；4.48(m，4H)；4.48(q，1H)；4.69(d，2H)；6.94(d，2H)；7.26(d，2H)。
实施例294
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.30(m，2H)；1.37(d，3H)；1.75(m，2H)；1.81(m，2H)；3.21(m，4H)；3.66(t，2H)；3.85(m，4H)；3.92(m，2H)；4.36(q，1H)；6.96(d，2H)；7.24(d，2H)。
实施例295
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.35(d，3H)；1.45(m，4H)；1.61(m，2H)；1.80(m，2H)；3.22(q，4H)；3.65(t，2H)；3.85(m，2H)；3.90(m，2H)；4.35(q，1H)；6.97(m，2H)；7.24(m，2H)。
实施例301
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.27(m，3H)；1.41(m，3H)；1.69(d，3H)；3.21(m，4H)；3.86(m，4H)；4.23(m，2H)；4.38(t，1H)；5.50(m，1H)；6.95(d，2H)；7.25(m，2H)。
实施例302
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.41(m，12H)；1.90(t，2H)；3.20(m，4H)；3.86(m，4H)；3.99(t，2H)；4.38(q，1H)；5.1(m，1H)；6.94(d，2H)；7.23(d，2H)。
实施例312
1H NMR(CDCl3，250MHz)：0.97(t，3H)；1.39(m，5H)；1.70(m，2H)；3.21(m，4H)；3.88(m，6H)；4.35(q，1H)；6.95(d，2H)；7.24(d，2H)。
实施例314
1H NMR(CDCl3，250MHz)：1.39(d，3H)；1.92(m，2H)；2.43(m，6H)；3.21(m，4H)；3.71(t，4H)；3.86(q，4H)；4.36(q，1H)；6.95(m，2H)；7.24(m，2H)。
实施例315
1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.98(d，6H)；1.38(d，3H)；1.61(m，2H)；3.21(m，4H)；3.88(m，6H)；4.34(q，1H)；6.94(d，2H)；7.24(m，2H)。
实施例325
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.54(d，3H)；3.23(t，4H)；3.51(s，3H)；3.86(m，4H)；4.6(d，2H)；6.59(d，1H)；6.98(m，2H)；7.21(m，1H)；7.32(m，4H)。
实施例379
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.53(d，3H)；1.69(m，6H)；3.23(m，4H)；3.92(s，3H)；4.59(q，1H)；6.97(d，2H)；7.24(d，1H)；7.25(m，2H)；7.59(m，2H)；8.08(m，2H)。
对本发明的式(I)化合物进行药理学试验，以便评价它们减少血液中血糖水平的潜力。
实验方法
对雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠进行活体内试验，所用小鼠来源于CERJ(Route des Chênes Secs-BP 5-53940 Le Genest St Isle-法国)。
将所述动物装在备有过滤器盖的笼子中，所述动物可自由接触辐射过的标准食物以及过滤后的饮用水。全部所用材料(笼、奶瓶、吸管和剃刀)通过高压灭菌器、辐射或浸泡在消毒剂中来消毒。室内温度保持在23±2℃。光亮和黑暗循环是12小时。
在适应环境过程中，利用电子芯片来对各动物作标记，该电子芯片的植入是在吸入CO2/O2混合物而麻醉的条件下进行的。
将小鼠分成10只一组的各个组并在动物达10到11周龄时对其进行治疗。将产物以3％的量悬浮于阿拉伯树胶中并用喂食套管每天两次让动物服用10天，并在第十一天的早上让其服用。经检测，所述产物的剂量低于200mg/kg。对照组的动物仅仅服用所述服药介质。
在治疗之前取出血样，然后在最后一次施用产物之后的三个小时再次取血样。这些动物通过吸入CO2/O2混合物来麻醉，从其眼眶后的窦(retro-orbital sinus)中取得血液，并收集在干燥管中，保藏在冷藏的状态下。在取样之后的一个小时内通过在2,800g(15分钟，4℃)下的离心运动来制备血清。样品保持在-20℃下一直到用于分析。
采用Konelab试剂盒，用Konelab 30分析仪来测定葡萄糖和甘油三酸酯的血清水平。在治疗之前其血糖水平低于3g/L的动物可以系统地从该研究中排除。
对于每一组，计算在治疗之前和之后的葡萄糖和甘油三酸酯的平均水平，并以这些平均值随时间的百分率变化来表示结果。
由所述的以血糖的水平和甘油三酸酯的水平的百分率变化表示的结果显示，本发明的式(I)化合物或其与无毒性酸的加成盐使得血糖的水平降至-73％的值，并使甘油三酸酯的水平降至-56％的值。还可以观察到，利用本发明的化合物的治疗还兼有修正脂质参数的有益效果。
本发明的化合物能够用作药物的有效成分，所述药物用于治疗哺乳动物的更具体地说是人的糖尿病。它们能够用于对抗高甘油三酸酯血症和因血液中存在过量的甘油三酸酯而引起的疾病，如动脉粥样硬化。
更普遍地说，所述化合物能够用于预防或治疗与高血糖或高甘油三酯血症有关的疾病，如成人糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病和肥胖症；它们还用于治疗糖尿病患者体内微脉管的或大脉管(macrovascular)的并发症所引起的疾病，所述的并发症主要发生在肾脏系统或中枢神经系统，所述并发症一般与X代谢综合征有关。本发明的化合物也可用于治疗脑局部缺血或脑血管意外。
根据本领域的专业人员公知的方法，掺有本发明的化合物的药物组合物主要可通过将这些化合物与常规的无毒赋形剂合用来配制，优选制得可经由口腔施用的药物，例如胶囊或片剂。实际上，当化合物的施用方式是通过口服进入时，人的每日剂量优选是在5和500mg之间。虽然由于病人的舒适度方面的原因，优选胶囊或片剂形式的制剂，但是也能够将本发明的化合物制成其它药用形式，例如如果该病人不接受固体口服制剂或不处在接受固体口服制剂的状态下，或如果该治疗需要所述有效成分的非常快速的生物利用率。因此所述药物有可能以可饮用的糖浆形式或以可注射的形式(优选皮下或肌肉注射)而存在。