一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf

上传人:111****11 文档编号:935763 上传时间:2018-03-19 格式:PDF 页数:13 大小:709.18KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN200910057083.7

申请日:

2009.04.16

公开号:

CN101863829A

公开日:

2010.10.20

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 213/73申请日:20090416|||公开

IPC分类号:

C07D213/73

主分类号:

C07D213/73

申请人:

上海联友制药技术有限公司; 桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司; 嘉兴桑迪亚联友制药有限公司

发明人:

施雄伟; 郭振荣; 刘小宁; 朱乐荣

地址:

201203 上海市浦东新区张江高科技园区伽利略路388弄8号楼

优先权:

专利代理机构:

上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113

代理人:

张劲风

PDF下载: PDF下载
内容摘要

本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶,具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。技术方案:1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B),2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C),3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D);4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应,生成3-氟-4-氨基吡啶(1),3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体。

权利要求书

1.一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于:1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B,其中R1选自氢、锂、钾或钠中的一种;2)将化合物1B进行酯化反应得到其甲酸酯1C,其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的一种;3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯1C进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D;4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应,生成3-氟-4-氨基吡啶12.一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于:1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B,其中R1选自氢、锂、钾或钠中的一种;2)将3-氟-4-吡啶甲酸或其金属盐1B转变成酰卤化合物1C’后,直接进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D;3)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应,生成3-氟-4-氨基吡啶13.根据权利要求1或2所述的一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于去质子化使用的强碱是正丁基锂、二异丙胺锂、六甲基硅胺锂、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺锂或1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷/正定基锂中的一种。4.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于去质子的反应温度是-85℃~室温。5.根据权利要求4所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于反应温度-85℃~-25℃。6.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于去质子化反应在溶剂中进行,使用的溶剂选自,四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或N-甲基吡咯烷酮这些非质子溶剂中的一种。7.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于去质子化时强碱的用量与底物的摩尔比为0.7~1.5比1。8.根据权利要求1所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于酯化反应时将化合物1B溶解在醇中,滴加催化剂,在0~回流温度下反应。9.根据权利要求8所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种,催化剂为氯化亚砜、硫酸、对甲苯磺酸或草酰氯中的一种。10.根据权利要求2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于步骤2)3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤1C’需添加试剂,所述的试剂为氯化亚砜、溴化亚砜或草酰氯中的一种。11.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于氨解反应在醇或四氢呋喃这样的惰性溶剂中进行。12.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于氨解反应的反应压力是常压~10个大气压。13.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,其特征在于霍夫曼降解反应时卤素与底物的摩尔比为0.7~3.0比1。

说明书

一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法

技术领域

本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶,具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,该化合物是在新药研究领域有着重要的作用。

背景技术

目前,含氟的杂环化合物越来越多的出现在新型的药物结构中。3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体,它是合成转化生长因子-β抑制剂(Ⅰ)的中间体,也是合成凝血酶抑制剂(Ⅱ)的中间体。

化合物(Ⅰ)                                 化合物(Ⅱ)

USUS20030926793公开了一种合成3-氟-4-氨基吡啶的方法(式1),该方法是以3-氟吡啶为原料,用双氧水进行氧化得到吡啶氮氧化物,然后用混酸在高温下进行硝化反应,得到硝基化合物,再将硝基化合物还原得到3-氟-4-氨基吡啶。该方法主要缺点是,总收率低(19.52%),硝化反应中生成很多副产物,不易进行分离纯化,其次是反应危险,H2O2,吡啶氮氧化物易发生爆炸,硝化反应需要在高温下(120℃)进行,反应过程中易发生爆炸,远远不能满足工业化安全生产的需要。

式1:

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高,反应安全,污染小易于工业化生产的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。

为实现上述目的,本发明采用以下的技术方案:1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B),其中R1代表氢,锂,钾,钠;2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C),其中R2代表甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,叔丁基;3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D);4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应,生成3-氟-4-氨基吡啶(1)

本发明采用的合成路线如下式2:

式2:

本发明在去质子时用的强碱可以是正丁基锂(n-BuLi),二异丙胺锂(LDA),六甲基硅胺锂(HMDSLi),N,N,N’,N’-四甲基乙二胺锂,1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷(DABCO)/正定基锂,这些强碱可以是市售的,也可以是在反应时现场生产的,如二异丙基胺锂可以通过正丁基锂和二异丙胺现场生成。本发明在去质子化时适宜的反应温度是-85℃-室温,优选-85℃~-25℃,使用的溶剂是非质子溶剂,优选四氢呋喃,甲苯,甲基叔丁基醚,乙醚,N-甲基吡咯烷酮。碱的用量与底物的摩尔比为0.7~1.5比1.

本发明在进行酯化反应时将化合物(1B)溶解在相应的醇,如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,丁醇,异丁醇,叔丁醇中,滴加催化剂,在0~回流温度下反应。催化剂可以是氯化亚砜,硫酸,对甲苯磺酸、草酰氯等。

本发明在氨解反应时将化合物(1C)溶解在惰性溶剂中,适宜的压力为1-10个大气压。惰性溶剂为醇,四氢呋喃。所述的醇,如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,丁醇,异丁醇,叔丁醇。

本发明在进行霍夫曼降解时是在碱性条件下加入卤素进行反应。卤素可以是液溴,氯气。卤素与底物的摩尔比为0.7-3.0比1。

同时本发明在制备3-氟-4-吡啶甲酰胺时,可以不需要进行酯化反应,直接将3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤(1C’),不需要进行分离纯化,直接进行氨解反应得到3-4-吡啶甲酰胺(1D)。本发明在将化合物(1B)转变成酰卤时可使用的试剂可以是氯化亚砜,溴化亚砜,草酰氯。

本发明的有益效果:合成路线2为制备3-氟-4-氨基吡啶提供了一条新颖的合成路线,总收率高(60.3%),避免了吡啶氮氧化物在高温下进行硝化反应,避免了使用双氧水,浓硫酸,浓硝酸等危险品,大大提高了生产过程的安全性,整个操作过程简单,适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

1).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,5.7g二异丙胺,,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.5g产品,产率90%,纯度98%。

1H-NMR(300MHz,D2O):8.51(d,2H),8.42(dd,1H),7.57(t,1H).

2).3-氟-4-吡啶甲酸锂的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加300ml甲基叔丁基醚进入反应瓶。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色粘稠固体。该固体在45℃干燥24小时得6.8g产品,产率90%,纯度98%。

3).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂(n-BuLi),冷却至-70℃。加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.2g产品,产率85.8%,纯度98%。

4).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-85℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.3g产品,产率87.2%,纯度98%。

5).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(-25℃)

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-20℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-25℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得5.0g产品,产率70%,纯度90%。

6).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,滴加51.5ml 1M的六甲基二硅基胺基锂四氢呋喃溶液(HMDSLi)。冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得5.7g产品,产率80%,纯度98%。

7).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(市售的LDA)

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,滴加22.5ml 2.5M的市售二异丙基胺锂溶液(LDA)。冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.2g产品,产率86%,纯度98%。

8).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水甲苯,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得6.1g产品,产率85%,纯度98%。

9).3-氟-4-吡啶甲酸的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水甲基叔丁基醚,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.9g产品,产率83%,纯度98%。

10).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(乙醚为溶剂)

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水乙醚,5.7g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.7g产品,产率80%,纯度98%。

11).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(0.7当量LDA)

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,3.6g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加14.4ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得4.3g产品,产率60%,纯度90%。

12).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(1.5当量LDA)

在一个250ml的反应瓶中,加入60ml无水四氢呋喃,7.8g二异丙胺,冷却至-25℃,滴加30.9ml 2.5M的正丁基锂,将反应液保持在-30~-25℃反应1.5小时后,冷却至-70℃,加入5.0g 3-氟吡啶,在-70℃下反应3小时,缓慢通入二氧化碳气体,反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3~5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.7g产品,产率80%,纯度90%。

将上述反应结果总结在表1中:

表1:

  编号
 强碱
  反应温度
  碱的当量
  溶剂
  收率
  1)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.1eq
  THF
  90%
  2)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.1eq
  THF
  90%(锂盐)
  3)
 n-BuLi
  -70℃
  1.1eq
  THF
  86%
  4)
 LDA(现制)
  -85℃
  1.1eq
  THF
  87%
  5)

 LDA(现制)

  -25℃

  1.1eq

  THF

  70%

  6)
 HMDSLi
  -70℃
  1.1eq
  THF
  80%
 7)
 LDA(市售)
  -70℃
  1.1eq
  THF
  86%
 8)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.1eq
  甲苯
  85%
 9)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.1eq
  MTBE
  83%
 10)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.1eq
  乙醚
  80%
 11)
 LDA(现制)
  -70℃
  0.7eq
  THF
  60%
 12)
 LDA(现制)
  -70℃
  1.5eq
  THF
  80%

实施例2

1).3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率91%,纯度96%。

1H-NMR(300MHz,CD3OD):9.08(d,1H),8.85(d,1H),8.34(t,1H),4.02(s,3H).

2)3-氟-4-吡啶甲酸乙酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水乙醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得79克3-氟-4-吡啶甲酸乙酯,收率91%,纯度96%。

3)3-氟-4-吡啶甲酸丙酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水正丙醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得85克3-氟-4-吡啶甲酸丙酯,收率90%,纯度96%。

4)3-氟-4-吡啶甲酸丁酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水丁醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得92.8克3-氟-4-吡啶甲酸丁酯,收率91%,纯度96%。

5)3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水异丙醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得85g 3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯,收率90%,纯度96%。

6)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(0℃)

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,反应液在室温搅拌24小时。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得60克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率75%,纯度96%。

7)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(对甲苯磺酸)

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加7g对甲苯磺酸。加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率91%,纯度96%。

8)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加5g硫酸。加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率91%,纯度96%。

9)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加64g草酰氯。加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率91%,纯度96%。

将上述结果总结在表2中:

表2:


  溶剂
  催化剂
  产物(1C)
  温度
  收率
  1)
  甲醇
  氯化亚砜
  R2为甲基
  回流
  91%
  2)
  乙醇
  氯化亚砜
  R2为乙基
  回流
  91%
  3)
  正丙醇
  氯化亚砜
  R2为正丙基
  回流
  90%
  4)
  正丁醇
  氯化亚砜
  R2为正丁基
  回流
  91%
  5)
  异丙醇
  氯化亚砜
  R2为异丙基
  回流
  90%
  6)
  甲醇
  氯化亚砜
  R2为甲基
  0℃
  75%
  7)
  甲醇
  对甲苯磺酸
  R2为甲基
  回流
  91%
  8)
  甲醇
  硫酸
  R2为甲基
  回流
  91%
  9)
  甲醇
  草酰氯
  R2为甲基
  回流
  91%

10)3-氟-4-吡啶甲酯的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入480ml无水甲醇,71g 3-氟-4-吡啶甲酸锂。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后,加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯,收率91%,纯度96%。

实施例3:

1)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(最佳条件)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品,收率91%,纯度96%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.60(m,2H),7.94(t,1H),6.67(br s,1H),6.41(br s,1H).

2)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(四氢呋喃)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml四氢呋喃,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品,收率87%,纯度96%。

3)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(室温)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。在室温向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.8g淡黄色固体产品,收率85%,纯度96%。

4)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(回流)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至回流,并在回流搅拌6小时。反应冷却至室温,减压蒸除氨气和溶剂得3.0g淡黄色固体产品,收率67%,纯度96%。

5)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用乙酯制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.4g 3-氟-4-吡啶甲酸乙酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品,收率87%,纯度96%。

6)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丙酯制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.9g 3-氟-4-吡啶甲酸丙酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品,收率87%,纯度96%。

7)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用异丙酯制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,5.9g 3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.5g淡黄色固体产品,收率78%,纯度96%。

8)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丁酯制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水甲醇,6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.6g淡黄色固体产品,收率80%,纯度96%。

9)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备

在一个250ml的高压釜中,加入50ml无水甲醇,6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。向反应瓶中缓慢通入氨气至10atm。待氨气加完,反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品,收率91%,纯度96%。

10)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备

在一个250ml的高压釜中,加入50ml无水甲醇,6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。向反应瓶中缓慢通入氨气至5atm。待氨气加完,反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品,收率91%,纯度96%。

11)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在乙醇里制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水乙醇,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品,收率87%,纯度96%。

12)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在丙醇里制备)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml无水丙醇,5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20~0℃。在-20~0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完,反应液升温至室温,并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品,收率87%,纯度96%。

将上述例子的结果总结在表3中:表3:


  底物(1C)
  溶剂
  压力
  温度
  收率
  1)
  R2位甲基
  甲醇
  常压
  -20℃-室温
  91%
  2)
  R2位甲基
  四氢呋喃
  常压
  -20℃-室温
  87%
  3)
  R2位甲基
  甲醇
  常压
  室温
  85%
  4)
  R2为甲基
  甲醇
  常压
  -20℃-回流
  67%
  5)
  R2为乙基
  甲醇
  常压
  -20℃-室温
  87%
  6)
  R2为正丙基
  甲醇
  常压
  -20℃-室温
  87%
  7)
  R2为异丙基
  甲醇
  常压
  -20℃-室温
  78%
  8)
  R2为丁基
  甲醇
  常压
  -20℃-室温
  80%
  9)
  R2为甲基
  甲醇
  10大气压
  室温
  91%
  10)
  R2为甲基
  甲醇
  5大气压
  室温
  91%
  11)
  R2位甲基
  乙醇
  常压
  -20℃-室温
  87%
  12)
  R2位甲基
  丙醇
  常压
  -20℃-室温
  87%

13)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入25ml氯化亚砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温,减压蒸除过量的氯化亚砜。在0~20℃向反应瓶中加入50ml 25%氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚,并搅拌1小时。过滤得3.8g淡黄色固体产品,收率76%,纯度97%。

14)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入25ml溴化亚砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温,减压蒸除过量的溴化亚砜。在0~20℃向反应瓶中加入50ml 25%氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚,并搅拌1小时。过滤得3.7g淡黄色固体产品,收率74%,纯度97%。

实施例5:

1)3-氟-4-氨基吡啶的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0~5℃。像反应液递加4.7g液溴。滴加完毕在0~5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0~5℃搅拌2小时,至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的3.0g淡棕红色固体粉末产品,收率81%,纯度96%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.17(d,J=3.0,1H),8.03(d,J=5.4,1H),6.64(m,1H),4.28(br s,1H).

2)3-氟-4-氨基吡啶的制备(通入氯气)

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0~5℃。向反应液中通入2.7g氯气。滴加完毕在0~5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0~5℃搅拌2小时,至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2.5g淡棕红色固体粉末产品,收率67.5%,纯度96%。

3)3-氟-4-氨基吡啶的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0~5℃。向反应液递加3.7g液溴。递加完毕在0~5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0~5度搅拌2小时,至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的1.6g淡棕红色固体粉末产品,收率43%,纯度96%。

4)3-氟-4-氨基吡啶的制备

在一个250ml的反应瓶中,加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0~5℃。向反应液递加15.8液溴。递加完毕在0~5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0~5度搅拌2小时,至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2.0g淡棕红色固体粉末产品,收率54%,纯度96%。

一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf_第1页
第1页 / 共13页
一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf_第2页
第2页 / 共13页
一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf_第3页
第3页 / 共13页
点击查看更多>>
资源描述

《一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《一种3氟4氨基吡啶的合成方法.pdf(13页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶,具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法,主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。技术方案:1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B),2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C),3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D);4)将3。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 化学;冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1