具有多巴胺DSUB2/SUB和5HTSUB2A/SUB双重活性的N芳基哌嗪衍生物.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910133681.8	申请日：	2009.04.22
公开号：	CN101870696A	公开日：	2010.10.27
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权的转移IPC(主分类):C07D 471/04登记生效日:20160315变更事项:专利权人变更前权利人:江苏豪森医药集团有限公司变更后权利人:江苏豪森药业集团有限公司变更事项:地址变更前权利人:222047 江苏省连云港市开发区变更后权利人:222047 江苏省连云港经济技术开发区\|\|\|专利权的转移IPC(主分类):C07D 471/04变更事项:专利权人变更前权利人:连云港恒邦医药科技有限公司变更后权利人:江苏豪森医药集团有限公司变更事项:地址变更前权利人:222047 江苏省连云港市经济技术开发区第十工业小区变更后权利人:222047 江苏省连云港市开发区登记生效日:20131113\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/04申请日:20090422\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D471/04; C07D209/34; C07D209/48; C07D221/20; C07D295/088; C07D209/08; C07D215/26; C07D495/04; A61K31/519; A61K31/496; A61K31/495; A61P25/00; A61	主分类号：	C07D471/04
申请人：	连云港恒邦医药科技有限公司
发明人：	岑均达; 唐家邓
地址：	222047 江苏省连云港市经济技术开发区第十工业小区
优先权：
专利代理机构：	北京戈程知识产权代理有限公司 11314	代理人：	程伟
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内容摘要

本发明涉及一类新型的具有D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪类化合物，其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，及其在治疗精神类疾病中的用途。

权利要求书

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n为1-6的整数，R₁、R₂选自H、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，R₃选自H、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，A选自下列结构：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2-4的整数。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂为卤素，优选为氯。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃为H。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：3-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；3-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；5-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮；5-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮；5-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮；N-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]六氢邻苯二甲酰亚胺；N-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]六氢邻苯二甲酰亚胺；N-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]六氢邻苯二甲酰亚胺；N-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺；N-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺；N-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺；3-甲氧基-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯乙酮；3-甲氧基-4-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯乙酮；3-甲氧基-4-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯乙酮；1-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]吲哚啉；1-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]吲哚啉；1-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]吲哚啉；4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]吲哚；4-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]吲哚；4-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]吲哚；8-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]喹啉；8-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]喹啉；8-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]喹啉；5-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶；5-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶；或5-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶。6.一种制备如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：1)在碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应得式(IV)化合物2)在碱存在下，式(IV)化合物与式(V)化合物反应得式I化合物其中，A、R₁、R₂、R₃、n如权利要求1所定义。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的碱为无机碱，优选为碳酸钾。8.如权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺递质紊乱引起的精神类疾病的药物中的用途。9.药物组合物，该药物组合物含有治疗有效剂量的如权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。10.如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺递质紊乱引起的精神类疾病的药物中的用途。

说明书

具有多巴胺D₂和5-HT_2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物

技术领域

本发明涉及一类新型的具有D₂和5-HT_2a双重活性的N-芳基哌嗪类化合物，以及含有这类化合物的药物组合物及其在治疗精神类疾病中的用途。

背景技术

精神类疾病是一种神经系统紊乱性疾病，其主要类型为精神分裂症。精神分裂症的临床表现可分为阳性症状和阴性症状两种。阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂等，阴性症状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的经典抗精神病药，如奋乃静、氟哌啶醇等对精神分裂症阳性症状的疗效优于阴性症状，他们作用的机理是对多巴胺D₂受体有强力作用，但对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致锥体外系不良反应。因而寻找一类既能改善精神病患者的阳性症状又能改善阴性症状的精神病药物是药学领域的主要研究方向。

目前上市的非经典抗精神病药物，如奥氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、阿立哌唑等可以选择性阻断脑内多巴胺传导通路，以及阻断或部分阻断5-羟色胺受体，包括5-HT_2a、5-HT_2c、5-HT_1a受体，即非经典抗精神病药是D₂/5HT_2a双重抑制剂，因而可以改善阴性症状，且减少了锥体外系症状等副作用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

n为1-6的整数，

R₁、R₂选自H、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，

R₃选自H、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，

A选自下列结构：

上述通式中，n优选为2-4的整数；R₁、R₂优选为卤素，最优选为氯；R₃优选为H。

上述化合物也可用药学上可接受的盐的形式使用，这些盐包括无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐选自但并非限定以下种类：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；有机酸盐选自但并非限定以下种类：马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

上述化合物的制备通法如下：

1)在碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应得式(IV)化合物

2)在碱存在下，式(IV)化合物与式(V)化合物反应得式I化合物

其中，A、R₁、R₂、R₃、n如式(I)中所定义。上述反应都在碱存在下进行，所用碱选自有机碱或无机碱，优选无机碱，选自但并非限定以下种类：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，更优选碳酸钾。

制备上述化合物所需用到的中间体大多市场上可购得，其余需自制的中间体在实施例中阐述。

本发明公开的化合物对D₂和5HT_2a具有双重作用，因而可做为治疗抗精神病的潜在药物。

具体实施方式

将以下列实施例更好地阐述本发明，但本发明不局限于下列实施例。

实施例1

3-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

将N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.6g、2mmol)、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.5g、2.2mmol)和碳酸钾(0.91g、6.6mmol)和DMF(10ml)投入到反应瓶中，于100℃搅拌反应4小时。将反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，柱层析纯化得标题化合物：0.33g。

ESI-MS(m/z)：422.36(M+H)，

¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.85-1.97(m，4H)，2.30(s，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.75-2.87(m，8H)，3.09(t，4H)，3.93(t，2H)，6.95(m，1H)，7.13(m，2H)

实施例2

3-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

制备方法同实施例1，不同之处在于将反应原料由3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.5g)改为3-(3-氯丙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.53g)。

ESI-MS(m/z)：436.2(M+H)

实施例3

3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

制备方法同实施例1，不同之处在于将反应原料由3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.5g)改为3-(4-氯丁基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.56g)。

ESI-MS(m/z)：450.5(M+H)

实施例4

5-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮的制备

将N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.6g、2mmol)、5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(0.5g、2.2mmol)和碳酸钾(0.91g、6.6mmol)和DMF(10ml)投入到反应瓶中，于100℃搅拌反应4小时。将反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得淡红色粉末状的标题化合物：0.6g，mp：236℃。

ESI-MS(m/z)：424.35(M+H)

实施例5

5-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮的制备

制备方法同实施例4，不同之处在于将原料由5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(0.5g)改为5-(3-氯丙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(0.53g)。

ESI-MS(m/z)：438.2(M+H)

实施例6

5-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮的制备

制备方法同实施例4，不同之处在于将原料由5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(0.5g)改为5-(4-氯丁基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(0.56g)。

ESI-MS(m/z)：452.6(M+H)

实施例7

N-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]六氢邻苯二甲酰亚胺的制备

N-(2-溴乙基)六氢邻苯二甲酰亚胺

将六氢邻苯二甲酰亚胺(1.53g、10mmol)、1，2-二溴乙烷(8.6ml、0.1mol)、碳酸钾(2g、15mmol)和DMF(20ml)投入到反应瓶中，于55℃搅拌反应5h。反应液减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水，分出有机层，用盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得油状的目标化合物：2.6g。

N-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]六氢邻苯二甲酰亚胺

将上述油状物N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2g、6.7mmol)、碳酸钾(1.38g、10mmol)和DMF(30ml)投入到反应瓶中，于80℃搅拌反应8h。反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入异丙醇搅拌1h，析出固体，过滤，烘干得白色固体状的标题化合物：2.1g，mp：115-117℃。

ESI-MS(m/z)：410.34(M+H)

¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.49(m，4H)，1.86(m，4H)，2.66(m，6H)，2.87(m，2H)，3.00(m，4H)，3.68(t，2H)，6.94(m，1H)，7.15(m，2H)

实施例8

N-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]六氢邻苯二甲酰亚胺的制备

制备方法同实施例7，不同之处在于将反应原料由N-(2-溴乙基)六氢邻苯二甲酰亚胺改为N-(3-溴丙基)六氢邻苯二甲酰亚胺。

ESI-MS(m/z)：425.36(M+H)

实施例9

N-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]六氢邻苯二甲酰亚胺的制备

制备方法同实施例7，不同之处在于将反应原料由N-(2-溴乙基)六氢邻苯二甲酰亚胺改为N-(4-溴丁基)六氢邻苯二甲酰亚胺。

ESI-MS(m/z)：439.42(M+H)

实施例10

N-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺的制备

将3，3-环戊烷戊二酰亚胺(0.9g、5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.79g、5mmol)、碳酸钾(1.5g、11mmol)和DMF(10ml)投入到反应瓶中，于90℃搅拌反应2h。向其中加入N-(2，3-二氯苯基)哌嗪二盐酸盐(1.2g、4mmol)继续于此温度下搅拌反应5h。反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。滤液减压浓缩至干燥，残余物用柱层析纯化得标题化合物：0.7g。

ESI-MS(m/z)：452.33(M+H)

实施例11

N-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基丁基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺的制备

制备方法同实施例10，不同之处在于将原料由1-溴-3-氯丙烷改为1-溴-4-氯丁烷。

ESI-MS(m/z)：466.46(M+H)

实施例12

N-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基乙基]-3，3-环戊烷戊二酰亚胺的制备

制备方法同实施例10，不同之处在于将原料由1-溴-3-氯丙烷改为1，2-二溴乙烷。

ESI-MS(m/z)：438.66(M+H)

实施例13

3-甲氧基-4-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯乙酮的制备

4-羟基-3-甲氧基苯乙酮

500ml反应瓶加机械搅拌和温度计，投入多聚磷酸(200g)，开动搅拌，水浴加热至60-70℃，加入邻甲氧基苯酚(21g)和醋酐(9g)，搅拌1h，冷却反应液，倒入500ml冰水中，水层用甲苯萃取(100ml×3)，合并有机层并分别用水和盐水洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，残余物中加入异丙醇搅拌，过滤，烘干，得到类白色粉末状的标题化合物：8g，mp：114-116℃，收率：28％。

4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮

反应瓶中加丙酮(100ml)，依次投入4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(10g)，1-溴-3-氯丙烷(11.2g)，碳酸钾(10g)，加热回流反应10h至原料消失，反应液冷却，过滤，滤液水泵减压浓缩，再于2mmHg真空和70℃水浴下浓缩2h，得油状的标题化合物：13.8g，收率：95％。

3-甲氧基-4-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯乙酮

将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(0.33g、1.36mmol)、(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.3g、1.1mmol)、碳酸钾(0.28g、2mmol)和DMF(10ml)投入到反应瓶中，于100℃搅拌反应3h。反应液冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，残余物用柱层析纯化得标题化合物：0.2g。

ESI-MS(m/z)：437.32(M+H)

实施例14

3-甲氧基-4-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯乙酮

4-(4-氯丁氧基)-3-甲氧基苯乙酮

将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(0.16g、1mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.17g、1mmol)、碳酸钾(0.14g、1mmol)和丙酮(10ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应9h。反应液减压浓缩至干燥，向残余物中加入乙酸乙酯和水，分出有机层，用盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，得油状的标题化合物：0.25g。

3-甲氧基-4-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯乙酮

将上述油状物、(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.21g、0.8mmol)、碳酸钾(0.28g、2mmol)和乙腈(10ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应12h。反应液放冷，减压浓缩除去溶剂，加入水和乙酸乙酯，滤出不溶固体，得标题化合物：0.2g，mp：128-132℃。

ESI-MS(m/z)：451.22(M+H)

实施例15

3-甲氧基-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯乙酮

制备方法同实施例14，不同之处在于将原料由1-溴-4-氯丁烷改为1，2-二溴乙烷。

ESI-MS(m/z)：423.52(M+H)

实施例16

1-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]吲哚啉的制备

将吲哚啉(2.38g)、1-溴-4-氯丁烷(3.5g)、碳酸钾(2.8g)和乙腈(30ml)投入到反应瓶中，于50℃搅拌反应5h，向反应液中加入(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(1.4g)，升温至回流反应6h。反应液减压浓缩，向残余物中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析纯化得标题化合物：1.6g。

ESI-MS(m/z)：404.38(M+H)

实施例17

1-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]吲哚啉的制备

制备方法同实施例16，不同之处在于将原料由1-溴-4-氯丁烷改为1-溴-3-氯丙烷。

ESI-MS(m/z)：390.28(M+H)

实施例18

1-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]吲哚啉的制备

制备方法同实施例16，不同之处在于将原料由1-溴-4-氯丁烷改为1，2-二溴乙烷。

ESI-MS(m/z)：376.58(M+H)

实施例19

4-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]吲哚的制备

将4-羟基吲哚(0.4g)、1-溴-4-氯丁烷(0.51g)、碳酸钾(0.83g)和乙腈(10ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应10h，加入(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.53g)和碳酸钾(0.83g)，继续回流反应18h。反应液减压浓缩，向残余物中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩，滤液减压浓缩至干燥，残余物用柱层析纯化得标题化合物：0.45g。

ESI-MS(m/z)：418.38(M+H)

实施例20

4-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]吲哚的制备

制备方法同实施例19，不同之处在于将原料由1-溴-4-氯丁烷改为1-溴-3-氯丙烷。

ESI-MS(m/z)：404.68(M+H)

实施例21

4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]吲哚的制备

制备方法同实施例19，不同之处在于将原料由1-溴-4-氯丁烷改为1，2-二溴乙烷。

ESI-MS(m/z)：390.18(M+H)

实施例22

8-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]喹啉的制备

方法同实施例19，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为8-羟基喹啉。

ESI-MS(m/z)：430.58(M+H)

实施例23

8-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙氧基]喹啉的制备

方法同实施例20，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为8-羟基喹啉。

ESI-MS(m/z)：416.28(M+H)

实施例24

8-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]喹啉的制备

方法同实施例21，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为8-羟基喹啉。

ESI-MS(m/z)：412.38(M+H)

实施例25

5-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶的制备

制备方法同实施例19，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶。

ESI-MS(m/z)：424.43(M+H)

实施例26

5-[3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶的制备

制备方法同实施例20，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶。

ESI-MS(m/z)：410.55(M+H)

实施例27

5-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶的制备

制备方法同实施例21，不同之处在于将原料由4-羟基吲哚改为4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶。

ESI-MS(m/z)：396.23(M+H)

试验例一

用Senogles等(The Journal of Biological Chemistry，Vol.265，No.8，pp.4507-4514，1990)的实验方法测定本发明化合物对D₂受体的亲和力，测得30nM和20nM浓度下受试化合物对D₂受体的结合率，结果如下：

  化合物
  浓度(nM)
  结合率(％)
  实施例9
  30
  94
  实施例11
  30
  51
  实施例13
  30
  58
  实施例14
  20
  59
  阿立哌唑
  30
  96

试验例二

用GTPγS结合实验，测试受试化合物对5-HT_2a受体的拮抗作用，结果如下：

  化合物
  浓度(nM)
  结合率(％)
  实施例9
  30
  88
  实施例11
  30
  77
  实施例13
  30
  93
  阿立哌唑
  30
  80