一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010527903.7

申请日:

2010.11.02

公开号:

CN101955471A

公开日:

2011.01.26

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 295/104合同备案号:2011120000246让与人:天津市汉康医药生物技术有限公司受让人:天津金耀氨基酸有限公司发明名称:一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物申请日:20101102公开日:20110126授权公告日:20111026许可种类:普通许可备案日期:20111104|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 295/104申请日:20101102|||公开

IPC分类号:

C07D295/104

主分类号:

C07D295/104

申请人:

天津市汉康医药生物技术有限公司

发明人:

黄欣

地址:

300203 天津市河西区大沽南路敬重里4号3层

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明涉及一种稳定的晶型通式(Ⅰ)的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法,其特征在于,步骤1:将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2:将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3:将步骤2制得的溶液在0℃以下冷却析晶2小时,并通过过滤收集该稳定晶型。 (Ⅰ)

权利要求书

1.一种通式(Ⅰ)盐酸丁咯地尔(Buflomedil Hydrochloride)的稳定晶型    (Ⅰ)。2.一种通式(Ⅰ)的盐酸丁咯地尔(Buflomedil Hydrochloride)的稳定晶型的制备方法,其特征在于:步骤1:将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2:将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3:将步骤2制得的溶液在0℃以下冷却析晶2小时,并通过过滤收集该稳定晶型。3.根据权利要求2所述的一种通式盐酸丁咯地尔(Buflomedil Hydrochloride)的稳定晶型的制作方法,其特征在于:在步骤3冷却析晶步骤中,将盐酸丁咯地尔的溶液种晶。

说明书

一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物

技术领域

本发明涉及一种稳定的晶型通式(Ⅰ)的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法。

                      (Ⅰ)。

背景技术

 盐酸丁咯地尔,化学名为:4-(1-吡咯烷基)-1-(2,4,6一三甲氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐。

分子式: C17H25NO4HCl

分子量:343.85

药理类型:本品为α-肾上腺素能受体抑制剂,并具有较弱的非特异性钙离子拮抗作用。通过抑制毛细血管前括约肌痉挛而改善大脑及四肢微循环血流。本品还具有抑制血小板聚集和改善红细胞变形性的功能。

药代动力学:盐酸丁咯地尔经静脉输注后,广泛分布于组织和体液,经肝脏代谢,消除半衰期约 3小时,盐酸丁咯地尔主要以原形和芳香环去甲基代谢物由尿排出。盐酸丁咯地尔的血清蛋白结合率与血药浓度有关:血药浓度为0.5mg/L时,血清蛋白结合率为81%;血药浓度为5mg/L时,血清蛋白结合率为25%。

适应症:1、外周血管疾病:间歇性跛行、雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎等。 2、慢性脑血管供血不足引起的症状:眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力减退、定向障碍等。

用法用量:每日1次,每次0.1-0.2g稀释于250-500ml葡萄糖溶液或生理盐水,静脉缓慢滴注,或遵医嘱。

丁咯地尔是а-肾上腺素能受体抑制剂,最先由法国Laboratoire.Lafon实验室研制,1976年在法国上市用于临床。该药物在全球30多个国家普及使用,用药历史达27年。国内此药品主要依赖国外进口,由于进口产品价格较贵,丁咯地尔并没在我国广泛使用。

心脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关,其发病率在我国有逐年增高的趋势,近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于心脑血管病,我国每年约有400万人死于此病,占死亡人数的3/5以上。具有“发病率高,死亡率高,致残率高,复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点。脑血管障碍性疾病也是危害老年人健康的一类主要疾病,据统计,在工业化国家,65岁以上的老年人中有1/10患有功能性痴呆;同时外周血管功能障碍性疾病也严重危害人类的体能,并丧失劳动与生活自理能力。治疗心脑血管病,减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。     对脑血管性疾病和外周血管性疾病,早期曾用血管扩张剂,但能否扩张硬化缺氧的血管是个问题。相反,此类药物使健康血管扩张,导致血流量从缺氧血管倒流至健康血管,使缺氧部分的血流进一步减少。近来认为外周和脑血管病理学中血液的高粘度是影响微循环血供的重要因素。Stephen P曾报道盐酸丁咯地尔能降低微循环障碍时缺氧引起的嗜中性细胞粘附性增加从而降低微血管内皮细胞的损伤。盐酸丁咯地尔是具有多种药理学作用的血管扩张剂,通过多种药理学作用,抑制缺血性脑损伤机制中的基本环节,即改善脑组织供血供氧,从而减轻脑组织由于缺血缺氧而导致的能量代谢障碍和酸中毒所带来的对神经元的损伤。盐酸丁咯地尔注射液治疗颅脑损伤,对提高生存质量、降低死残率、促进神经功能恢复具有重要意义。对治疗颅脑损伤后出现的头昏、头痛、记忆力减退等后遗症也有很突出的作用。因此本品在治疗外周和脑血管微循环障碍性疾病上具有一定地位。

据资料显示,世界心脑血管疾病用药呈逐年上升趋势。1992年世界销售额达277亿美元,占药物总销售额的21%,在各类药中市场份额最大。我国又是世界人口最多的国家,老年人口(60岁以上)超过10%。目前我国治疗脑血管疾病用药以中草药,保健型药物为主,其主要特点是疗效慢,不显著。而我国每年有大量心脑血管病患者。因此,探索并开发生产出价廉的,适合广大消费者消费需求的脑血管疾病治疗药具有广阔的市场前景。在国外,盐酸丁咯地尔注射液主要用于治疗脑部供血不足引起的脑血管硬化、脑血管梗塞和老年性痴呆,为大部分的普通消费人群所接受。

近些年来,患心脑血管障碍的人越来越多。据报道,我国心脑血管疾病死亡率已上升到第一位。心脑血管疾病包括心脏病、高血压、高脂血症等,其病因主要是动脉硬化,即动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积,并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变。这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病。从无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化只需要几分钟。很多病人因毫无思想准备,也无预防措施,所以死亡率很高。

专利说明书CN101220006A公开报道了丁咯地尔的制备方法。以4-氯-1-(2,4,6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料,在有机溶剂环己烷中,以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔,反应温度是20℃至溶剂体系的沸点,本发明的丁咯地尔的制备方法具有安全可靠,反应时间较短,并取得了理想的收率和产品纯度,没有相关组合物专利报道。

鉴于该化合物的药物价值,所以最重要的是获得具有极佳纯度的该化合物,另外重要的事能够通过一种易于转化成工业规模的方法合成它,尤其是允许快速过滤和干燥的形式。最终,该晶型必须完全可再现,易于配制且足够稳定以便长期贮存,而对温度、光或氧的水平没有特定的要求。

专利说明书CN101220006A中描述了丁咯地尔的合成方法,然而,该对比文献重结晶的方法得到的盐酸丁咯地尔的纯度并不高,收率也不高。

发明内容

本发明提供了一种稳定、易于工业化规模生产的盐酸丁咯地尔的新晶型。

本发明提供了一种盐酸丁咯地尔的新晶型的制备方法。

更具体而言,本发明设计盐酸丁咯地尔的新晶型,其特征在于如下粉末X射线衍射图,所述衍射图使用日本理学公司D/max-rC型阳极转靶X-射线仪测定,以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度表示,所述相对强度以最强射线的百分数表示。

2θ角(度)
D(埃)
相对强度(%)
10.600
8.3390
4
12.060
7.3326
6
13.320
6.6417
9
14.200
6.2320
8
15.760
6.0456
5
16.720
5.6184
6
17.440
5.2979
12
19.500
5.0808
5
20.520
4.5255
100
21.360
4.3246
48
23.660
3.7573
7
24.340
3.6539
14
24.840
3.5814
53
26.420
3.3707
15
27.580
3.2315
7
30.580
2.2910
8
31.300
2.8554
11
33.060
2.7073
20
37.180
2.4162
11
38.380
2.3434
11

本发明盐酸丁咯地尔的新晶型可以采用下述方法制备,但本产品决不仅限于该制备方法:步骤1:将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2:将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3:将步骤2制得的溶液在0℃以下冷却析晶2小时,并通过过滤收集该稳定晶型,得本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,收率为84.1%。

上述本发明盐酸丁咯地尔的新晶型制备方法中,在冷却析晶步骤中,可在冷却液中加入盐酸丁咯地尔,进行种晶。

一种药物组合物,包含作为活性成分的本发明盐酸丁咯地尔的新晶型以及一中或多种药学所述的辅料。

本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,可以用来制备治疗外周血管疾病及慢性脑血管供血不足等疾病的药物。

本发明还涉及药物组合物,包含作为活性成分的盐酸丁咯地尔的新晶型以及一种或多种是以的惰性无毒赋形剂,在本发明的药物组合物中,更尤其可以提及的事适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的那些片剂或糖衣剂、舌下片、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用的混悬液。

有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度,给药途径和患者的年龄和体重而改变,该剂量在0.1g-0.2g/天之间改变,分一次或多次给药。

为证明本发明的技术效果,进行如下试验,按实施例1方法制备本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,测定本品的有关物质。

色谱条件及系统适应性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(250:300:0.8:1.0)为流动相,检测波长为282nm,理论板数按盐酸丁咯地尔的峰计算应不低于2000。

有关物质测定方法 精密量取本品适量,加流动相稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液,作为供试品溶液;量取适量,加流动相稀释成每1ml中含5ug的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下色谱条件,取对照溶液20ul注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰高约为满量程的10%;再分别取供试液和对照溶液各20ul,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,各杂质峰面积的总和,不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)。按照中国药典附录(2005版)规定中外标法计算有关物质大小,按照中国药典附录(2005版)规定,测定本发明产品熔点,结果如下。

项目
熔点
保留时间(分钟)
有关物质(%)
结果
192.1℃
6.102
0.25%

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

取CN101220006A方法制备的盐酸丁咯地尔粗品50g,加入500ml丙酮,5.0g活性炭,加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭,0℃以下析晶2小时。抽滤,固体用80ml丙酮洗涤。40℃减压干燥6小时得盐酸丁咯地尔新晶型42.0g,熔点为 192.1℃,收率84.1%。

X射线粉末衍射图:

在下列试验条件下测定X射线粉末衍射光谱:

仪器型号:

条件:40KV,50MA,射线波长CUKA1.5406A,DS=SS=1°,RS=0.3mm,扫描范围0-40.0°,扫描速率5.0°/min,通过下表中整理的重要谱线,给出了盐酸丁咯地尔新晶型的X粉末衍射图谱: 

2θ角(度)
D(埃)
相对强度(%)
10.600
8.3390
4
12.060
7.3326
6
13.320
6.6417
9
14.200
6.2320
8
15.760
6.0456
5
16.720
5.6184
6
17.440
5.2979
12
19.500
5.0808
5
20.520
4.5255
100
21.360
4.3246
48
23.660
3.7573
7
24.340
3.6539
14
24.840
3.5814
53
26.420
3.3707
15
27.580
3.2315
7
30.580
2.2910
8

31.300
2.8554
11
33.060
2.7073
20
37.180
2.4162
11
38.380
2.3434
11

实施例2

    制备1000支,规格为10ml:100mg的盐酸丁咯地尔注射液的处方组成:

原辅料
重量
盐酸丁咯地尔
100g
氯化钠
90g
注射用水
加至10L

制备注射用盐酸丁咯地尔药物组合物的制备方法,其步骤包括:

1)    将注射用水通入氮气30分钟,备用;

2)    将70%的注射用水加热至60℃,加入酒石酸搅拌至完全溶解,,加入盐酸丁咯地尔和氯化钠,搅拌至溶解完全,备用;

3)    向1)制得的备用溶液中加入0.1%药用炭,搅拌均匀后放置30分钟;

4)    过滤,用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节PH值至3.0-5.0;

5)    用0.22um的微孔滤膜精滤,通氮,灌封;

6)    121℃高压灭菌15分钟,即得。

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1、10申请公布号CN101955471A43申请公布日20110126CN101955471ACN101955471A21申请号201010527903722申请日20101102C07D295/10420060171申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300203天津市河西区大沽南路敬重里4号3层72发明人黄欣54发明名称一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物57摘要本发明涉及一种稳定的晶型通式()的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法,其特征在于,步骤1将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3将步骤2制得的溶液在0以下冷却析晶2。

2、小时,并通过过滤收集该稳定晶型。()51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN101955471A1/1页21一种通式()盐酸丁咯地尔(BUFLOMEDILHYDROCHLORIDE)的稳定晶型。()。2一种通式()的盐酸丁咯地尔(BUFLOMEDILHYDROCHLORIDE)的稳定晶型的制备方法,其特征在于步骤1将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3将步骤2制得的溶液在0以下冷却析晶2小时,并通过过滤收集该稳定晶型。3根据权利要求2所述的一种通式盐酸丁咯地尔(BUFLO。

3、MEDILHYDROCHLORIDE)的稳定晶型的制作方法,其特征在于在步骤3冷却析晶步骤中,将盐酸丁咯地尔的溶液种晶。权利要求书CN101955471A1/5页3一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物技术领域0001本发明涉及一种稳定的晶型通式()的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法。0002()。背景技术0003盐酸丁咯地尔,化学名为4(1吡咯烷基)1(2,4,6一三甲氧基苯基)1丁酮盐酸盐。0004分子式C17H25NO4HCL分子量34385药理类型本品为肾上腺素能受体抑制剂,并具有较弱的非特异性钙离子拮抗作用。通过抑制毛细血管前括约肌痉挛而改善大脑及四肢微循环血流。本品还具有抑制血小板聚集和改。

4、善红细胞变形性的功能。0005药代动力学盐酸丁咯地尔经静脉输注后,广泛分布于组织和体液,经肝脏代谢,消除半衰期约3小时,盐酸丁咯地尔主要以原形和芳香环去甲基代谢物由尿排出。盐酸丁咯地尔的血清蛋白结合率与血药浓度有关血药浓度为05MG/L时,血清蛋白结合率为81;血药浓度为5MG/L时,血清蛋白结合率为25。0006适应症1、外周血管疾病间歇性跛行、雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎等。2、慢性脑血管供血不足引起的症状眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力减退、定向障碍等。0007用法用量每日1次,每次0102G稀释于250500ML葡萄糖溶液或生理盐水,静脉缓慢滴注,或遵医嘱。0008丁咯地尔是肾上腺。

5、素能受体抑制剂,最先由法国LABORATOIRELAFON实验室研制,1976年在法国上市用于临床。该药物在全球30多个国家普及使用,用药历史达27年。国内此药品主要依赖国外进口,由于进口产品价格较贵,丁咯地尔并没在我国广泛使用。0009心脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关,其发病率在我国有逐年增高的趋势,近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于心脑血管病,我国每年约有400万人死于此病,占死亡人数的3/5以上。具有“发病率高,死亡率高,致残率高,复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点。脑血管障碍性疾病也是危说明书CN101955471A2/5页4害老。

6、年人健康的一类主要疾病,据统计,在工业化国家,65岁以上的老年人中有1/10患有功能性痴呆;同时外周血管功能障碍性疾病也严重危害人类的体能,并丧失劳动与生活自理能力。治疗心脑血管病,减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。对脑血管性疾病和外周血管性疾病,早期曾用血管扩张剂,但能否扩张硬化缺氧的血管是个问题。相反,此类药物使健康血管扩张,导致血流量从缺氧血管倒流至健康血管,使缺氧部分的血流进一步减少。近来认为外周和脑血管病理学中血液的高粘度是影响微循环血供的重要因素。STEPHENP曾报道盐酸丁咯地尔能降低微循环障碍时缺氧引起的嗜中性细胞粘附性增加从而降低微血管内皮细胞的损伤。盐酸丁咯地尔是。

7、具有多种药理学作用的血管扩张剂,通过多种药理学作用,抑制缺血性脑损伤机制中的基本环节,即改善脑组织供血供氧,从而减轻脑组织由于缺血缺氧而导致的能量代谢障碍和酸中毒所带来的对神经元的损伤。盐酸丁咯地尔注射液治疗颅脑损伤,对提高生存质量、降低死残率、促进神经功能恢复具有重要意义。对治疗颅脑损伤后出现的头昏、头痛、记忆力减退等后遗症也有很突出的作用。因此本品在治疗外周和脑血管微循环障碍性疾病上具有一定地位。0010据资料显示,世界心脑血管疾病用药呈逐年上升趋势。1992年世界销售额达277亿美元,占药物总销售额的21,在各类药中市场份额最大。我国又是世界人口最多的国家,老年人口(60岁以上)超过10。

8、。目前我国治疗脑血管疾病用药以中草药,保健型药物为主,其主要特点是疗效慢,不显著。而我国每年有大量心脑血管病患者。因此,探索并开发生产出价廉的,适合广大消费者消费需求的脑血管疾病治疗药具有广阔的市场前景。在国外,盐酸丁咯地尔注射液主要用于治疗脑部供血不足引起的脑血管硬化、脑血管梗塞和老年性痴呆,为大部分的普通消费人群所接受。0011近些年来,患心脑血管障碍的人越来越多。据报道,我国心脑血管疾病死亡率已上升到第一位。心脑血管疾病包括心脏病、高血压、高脂血症等,其病因主要是动脉硬化,即动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积,并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变。这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病。从。

9、无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化只需要几分钟。很多病人因毫无思想准备,也无预防措施,所以死亡率很高。0012专利说明书CN101220006A公开报道了丁咯地尔的制备方法。以4氯1(2,4,6三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料,在有机溶剂环己烷中,以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔,反应温度是20至溶剂体系的沸点,本发明的丁咯地尔的制备方法具有安全可靠,反应时间较短,并取得了理想的收率和产品纯度,没有相关组合物专利报道。0013鉴于该化合物的药物价值,所以最重要的是获得具有极佳纯度的该化合物,另外重要的事能够通过一种易于转化成工业规模的方法合成它,尤其是允许快速过滤和干燥的形式。最终,该晶型必须完全可。

10、再现,易于配制且足够稳定以便长期贮存,而对温度、光或氧的水平没有特定的要求。0014专利说明书CN101220006A中描述了丁咯地尔的合成方法,然而,该对比文献重结晶的方法得到的盐酸丁咯地尔的纯度并不高,收率也不高。发明内容0015本发明提供了一种稳定、易于工业化规模生产的盐酸丁咯地尔的新晶型。0016本发明提供了一种盐酸丁咯地尔的新晶型的制备方法。说明书CN101955471A3/5页50017更具体而言,本发明设计盐酸丁咯地尔的新晶型,其特征在于如下粉末X射线衍射图,所述衍射图使用日本理学公司D/MAXRC型阳极转靶X射线仪测定,以晶面间距D、布拉格2角、强度和相对强度表示,所述相对强度。

11、以最强射线的百分数表示。2角(度)D(埃)相对强度()1060083390412060733266133206641791420062320815760604565167205618461744052979121950050808520520452551002136043246482366037573724340365391424840358145326420337071527580323157305802291083130028554113306027073203718024162113838023434110018本发明盐酸丁咯地尔的新晶型可以采用下述方法制备,但本产品决不仅限于该制备方法。

12、步骤1将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中;步骤2将步骤1制得的溶液加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭;步骤3将步骤2制得的溶液在0以下冷却析晶2小时,并通过过滤收集该稳定晶型,得本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,收率为841。0019上述本发明盐酸丁咯地尔的新晶型制备方法中,在冷却析晶步骤中,可在冷却液中加入盐酸丁咯地尔,进行种晶。0020一种药物组合物,包含作为活性成分的本发明盐酸丁咯地尔的新晶型以及一中或多种药学所述的辅料。0021本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,可以用来制备治疗外周血管疾病及慢性脑血管供血不足等疾病的药物。0022本发明还涉及药物组合物,包含作为活性成分的盐酸丁咯地尔的新。

13、晶型以及一种或多种是以的惰性无毒赋形剂,在本发明的药物组合物中,更尤其可以提及的事适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的那些片剂或糖衣剂、舌下片、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用的混悬液。0023有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度,给药途径和患者的年龄和体重而改变,该剂量在01G02G/天之间改变,分一次或多次给药。0024为证明本发明的技术效果,进行如下试验,按实施例1方法制备本发明盐酸丁咯地尔的新晶型,测定本品的有关物质。0025色谱条件及系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲说明书CN101955471A4/5页6醇水冰醋酸三乙胺(25030。

14、00810)为流动相,检测波长为282NM,理论板数按盐酸丁咯地尔的峰计算应不低于2000。0026有关物质测定方法精密量取本品适量,加流动相稀释制成每1ML中含05MG的溶液,作为供试品溶液;量取适量,加流动相稀释成每1ML中含5UG的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下色谱条件,取对照溶液20UL注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰高约为满量程的10;再分别取供试液和对照溶液各20UL,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,各杂质峰面积的总和,不得大于对照溶液的主峰面积(10)。按照中国药典附录(2005版)规定中外标法计算有关物质大小,按照中国。

15、药典附录(2005版)规定,测定本发明产品熔点,结果如下。项目熔点保留时间(分钟)有关物质()结果19216102025具体实施方式0027下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。0028实施例1取CN101220006A方法制备的盐酸丁咯地尔粗品50G,加入500ML丙酮,50G活性炭,加热回流30分钟,热过滤,除去活性炭,0以下析晶2小时。抽滤,固体用80ML丙酮洗涤。40减压干燥6小时得盐酸丁咯地尔新晶型420G,熔点为1921,收率841。0029X射线粉末衍射图在下列试验条件下测定X射线粉末衍射光谱仪器型号条件40KV,50MA,射线波长。

16、CUKA15406A,DSSS1,RS03MM,扫描范围0400,扫描速率50/MIN,通过下表中整理的重要谱线,给出了盐酸丁咯地尔新晶型的X粉末衍射图谱2角(度)D(埃)相对强度()106008339041206073326613320664179142006232081576060456516720561846174405297912195005080852052045255100213604324648236603757372434036539142484035814532642033707152758032315730580229108说明书CN101955471A5/5页731300。

17、2855411330602707320371802416211383802343411实施例2制备1000支,规格为10ML100MG的盐酸丁咯地尔注射液的处方组成原辅料重量盐酸丁咯地尔100G氯化钠90G注射用水加至10L制备注射用盐酸丁咯地尔药物组合物的制备方法,其步骤包括1将注射用水通入氮气30分钟,备用;2将70的注射用水加热至60,加入酒石酸搅拌至完全溶解,加入盐酸丁咯地尔和氯化钠,搅拌至溶解完全,备用;3向1)制得的备用溶液中加入01药用炭,搅拌均匀后放置30分钟;4过滤,用10盐酸溶液或4氢氧化钠溶液调节PH值至3050;5用022UM的微孔滤膜精滤,通氮,灌封;6121高压灭菌15分钟,即得。说明书。

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