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1、10申请公布号CN101948474A43申请公布日20110119CN101948474ACN101948474A21申请号201010507146722申请日20101014C07D495/0420060171申请人山东益康药业有限公司地址277513山东省枣庄市滕州市益康大道3288号72发明人吕扬杜冠华周浩辉杨世颖高敬方史永强74专利代理机构济南圣达专利商标事务所有限公司37221代理人邓建国54发明名称晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法57摘要本发明涉及两种制备晶I型氯吡格雷硫酸氢的方法，方法一包括下列步骤将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加入醚类沉淀溶剂，经混悬搅拌，过滤，干燥，得到晶。
2、I型氯吡格雷硫酸氢盐；方法二包括下列步骤将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声得到混悬溶液，随后加入沉淀溶剂，静置，过滤，干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。本发明对获得的晶I型氯吡格雷硫酸氢进行了粉末X射线衍射分析，DSC分析与红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高纯度。使用本发明方法可以快速制备获得高晶型纯度的晶I型氯吡格雷硫酸氢，且在制备过程中加入的晶I型晶种，加快了结晶速度、晶I型质量稳定、可得到高纯度晶型产品等特点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图8页CN101948476A。
3、1/1页21一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1在冰水冷却条件或室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加热溶解并过滤得到澄清溶液；2往步骤1得到的澄清溶液中加入醚类沉淀溶剂，于537条件下搅拌69小时，得混悬溶液；3将步骤2得到的混悬溶液过滤，得到固体样品，经干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。2根据权利要求1所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤1中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与正丙醇的体积比为12120。3根据权利要求1所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的醚类沉淀溶剂选自乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚。4根据权。
4、利要求3所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的醚类沉淀溶剂为乙醚。5根据权利要求1所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的干燥温度为4060，干燥时间为1012小时。6一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1在室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；2往步骤1得到的饱和澄清溶液中加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声破碎晶种得到混悬溶液；3往步骤2得到的混悬溶液中加入沉淀溶剂，经静置，过滤得到固体样品，在4060条件下干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。7根据权利。
5、要求6所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的醇类有机溶剂选自乙醇、正丙醇、乙腈、正丁醇或异丙醇。8根据权利要求6所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤1中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与醇类有机溶剂的体积比为12120。9根据权利要求6所述的晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3中使用的沉淀溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷或环己烷。权利要求书CN101948474ACN101948476A1/4页3晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法技术领域0001本发明涉及两种晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。背景技术0002氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血栓形成药，临。
6、床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉循环障碍疾药。0003氯吡格雷的化学命名为S邻氯苯基6，7二氢噻吩并3，2C吡啶54H乙酸甲酯，比旋度约为56。硫酸氢氯吡格雷的结构式如下图所示00040005氯吡格雷硫酸氢盐为氯吡格雷的硫酸氢盐，最早由欧洲专利EP281459推出，是血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIB/IIIA复合物，从而抑制血小板的聚集。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。0006国际公开号WO99/65915公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种多晶型物质状态，称为形。
7、态I和形态II，以及其制备方法。中国专利授权公告号CN1128805C名称为“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物及其制备方法和药物组合物”中，涉及了晶I型、晶II型及其制备方法。在中国专利CN1690060A公开号公开了一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其先得到游离的氯吡格雷碱，再将得到的氯吡格雷游离碱溶解于醚或酯中冷却至205，滴加浓硫酸，滴加完毕在2020搅拌10小时得到I型硫酸氯吡格雷。0007以上专利采用的晶I型制备方法可以总结为得到氯吡格雷游离碱；向氯吡格雷游离碱中加入醚类或酯类试剂，然后向其中滴加硫酸，滴加完毕静置结晶，过滤出晶体即得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。该方法制备工艺复杂，需要使用惰性。
8、气体与并通过滴定硫酸调节，增加了的晶型制备难度。0008在中国专利CN1923835A中记载了“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型”。其中，涉及了通过将硫酸氢氯吡格雷盐溶于甲醇和乙醇的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得晶I型。美国专利US2006/0047121A1中记载了“一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的新方法”中涉及了将硫酸氢氯吡格雷盐溶于冰醋酸的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得晶I型。这类方法避免了通过生成硫酸氢氯吡格游离雷碱的这一繁琐步骤。但同时也带来了制备方法的不稳定性。0009在中国专利CN10050615C中记载了毛海舫等人发明的“一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法”。其中，涉。
9、及了一种在硫酸氢氯吡格雷的游离碱中加入酮试剂，向酮溶液中说明书CN101948474ACN101948476A2/4页4滴加浓硫酸，其中在滴加浓硫酸过程中加入晶种，改善结晶效率，但难以实现对晶型质量的控制目的。发明内容0010本发明的目的是建立了两种直接使用氯吡格雷硫酸氢盐为原料通过制备过饱和溶液后采用沉淀或先种晶后沉淀方法制备获得高纯度晶I型，本发明使用的溶剂对环境友好，克服上述现有技术的多种不足。0011为实现上述目的，本发明采用下述技术方案0012一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，包括以下步骤00131在冰水冷却条件或室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加热溶解并过滤得到澄清。
10、溶液；此处，冰水冷却温度可为510，室温条件可为1037。00142往步骤1得到的澄清溶液中加入醚类沉淀溶剂，于2037条件下搅拌69小时，得混悬溶液；00153将步骤2得到的混悬溶液过滤，得到固体样品，经干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。0016所述步骤1中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与正丙醇的体积比为12120M/V，G/ML。0017所述步骤2中的醚类沉淀溶剂选自乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚。进一步优选，步骤2中的醚类沉淀溶剂为乙醚。0018所述步骤3中的干燥或真空干燥温度为4060，干燥时间为1012小时；进一步优选为60干燥10个小时；0019在同一发明构思下，向过饱和溶液中加入晶。
11、I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，可获得较宽的制备条件，其制备方法将如下所述。0020另一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，包括以下步骤00211在室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；00222往步骤1得到的饱和澄清溶液中加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声破碎晶种得到混悬溶液；00233往步骤2得到的混悬溶液中加入沉淀溶剂，经静置，过滤得到固体样品，在经4060干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。0024所述步骤1中的醇类有机溶剂选自乙醇、正丙醇、乙腈、正丁醇或异丙醇。0025所述步骤1中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与醇类有机溶剂的体积比为。
12、12120M/V，G/ML。0026所述步骤3中使用的沉淀溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷或环己烷。0027本发明的切入点与上述文献和专利存在差异，表现为将氯吡格雷硫酸氢盐通过使用毒性较低的正丙醇有机溶剂制成饱和或过饱和溶液，加入沉淀溶剂方法迅速制备获得晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，或通过使用多种有机溶剂将氯吡格雷硫酸氢盐完全溶解后，通过加入晶种后再使用多种有机沉淀溶剂制备获得晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。0028与现有技术相比，本发明的有益效果是本制备方法工艺简单、操作容易，如在制说明书CN101948474ACN101948476A3/4页5备过程中加入晶种，可使工艺具备结晶快速、产品质量稳定熔程短、重现。
13、性高，通过对获得的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐进行了粉末X射线衍射分析、DSC分析、红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高纯度。氯吡格雷硫酸氢盐的晶I型与晶II型的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度等均存在明显差异见图1、2；不同晶型的DSC图谱在吸热峰位置存在差异见图3、4；红外光谱在32002000CM1和1500500CM1区域的吸收峰存在较大差异见图5、6。附图说明0029图1A是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱。0030图1B是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱数据。0031图2A是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱。0032图2B是晶。
14、II型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱数据。0033图3是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图谱。0034图4是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图谱。0035图5是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的红外光谱图。0036图6是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的红外光谱图。具体实施方式0037下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。0038实施例10039在20室温条件下，将1G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于10ML正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；往溶液中加入250ML乙醚溶剂中速搅拌6小时后，真空抽滤得到白色固体，用50ML乙醚洗滤，得到固体样品，经60真空干燥12小时，得到065G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点。
15、为18351845，收率65。0040实施例20041在10冰水冷却条件下，将1G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于15ML正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；往溶液中加入370ML乙醚溶剂中速搅拌8小时后，真空抽滤得到白色固体，用50ML乙醚洗滤，得到固体样品，经60真空干燥12小时，得到07G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为18351845，收率70。0042实施例30043在20室温条件下，将08G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于15ML正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；旋转蒸发抽干溶剂得到油状液体，往油状液体中加入150ML乙醚溶剂中速搅拌9小时，真空抽滤得到白色固体，用30ML乙醚洗滤，得到固。
16、体样品，经60真空干燥10小时，得到06G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为18351845，收率75。0044实施例40045在25室温条件下，将10G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于100ML正丙醇中，加热搅拌回流并过滤得到澄清溶液；24滴/S的速度逐渐往溶液滴入500ML乙醚溶剂，中速搅拌9小时，真空抽滤得到白色固体，用100ML乙醚洗滤，得到固体样品，经60真空干燥12小时，得到8G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为18351845，收率80。说明书CN101948474ACN101948476A4/4页60046实施例50047在20室温条件下，将05G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于3ML正丙醇中，加热溶解并。
17、过滤得到饱和澄清溶液；往溶液中加入通过第一种方法制的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种约为10MG，通过搅拌或超声破碎晶种得到悬浮溶液；向得到的悬浮溶液中加入40ML石油醚溶剂，静置8小时，过滤得到固体样品，经60真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，得到04G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐熔点为18351845，收率80。0048实施例60049在25室温条件下，将1G氯吡格雷硫酸氢盐溶解于10ML正丙醇中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；往溶液中加入通过第一种方法制的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种约为20MG，通过搅拌或超声破碎晶种得到悬浮溶液；向得到的悬浮溶液中加入150ML石油醚溶剂，静置过夜，过滤得到固体样。
18、品，经60真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，得到83G晶I型氯吡格雷硫酸氢盐熔点为18351845，收率83。说明书CN101948474ACN101948476A1/8页7图1A说明书附图CN101948474ACN101948476A2/8页8图1B说明书附图CN101948474ACN101948476A3/8页9图2A说明书附图CN101948474ACN101948476A4/8页10图2B说明书附图CN101948474ACN101948476A5/8页11图3说明书附图CN101948474ACN101948476A6/8页12图4说明书附图CN101948474ACN101948476A7/8页13图5说明书附图CN101948474ACN101948476A8/8页14图6说明书附图CN101948474A。