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盐酸伊立替康的结晶多晶型物
发明概要
本发明涉及化合物(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸(伊立替康)盐酸盐的新的结晶多晶型物。制备这种新的结晶多晶型物的方法、包含它作为活性成分的药物组合物以及它和它的药物组合物作为治疗剂的用途也在本发明的范围之内。
发明背景
具有下式

的盐酸伊立替康，化合物(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸盐酸盐，是喜树碱类似物和拓扑异构酶I抑制剂，它衍生自中国树喜树(Camptotheca acuminata)中天然存在的化合物。
由于1996年在美国得到了正式批准，盐酸伊立替康三水合物(CPT-11，CAMPTOSAR^，注射剂，Pharmacia Corp.；Peapack，NJ)已经进行了广泛的临床评价。在过去5年里，发展的焦点已经从单一药物对难治疾病的活性评价进展到了基于伊立替康的前线联合化学疗法，从伊立替康的综合疗法进展到了组合用药疗法。已经进行了大量的研究，阐明了伊立替康治疗结肠直肠癌和其它胃肠癌、小细胞和非小细胞肺癌以及各种其它恶性肿瘤的作用。
CPT-11已经对各种类型的肿瘤、尤其是难治的结肠直肠肿瘤显示有活性，它被用于治疗各种类型的癌症。它主要的应用是治疗结肠癌，尤其是晚期结肠癌。它也能治疗其它癌症，例如肺癌、胃癌和胰腺癌。
CPT-11通常按两个治疗方案中的一个给药。在一个治疗方案中，每周静脉注射90分钟给予125mg/m²剂量的CPT-11，共四周。两周后重复这一过程，所以患者每六周有四周接受CPT-11给药。在另一个治疗方案中，每三周静脉注射90分钟给予350mg/m²剂量。因此，一个方案以六周周期进行，另一个方案以三周周期进行。
在与5-FU/LV联合治疗患有结肠或直肠转移癌的患者中，表明CPT-11是一线治疗成分。还表明CPT-11可以用于开始基于5-FU治疗以后疾病反复或好转的患有结肠或直肠转移癌的患者。CPT-11是已知对结肠直肠癌有活性地第一个拓扑异构酶I抑制剂，也是过去40年FDA第一个完全批准的结肠直肠癌治疗剂。
CPT-11的抗癌活性要归因于活性代谢产物，7-乙基-10-羟基20(S)喜树碱(SN-38)，它是被肝脏、小肠和血浆中的羧酸酯酶酶解以后产生的。SN-38比CPT-11细胞毒强100倍。
CPT-11(CAMPTOSAR^)是无菌、浅黄、澄明的水溶液。它是以两个单一剂量大小提供的：含40mg盐酸伊立替康的2ml装小瓶和含100mg盐酸伊立替康的5ml装小瓶。每毫升溶液含20mg盐酸伊立替康(基于三水合物盐)、45mg山梨糖醇粉末和0.9mg乳酸。用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH调节到3.5(范围是3.0到3.8)。在静脉输注前用5％右旋糖注射液(D5W)或0.9％氯化钠注射液将CAMPTOSAR^稀释。优选的稀释液是5％右旋糖注射液。
Yakult的美国专利号4,604,463描述了一大家族的喜树碱衍生物，包括伊立替康、它的药学可接受的盐及其制剂。
Pharmacia & Upjohn Co.的美国专利号6,121,451公开了喜树碱衍生物如盐酸伊立替康的中间体和合成方法。
Pharmacia和Upjohn S.p.A.的国际专利申请号WO 01/10443和WO 01/30351描述了包含盐酸伊立替康的口服药物制剂。
Sawada等人在Chem.Pharm.Bull.Vol.39，No.6，1446-54(1991)中描述了用5个化学步骤从天然喜树碱制备伊立替康，总产率20％。Sawada还公开了盐酸伊立替康三水合物(也称为CPT-11，它是目前用来制造商购产品的化合物)的晶体结构，从水中结晶得到的是些微浅黄的针晶或结晶粉末。然后干燥产物(真空)，并在75％相对湿度的舱内平衡70小时。为了方便起见，Sawada等人描述的盐酸伊立替康三水合物的晶形在下文中称为“b型”。
b型的物理性质总结如下。
红外吸收
IR(KBr)v：1748(内酯羰基)、1688(氨基甲酸酯羰基)、1663(吡啶酮羰基)cm^-1。
水溶解度
室温下b型的水溶解度是大约10mg/mL。粉末X-射线衍射(PXRD)
b型也以它的粉末X-射线衍射图为特征，如图1的图谱所示，包括2θ角值大约是7.60、8.30、9.55、11.00和12.40。
所述b型2θ角值的特征反射峰的相对强度(％)公布在表I中。
表I

角(°2θ)相对强度(％) 7.60  47.9 8.30  33.4 9.55  36.9 11.00  100.0 12.40  88.1
b型是以11.0度(2θ)的主要反射峰为特征的。
多晶型现象是某些分子在固体状态具有多于1种晶型的性质。单一的分子可以引起各种具有不同物理性质的固体，这种性质可以象它的热力行为一样在实验室中测量，如熔点和差示扫描量热法(″DSC″)温度记录图、溶解速率、流动性、X-射线衍射图、红外吸收图谱和NMR图谱。多晶型物的物理性质差异是由整个固体中临近分子的取向和分子间相互作用产生的。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固体，在多晶型物家族中，它相对于其它晶型具有不同的有利和/或不利的物理性质。根据多晶型物改变的药物化合物的一个性质是在水溶剂中的溶解速率。溶解速率可以具有治疗结果，因为它可以影响口服药物输送到患者血流中的速率。
发明概要
本发明的目的是提供结晶盐酸伊立替康的新的多晶型物、多晶型物的使用方法以及多晶型物的制备方法。下面描述的一个或多个实例提供了本发明的这个目的和其它目的。
本发明的一个实例提供了下式结晶盐酸伊立替康的多晶型物：

多晶型物是以包含2θ角值大约是9.15、10.00、11.80、12.20、13.00和13.40的X-射线粉末衍射图为特征的。多晶型物还提供了包含1757、1712和1667cm^-1峰的红外图谱。多晶型物可以提供与图2中所示大体上一致的X-射线粉末衍射图。
本发明的另一个实例是提供多晶型物的制备方法。该方法包括搅拌b型或无定形盐酸伊立替康的乙腈或丙酮浆2到48小时。
本发明的另一个实例提供了包含治疗有效量的作为活性成分的多晶型物和药物可接受赋形剂的药物组合物。该药物组合物适于注射给药、口服给药，也可以是含水制剂的形式。
本发明的另一个实例提供了盐酸伊立替康药物组合物的制备方法。该方法包括将治疗有效量的本发明的多晶型物与药物可接受的赋形剂混和。
本发明的另一个实例提供了治疗癌症患者的方法。该方法包括将治疗有效量的多晶型物进行给药。癌症可以是胃肠癌如结肠直肠癌。
本发明的另一个实例提供了制备盐酸伊立替康水溶液的方法。该方法包括在室温下将本发明的多晶型物溶解在水溶液中。水溶液的pH值是大约3.0到大约3.8。盐酸伊立替康的最终浓度可以大于大约10mg/mL。
附图简要说明
本发明参考下述附图来举例说明。
图1显示了盐酸伊立替康的b型结晶多晶型物的X-射线衍射图。
图2显示了盐酸伊立替康的c型结晶多晶型物的X-射线衍射图。
发明详述
已经发现盐酸伊立替康可以存在另一种结晶多晶型物。这种新的晶型在下文中被充分描述，为了方便起见，将它称为“c型”。
由于它的结晶性质，本发明盐酸伊立替康的新的c型相对于b晶型在改良的溶解度特性方面具有令人惊讶的优势。
溶解度提高的显著优势不仅在于口服传递活性药物，还在于提高了胃肠外给药剂型的可制备性。
活性产物成分的更大溶解度和更快的溶解晶型对于药物的口服给药具有重要的生物制药学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为加上活性药物本身通过胃肠壁的吸收速率提高。
特别地，当在pH1.2的强酸性(该pH值代表了胃的pH环境，酸性部分通过胃肠壁的吸收过程在胃中开始)条件下进行c型和b型的溶解度比较试验时，另人惊奇地发现，盐酸伊立替康的c型相对于已知的b型，溶解度要高2个数量级(42mg/mL对0.45mg/mL)。
此外，在工艺优势相对于盐酸伊立替康的胃肠外剂量形式的制备方面，新发现的c型具有简化目前的制备过程的优势。
如上所述，CPT-11(CAMPTOSAR^)是以溶液制剂的形式提供的，在pH值大约3.5的溶液中，活性药物浓度是20mg/mL。由于b型在室温下相同pH中的平衡溶解度低于20mg/mL(它的真实值是大约10mg/mL数量级)，在制备过程中，必需加热来完全溶解所需要的浓度的活性成分。这种加热操作在溶液中产生了b型分子的稳定的交联(是已知的，在科学著作例如Aiyama R.等人在ChemicalPharmaceutical Bulletin，40(10)2810-2813中描述过)，因此，也增加了活性药物在室温下的溶解度，制备出了物理稳定、方便使用的20mg/mL的b型的溶液制剂。
已经另人惊奇地发现，可以用新合成的c型，通过将活性药物简单地溶解在选定的稀释载体中来制备具有相同质量和长期物理稳定性的相同制剂，因此避免了任何加热步骤。这一事实使得最终剂型的制备过程得到了极大的简化，不仅简化了制备时间，还简化了制备过程本身。在室温下制备制剂很可能依赖于新的c型分子自身在室温溶液中已经交联的能力。
因此，本发明的另一个目的是使用c型制备盐酸伊立替康的水溶液。特别地，使用c型适合于制备pH值范围大约3.0到大约3.8的盐酸伊立替康的水溶液。更特别地，c型适合于制备pH值范围大约3.0到大约3.8、浓度大于大约10mg/mL的盐酸伊立替康的水溶液。
另一个方面是，本发明提供了制备盐酸伊立替康水溶液的方法，包括将需要量的c型溶解到室温下pH值范围大约3.0到大约3.8的水溶液中。
没有相关现有技术描述过此处提供的c型。以申请人的知识看来，本发明的c型是以前所不知道的，现有技术也没有建议。
因此，本发明的目的是提供盐酸伊立替康的一种新的晶型，它被称为c型。
本发明的一个实例是提供下式结晶盐酸伊立替康的c型：

它是以包含2θ角值大约9.15、大约10.00、大约11.80、大约12.20、大约13.00和大约13.40的X-射线粉末衍射图为特征的。c型2θ角值的特征反射峰的相对强度(％)报告在表II中。
表II角(°2θ)相对强度(％) 9.15  100.0 10.00  72.6 11.80  51.6 12.20  21.8 13.00  31.5 13.40  22.6
c型是以9.15度(2θ)的主要反射峰(100％相对强度)为特征的。
特别地，c型多晶型物是以与图2中所示大体上一致的X-射线粉末衍射图谱为特征的。
在另一个实例中，c型是以包含下列峰的红外吸收图谱为特征的：(KBr)v：1757(内酯羰基)、1712(氨基甲酸酯羰基)和1667(吡啶酮羰基)cm^-1。
用X-射线粉末衍射图谱和红外吸收图谱可以很容易地区分盐酸伊立替康的b型和c型多晶型物。
X-射线粉末衍射峰的相对强度会根据样品的制备技术、样品的封装方法和所用的特定仪器而改变。而且，仪器改变和其它因素会影响2θ值，因此，峰分配会变化正负0.2。
区分b型和c型多晶型物的最有用的衍射图区域出现在大约7.00°和14.00°，其中包括了这两种晶型的所有提及的特征峰。例如，c型多晶型物在9.15°显示了强峰，而b型多晶型物的衍射图在这一区域则是完全平坦的，同时，b型多晶型物在11.00°显示了强峰，而c型多晶型物的衍射图在这一区域则是完全平坦的。
红外(IR)分析也是分析结晶盐酸伊立替康多晶型特征的有用方法，它通过检测如下列表III所示的三个不同的红外吸收峰，能证实b型和c型多晶型物的存在。
表III红外特征吸收峰内酯羰基 氨基甲酸酯羰基 吡啶酮羰基 b型1747 1687 1662 c型1757 1712 1667
室温下c型的水溶解度大于大约40mg/mL。
本发明也提供了制备上述c型的方法，它包括在乙腈或丙酮中搅拌盐酸伊立替康浆料(b型或无定形)几个小时，也就是大约2到48小时，优选大约12到24小时。制备c型的原料可以通过本领域普通技术人员熟知的各种方法获得。例如，b型或无定形的盐酸伊立替康可以用Henegar K.E.等人在J.Org.Chem.，1997，62，6588-6597中教导的一般方法来制备。
由于它的结晶特性，盐酸伊立替康的c型比已知的晶型具有更大的溶解度，这使得c型不仅仅适用于可注射的剂型，也适用于口服剂型，它们都具有最佳的传输到患者血流中的速率。
事实上，在相同的试验条件下(指的是室温、不同的pH条件)测量的c型相对于b型的溶解度高4倍(在水中，42mg/mL对11mg/mL)到100倍(在pH1.2下，42.5mg/m对0.45mg/mL)。特别地，在室温下、在目前制备灭菌可注射制剂过程中所用的缓冲体系(乳酸缓冲液)(已知，以CAMPTOSAR^INJECTION销售)中，c型的溶解度要高出5倍(54.4mg/mL对10mg/mL)。
因此，本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它含有治疗有效量的作为活性成分的盐酸伊立替康的多晶c型和药物可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是提供制备盐酸伊立替康药物组合物的方法，它包括将治疗有效量的c型与药物可接受的赋形剂混和。
本发明的药物组合物可以制备成例如胃肠外、口服、透皮、经鼻或经肺剂量形式。
包含药物可接受赋形剂的本发明的组合物可以用药学领域已知的任何技术来制备，包括将赋形剂和药物或治疗剂混和。
例如，c型可以制成用于注射给药目的的无菌水溶液制剂。
本发明的药物组合物在预防、改善和/或治疗良性和恶性肿瘤/瘤形成包括癌症如脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、食道癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响全身上皮细胞的癌症中是有用的。本发明组合物预期能尤其适用的癌症是胃肠癌(尤其是结肠直肠癌)、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、宫颈癌和胰腺癌。
进一步公开了治疗患有癌症尤其是患有结肠直肠癌的患者的方法，  包括将治疗有效量的本发明的c型进行给药。
可以理解的是，给药获得治疗效果的本发明化合物的特定剂量当然会根据给药时的特定环境包括例如年龄、体重、患者状况和给药途径来确定；基于个体需要和管理或监督上述化合物给药的人的专业判断，特定剂量方案可以适合任何特殊患者。
所采用的剂量方案将取决于给药路径和年龄、体重以及待治疗患者的健康状况。举例来说，通常通过胃肠外途径给药，例如通过集合药团或输注静脉内给药的本发明化合物的日剂量是1到1000mg/m²体表面积，例如10到500mg/m²。剂量可以一次给予或分成数个小剂量，在不同的时间间隔给予。c型的胃肠外给药的合适程序表的特殊例子是6周的剂量表，在第1-4周的第一天，静脉内输注90分钟内给予125mg/m²。在另一个治疗方案中，每三周在90分钟内静脉内给予350mg/m²剂量的c型。
此处所用的术语“治疗(treating)”除非特别说明，指的是逆转、减轻、改善、抑制疾病或状况的进程，或预防该术语所针对的疾病或状况，或该疾病或状况的一个或多个症状。此处所用的术语“治疗(treatment)”指的是治疗的行为，象上面刚定义过的治疗那样。分析方法
X-射线粉末衍射
在室温下，用Siemens D500器械，用CuKα石墨-单频(40kV 40mA)源，在2θ角介于5°和35°之间照射粉末样品获得X-射线粉末衍射数据。每0.05°一步进行扫描，每步的计数时间是7秒。
红外吸收
用Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 1000分光计以4.0cm^-1分辨率获得红外吸收图谱。以2cm^-1间隔记录数据。
下列实施例是举例说明，并不限制本发明的范围。所有引用的文献都在此全文引入作为参考。
实施例
实施例1：盐酸伊立替康(c型)的制备
在室温下将10.0g伊立替康·HCl·3H₂O b型混悬在200ml丙酮中。
室温搅拌混合物24小时，然后过滤。在45℃真空干燥产物18小时，然后放在有湿度的舱内24小时。得到9.4g c型。
实施例2：盐酸伊立替康(c型)的制备
在室温下将10.0g伊立替康·HCl·3H₂O b型混悬在150ml乙腈中。
室温搅拌混合物48小时，然后过滤。在45℃真空干燥产物18小时，然后放在有湿度的舱内4小时。得到9.1g c型。
实施例3：盐酸伊立替康(c型)的制备
在室温下将10.0g伊立替康·HCl无定形物混悬在200ml丙酮中。
室温搅拌混合物24小时，然后过滤。在45℃真空干燥产物18小时，然后放在有湿度的舱内3小时。得到10.0g c型。
实施例4：盐酸伊立替康(c型)的制备
在室温下将10.0g伊立替康·HCl无定形物混悬在250ml乙腈中。
室温搅拌混合物48小时，然后过滤。在45℃真空干燥产物24小时，然后放在有湿度的舱内5小时。得到8.8g c型。
实施例5：盐酸伊立替康c型相对于b型的溶解度测定
盐酸伊立替康c型相对于b型的溶解度测定在下列溶解介质中进行：a)去离子水；b)pH1.2的缓冲液(2g NaCl+7mL HCl 37％w/w至1升)；c)pH3.5的乳酸盐缓冲液(这是目前用于制备胃肠外剂量形式的配方，45mg/ml D-山梨糖醇和0.9mg/ml乳酸的水溶液，pH3.5。用1N NaOH将pH调节到最终值)。在适当的溶解介质存在下，将过量的固体放到玻璃烧瓶中，室温振荡混悬液24小时。15、30、45、60分钟和24小时以后提取样品，过滤，用HPLC分析法进行分析。
结果总结在下列表IV中。
表IV 时间盐酸伊立替康浓度(mg/ml)b型 c型a b c a b C 15分钟11.03 0.45 10.27 42.04 42.53 54.45 30分钟12.10 0.42 10.38 41.50 42.05 55.23 60分钟12.12 0.44 10.17 40.62 40.68 53.81 120分钟11.80 0.40 11.13 41.15 37.95 54.80 24小时11.15 0.26 11.06 35.05 0.70 41.95
a＝去离子水，b＝pH1.2的缓冲液，c＝pH3.5的乳酸
上面列表的数据提供了c型相对于已知的b型的提高的溶解度的证据。
实施例6：c型的可注射的溶液包括例如c型的可注射的溶液
1ml可注射的溶液包括：
20mg c型(是盐等价物)，
45mg山梨糖醇粉末，以及
0.9mg乳酸。
用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH调节到3.5(范围是3.0到3.8)。
可注射的溶液是以例如单剂量琥珀色玻璃小瓶的形式，按下列包装：2mL或5mL提供的。它被包装在背衬/塑料水泡中，以避免无意的破损和泄漏。
c型可注射溶液在静脉输注前用5％右旋糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释。优选的稀释液是5％右旋糖注射液。所有的制备操作都在室温下进行。
本公开是本发明原理的举例，并不是有意将本发明限制到所举例的特定实例中。本领域技术人员可以意识到此处描述的特定实例的其它的等价物，该等价物也被有关的附加权利要求包括在内。