一种双功能手性双噁唑啉配体化合物及其制备与应用 技术领域：
本发明属于有机化合物以及不对称合成技术领域，具体涉及一种具有良好催化性能的双功能手性双噁唑啉配体化合物及其制备与应用。
背景技术：
噁唑啉及其衍生物是一类非常重要的有机合成中间体，在医药、农药和材料科学等领域具有广泛的应用。近年来，不同结构类型的手性双噁唑啉配体不断涌现，手性双噁唑啉金属配合物由于它们在各种不对称反应中所表现出的良好的催化效果而受到了广泛的关注(Ghosh，A.K.；Mathivanan，P.；Cappiello，J.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，1.；Johnson，J.S.；Evas，D.A.Acc.Chem.Res.2000，33，325.)。手性双噁唑啉配体中的手性来源于各种各样非常容易得到的天然和非天然的光学活性氨基酸或手性氨基醇，可以很容易地得到两个构型的手性双噁唑啉配体。
随着医药工业的发展，手性技术的兴起，寻找一种既易于制备，又有良好催化性能的手性配体化合物对于不对称合成研究与工业应用具有十分重要的意义。新手性双噁唑啉配体的设计合成与不对称催化研究引起很多科学家的极大兴趣，虽然这些配体在不对称环丙烷化反应、Diels-Alder反应、烯丙基烷基化反应、氢硅烷化反应、羟醛缩合反应、Ene反应和Henry反应等反应中都取得较好的不对称催化效果，然而氰硅化反应中的应用却很少报道。双功能金属催化剂的研究是一个前沿领域，有关双功能手性双噁唑啉配体报道的比较少。双功能手性双噁唑啉配体化合物与金属形成的络合物结构中既有Lewis酸位，又有Lewis碱位，两者可以同时起协同作用活化反应底物和试剂从而可以高立体选择性地诱导各种有机反应。因此双功能手性双噁唑啉配体化合物在不对称催化反应研究中将具有重要的理论意义和广阔的应用前景。
发明内容：
本发明的目的是提供一种新型地双功能手性双噁唑啉配体化合物。
本发明的又一目的是提供所述双功能手性双噁唑啉配体化合物的制备方法。一种方法是将环状叔胺单元引入丙二腈及衍生物，然后与手性氨基醇反应得到双噁唑啉配体；另一种方法是手性双噁唑啉的取代反应引入环状叔胺单元。
本发明的又一目的是提供所述手性配体化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
一种双功能手性双噁唑啉配体化合物，其特征在于该化合物是由环状叔胺取代的手性双噁唑啉，具有以下结构通式：
式中：
X表示-(CH2)m-(m＝0，1，2，3，...)、-(CH2CH2OCH2CH2)m-(m＝1，2，3，4或5)、-(CH2CH2NCH2CH2)m-(m＝1，2，3，4或5)、-CH2C6H4CH2-、-CH2C6H4-C6H4CH2-等；
Y表示CH2、O、S、NH、NR(R＝烷基、芳基、烷氧基、环烷基)等；
n表示0，1，2，3，4，5或6；
R1表示氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、炔基、
等，其中环烷基和芳基可以是骈环；
R2表示氢、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、硝基或卤素等；
R3表示烷基、烷氧基、芳基、环烷基、CO2R4或(R5)2COR6，其中R4表示烷基、芳基或环烷基，R5表示氢、烷基、芳基或环烷基，R6表示氢、烷基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可以连接成环或成骈联环。
噁唑啉4位或/和5位为手性碳原子，可以具有(R)或(S)构型，也可以是外消旋体。外消旋体可以拆分成一对对映体。
所述的双功能手性双噁唑啉配体化合物，是如下1a至1f十种中的一种：
1a：X＝-CH2CH2-，Y＝CH2，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝Ph，手性：(S，S)；
1b：X＝-CH2CH2-，Y＝CH2，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH2CH(CH3)2，手性：(S，S)；
1c：X＝-CH2CH2-，Y＝CH2，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH2Ph，手性：(S，S)；
1d：X＝-CH2CH2-，Y＝CH2，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH(CH3)2，手性：(S，S)；
1e：X＝-CH2CH2-，Y＝CH2，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝C(CH3)3，手性：(S，S)；
1f：X＝-CH2CH2-，Y＝O，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝Ph，手性：(S，S)；
1g：X＝-CH2CH2-，Y＝O，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH2CH(CH3)2，手性：(S，S)；
1h：X＝-CH2CH2-，Y＝O，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH2Ph，手性：(S，S)；
1i：X＝-CH2CH2-，Y＝O，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝CH(CH3)2，手性：(S，S)；
1j：X＝-CH2CH2-，Y＝O，n＝2，R1＝R2＝H，R3＝C(CH3)3，手性：(S，S)。
双功能手性双噁唑啉配体化合物，其制备方法包括以下两种路线：
路线A的步骤可以如下：
(1)取代：用丙二腈或其衍生物(2)在碱的作用下反应0.5-24h，然后与相应的烷基化试剂发生取代反应，在50-200℃加热反应1-36h。经有机溶剂提取浓缩后，分离得到相应的取代二腈中间体(3)；
(2)环化：取代二腈中间体(3)与氨基醇在Lewis酸(5％-20％mol/mol(3))催化下，在惰性有机溶剂中，在50℃-200℃的温度下搅拌反应1～36h进行环化，用水和有机溶剂处理，分离得到相应的双功能手性双噁唑啉(1)。
路线B是双噁唑啉的取代反应。步骤可以如下：用双噁唑啉(4)在碱的作用下反应0.5-24h，然后与相应的烷基化试剂发生反应，在50-200℃加热反应1-36h，用水和有机溶剂处理，分离得到相应的双噁唑啉(1)。
上述的制备路线A中，所述原料丙二腈或其衍生物(2)中的氰基取代基可以为酯基替代。
上述的制备路线A或者B中，所述取代反应中的碱性试剂选自RONa、ROK、NaH、KH、NaNH2、RLi、LDA或LiHMDS。反应溶剂选自DMSO、THF、DMF、MeOH或EtOH。
上述的制备路线A中，所述环化反应中的手性氨基醇具有(+)和(-)两种不同光学活性，该步环化反应中所用的Lewis酸选自BF3-乙醚络合物、SnCl4、ZnCl2，溶剂可为吡啶、氯苯、二甲苯等极性或非极性有机溶剂。
上述的制备路线A或者B中，所述产物可用硅胶柱层析方法或结晶的方法分离，所述分离用有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、乙醚或甲苯。
本发明的新化合物1可以作为双功能手性配体，与铜、锌、镍、钛、过渡金属和镧系金属等金属离子形成络合物。本发明合成的新化合物1的手性来源于手性氨基醇，它可以由天然或非天然氨基酸还原得到，大部分都已商品化，因此易于获得。
本发明的双功能手性双噁唑啉配体化合物，其用途之一是该化合物制成镝、镧、铜、锌、镍等金属络合物催化剂，用于催化如下的不对称氰硅化反应：
R1和R2表示氢、烷基、环烷基、芳基
手性配体1对芳香酮的氰硅化反应具有较好的立体选择性，ee值可达到98％以上。
本发明的优点和积极效果：本发明的双功能手性双噁唑啉配体化合物易于制备，具有良好的催化性能，可以与过渡金属形成络合物手性催化剂，研究这些新手性催化剂的催化活性，可以开发出高效、选择性好的不对称催化合成方法。本发明的制备方法，以手性氨基醇为手性源，环状叔胺单元引入噁唑啉配体结构中，合成一系列新型的双功能手性双噁唑啉配体化合物。双功能手性双噁唑啉配体化合物与金属形成的络合物结构中既有Lewis酸位，又有Lewis碱位，两者可以同时起协同作用而高立体选择性地诱导不对称反应。
具体实施方式：
本发明不限于下述实施例。
实施例一：
N-(3，3-二氰基丙基)六氢吡啶的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入无水乙醇(30mL)和钠(1.0g，43.5mmol)，搅拌1h。然后加入丙二腈(2.75mL，43.3mmol)和碘化钾(0.6g，3.6mmol)，继续搅拌0.5h。随后加入N-氯乙基六氢吡啶盐酸盐(8.43g，45.8mmol)，反应混合物回流24h。在反应物中加入水(10mL)，用氯仿提取(20ml×2)。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产品，硅胶柱层析(石油醚/氯仿1∶4)得到N-(3，3-二氰基丙基)六氢吡啶3.82g，产率50％。IR：2938，2854，2806，2256，1470，1455，1444，1379，1353，1156，1126，1039cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.18(t，J＝7.3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.1Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.13-2.18(m，4H)，1.54-1.59(m，4H)，1.42-1.46(m，2H).13CNMR(50MHz，CDCl3)：19.73，24.12，25.81，28.62，53.76，54.35，113.08.MS(EI)：m/z(％)177(M+，8)，112(5)，98(100).HRMS(EI)calcd for C10H15N3：177.1266.Found：177.1262.
实施例二：
1，1-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷(1a)的合成：
在100mL两口烧瓶中加入无水氯化锌(50mg，0.37mmol)，加热熔融，氮气保护下冷却制室温。然后加入氯苯(20ml)和N-(3，3-二氰基丙基)哌啶(0.55g，3.1mmol)和L-苯甘氨醇(0.93g，6.82mmol)，混合物回流24h。在减压下蒸除溶剂得到油状物，将二氯甲烷(20mL)加入其中。溶液用水萃取(20mL×3)，水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂，油状残余物用硅胶柱色谱纯化(淋洗剂石油醚/氯仿4∶1)得到1，1-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷0.59g(46％)。[α]D20＝-16.5°(c0.2，CH3OH).IR：3062，3030，2936，2855，2811，2188，1656，1578，1510，1494，1454，1354，1271，1239，1119，1070，1030，985，926，759，701cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ7.25-7.34(m，10H)，5.18-5.29(m，2H)，4.64-4.70(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，3.76-3.91(m，1H)，2.46-2.48(m，2H)，2.35-2.42(m，4H)，2.22-2.34(m，2H)，1.54-1.60(m，3H)，1.42-1.51(m，3H).13C NMR(50MHz，CDCl3)：24.33，25.86，27.09，37.72，54.46，54.71，56.50，69.47，69.51，75.13，75.16，126.61，126.77，127.53，128.65，142.16，166.80.MS(EI)：417(M+，0.63)，306(16)，297(5)，251(10)，229(5)，111(35)，98(100).
实施例三：
1，1-双[(4S)-4-异丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷(1a)的合成：
以L-亮氨醇代替实施例二中的L-苯甘氨醇，其余同实施例二，得到1，1-双[(4S)-4-异丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷，产率48％.[α]D20＝-30.3°(c0.7，CH3OH)
IR：2956，2870，1749，1656，1542，1468，1367，1256，1067cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ4.21-4.27(m，2H)，4.02-4.07(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.36-3.40(t，J＝7.1Hz，1H)，2.20-2.29(m，4H)，1.98-2.03(m，2H)，1.61-1.65(m，2H)，1.47-1.52(m，6H)，1.32(m，2H)，1.15-1.22(m，2H)，0.81-0.85(m，12H).13C NMR(50MHz，CDCl3)：22.53，22.59，22.78，22.83，24.34，25.24，25.88，26.91，37.69，45.30，45.39，54.41，56.50，64.43，64.47，73.15，73.25，164.37，164.42.MS(EI)：377(M+，2)，279(35)，249(12)，209(20)，168(18)，98(100).
实施例四：
1，1-双[(4S)-4-苯丙基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷(1c)的合成：
以L-苯丙氨醇代替实施例二中的L-苯甘氨醇，其余同实施例二，得到1，1-双[(4S)-4-苯丙基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷，产率78％.[α]D20＝-75.4°(c1.1，CH3OH).
IR：2924，2359，1661，1532，1449，1264，1069，803，742，700 cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ6.99-7.22(m，10H)，4.34-4.37(m，1H)，4.16-4.22(m，1H)，3.96-4.02(m，1H)，3.63-3.74(m，2H)，2.97-3.04(m，1H)，2.54-2.67(m，1H)，2.29-2.43(m，5H)，1.87-2.05(m，2H)，1.19-1.47(m，8H)，0.78-0.90(m，3H).13C NMR(50MHz，CDCl3)：24.26，25.89，29.08，41.01，54.40，55.06，67.19，72.59，126.41，126.78，128.65，128.94，129.25，161.84.MS(EI)：445(M+，1)，347(16)，252(8)，243(60)，111(30)，98(100).
实施例五：
1，1-双[(4S)-4-异丙基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷(1d)的合成：
以L-缬氨醇代替实施例二中的L-苯甘氨醇，其余同实施例二，得到1，1-双[(4S)-4-异丙基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-哌啶基)丙烷，产率43％.[α]D20＝-40.0°(c0.1，CH3OH).
IR：2961，2360，1746，1652，1462，1262，1061，802，675cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ4.23-4.37(m，1H)，3.98-4.05(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，3.76-3.78(m，1H)，3.55-3.65(m，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.26-2.39(m，4H)，1.85-2.10(m，2H)，1.66-1.70(m，4H)，1.47-1.50(m，2H)，1.33-1.35(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，1.15-1.23(m，1H)，0.78-0.98(m，12H).13C NMR(50MHz，CDCl3)：24.28，27.21，29.09，31.85，46.75，54.44，56.59，60.77，61.95，68.39，70.98，161.07.MS(EI)：347(M+，4)，331(20)，243(10)，162(12)，111(38)，98(100).
实施例六：
1，1-双[(4S)-4-苯丙基-1，3-噁唑啉-2-基]-3-(1-吗啉基)丙烷(1f)的合成：
在50mL圆底烧瓶中加入双[(4S)-4-苯丙基-1，3-噁唑啉-2-基]甲烷(115mg，0.375mmol)和THF(5mL)，将溶液冷却至-10℃。在氮气保护下将MeLi的乙醚溶液(0.24mL 1.6M，0.38mmol)逐滴加入上述溶液中。在-10℃搅拌1h后，逐滴加入N-氯乙基吗啉(57mg，0.38mmol)的THF溶液(3mL)，反应混合物在室温搅拌5h。反应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，所得混合物用CH2Cl2(3×10mL)。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产品。用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯9∶1)得到油状产物1f 102mg，产率65％。IR：3061，3025，2935，2850，2810，1655，1580，1510，1495，1450，983，925，760cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ7.25-7.34(m，10H)，5.18-5.29(m，2H)，4.64-4.70(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，3.76-3.91(m，2H)，2.46-2.48(m，2H)，2.35-2.42(m，4H)，2.22-2.34(m，2H)，1.54-1.60(m，3H).MS(EI)：419(M+).
实施例七：
苯乙酮的不对称氰硅化反应：
配体2(20mg，0.053mmol)和DyCl3(14mg，0.052mmol)加入甲苯(1mL)中，混合物在70℃搅拌1h。然后在0℃加入TMSCN(20μl，0.148mmol)。在室温搅拌1h后，在减压下蒸除甲苯。残余物继续真空下干燥1h。得到的残余物溶于二氯甲烷(1mL)。在-20℃向上述溶液中加入苯乙酮(434μl，3.72mmol)和TMSCN(740μl，5.58mmol)。88小时后停止反应。溶剂除去后用硅胶柱色谱分离(石油醚/乙醚4∶1)纯化得到产物(816mg，产率100％，97.5％ee).产物构型为(S).1HNMR(CDCl3)：δ7.45-7.47(m，2H，ArH)，7.25-7.32(m，3H，ArH)，1.76(s，3H，CH3)，0.087(s，9H，(CH3)3Si).