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1、10申请公布号CN102070621A43申请公布日20110525CN102070621ACN102070621A21申请号201010593353922申请日20101217C07D405/1420060171申请人西北师范大学地址730070甘肃省兰州市安宁区安宁东路967号72发明人魏太保卢彦云张有明74专利代理机构甘肃省知识产权事务中心62100代理人张英荷54发明名称咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷及其制备57摘要本发明公开了一种化学合成的中间体咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷及其制备方法，属于化学合成技术领域。本发明是在有机溶剂中，季戊四醇与苯磺酰氯反应生成季戊四醇四苯磺酸酯，生成的。
2、季戊四醇四苯磺酸酯再与咪唑或苯并咪唑在有机溶剂中反应，得到咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷。本发明合成步骤少，操作简单，产物单一，产率较高（总收率分别为50和66）；原料易购置，成本较低，为产品的工业化规模生产和商品化创造良好条件；采用的原料无毒，生产过程避免了催化剂的使用，无污染，对环境友好，符合国家的产业政策。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页CN102070625A1/1页21咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷，其结构如下。2如权利要求1所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，是在有机溶剂中，季戊四醇与苯磺酰氯反应生成季戊四醇四。
3、苯磺酸酯，生成的季戊四醇四苯磺酸酯再与咪唑或苯并咪唑在有机溶剂中反应，直接得到咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷。3如权利要求2所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述季戊四醇与苯磺酰氯反应生成季戊四醇四苯磺酸酯的工艺为在有机溶剂中，在惰性气体保护下，季戊四醇与苯磺酰氯以14110的摩尔比混合，于室温下反应3050分钟后，用盐酸、水、甲醇的混合体系分离，得白色沉淀，过滤，得季戊四醇四苯磺酸酯。4如权利要求2所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述季戊四醇四苯磺酸酯再与咪唑或苯并咪唑反应合成咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的工艺为在有机溶剂溶中，氮气保护下，在碱。
4、性条件下，季戊四醇四苯磺酸酯与咪唑或苯并咪唑以12110的摩尔比混合，于6080的条件下反应1224小时，蒸干溶剂，用CH2CL2萃取，无水NA2SO4干燥，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得目标化合物。5如权利要求3或4所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙腈、吡啶、三乙胺、二甲苯、甲苯、乙二醇及其醚、乙醇、正丁醇、THF、DMF或DMSO。6如权利要求4所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述碱性条件是在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾存在下；碱的用量与咪唑或苯并咪唑等摩尔量。7如权利。
5、要求3所述咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述盐酸、水、甲醇的混合体系中，盐酸、水、甲醇的体积比为111112。权利要求书CN102070621ACN102070625A1/4页3咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷及其制备技术领域0001本发明属于有机合成技术领域，涉及一种氧杂环丁烷，尤其涉及一种咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷。本发明还涉及一种咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法。背景技术0002氧杂环丁烷类化合物可与醇、酚、胺等发生开环反应，分别生成烷氧基丙醇（ROCH2CH2CH2OH）、芳氧基丙醇（AROCH2CH2CH20H）、羟丙基取代胺（R2NCH2CH2CH2。
6、OH）；与苯发生弗里德尔克拉夫茨反应（FRIEDELCRAFTSREACTION）生成苯丙醇。因此，氧杂环丁烷类化合物在有机合成上用作羟丙基化剂，是一类比较重要的化学合成的中间体。传统制备氧杂环丁烷类化合物的方法，是采用卤代丙醇（或其乙酯）与KOH反应制取。其反应式如下咪唑环结构在生物分子中广泛存在，例如组氨酸和对应的荷尔蒙组胺。很多药物也包含有咪唑环，例如硝基咪唑和咪唑类抗真菌药物。苯并咪唑及其衍生物由于其结构特性在医疗和药物化学领域中扮演着十分重要的角色,如它具有止痛、抗菌、抗病毒、抗组胺、驱虫、影响肌肉收缩、治疗心绞痛、局部缺血、糖尿病和精神抑郁症等生物活性作用，是一类十分安全有效的广谱。
7、型抗菌、杀毒药物。双苯并咪唑基化合物作为氮杂环化合物具有特殊的生理活性,如抗鼻和肠病毒，治疗和预防骨炎、脾炎、肝炎，抑制真菌等病毒的生长。因此，咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷是一种重要的药物中间体，在医药合成领域有着重要的应用。发明内容0003本发明的目的是提供一种化学合成的中间体咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷。0004本发明的另一目的是提供一种咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法。0005本发明咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷，其结构如下说明书CN102070621ACN102070625A2/4页4其化学名称为一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷或3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂。
8、环丁烷。0006本发明咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备方法，是在有机溶剂中，季戊四醇与苯磺酰氯反应生成季戊四醇四苯磺酸酯，生成的季戊四醇四苯磺酸酯再与咪唑或苯并咪唑在有机溶剂中反应，得到咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷或3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷。其具体制备工艺如下（1）季戊四醇四苯磺酸酯的制备在有机溶剂中，在惰性气体下，季戊四醇与苯磺酰氯以14110（优选14）的摩尔比混合，于室温下反应3050分钟后，用盐酸、水、甲醇的混合体系分离，生成白色沉淀，洗涤，乙醇结晶，得季戊四醇四苯磺酸酯。0007所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙。
9、腈、吡啶、三乙胺、二甲苯、甲苯、乙二醇及其醚、乙醇、正丁醇、THF、DMF或DMSO；优选吡啶。0008一般优选吡啶作溶剂时，季戊四醇四苯磺酸酯的收率可达到95以上。0009所述盐酸、水、甲醇的混合体系中，盐酸、水、甲醇的体积比为111112。0010（2）目标化合物咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷的制备在有机溶剂中，氮气保护下，在碱性条件下，季戊四醇四苯磺酸酯和咪唑或苯并咪唑以12110（优选12）的摩尔比混合，于6080的条件下反应1224小时，蒸干溶剂，用CH2CL2萃取，无水NA2SO4干燥，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得目标化合物。0011所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚。
10、、乙腈、吡啶、三乙胺、二甲苯、甲苯、乙二醇及其醚、乙醇、正丁醇、THF、DMF或DMSO；优选乙腈作为溶剂。0012所述碱性条件为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾存在的条件，碱的用量与咪唑或苯并咪唑等摩尔量。0013其合成路线如下说明书CN102070621ACN102070625A3/4页5本发明制备的咪唑或苯并咪唑取代的氧杂环丁烷3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷或一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷，经IR，1HNMR，XRAY单晶衍射检测为纯的目标化合物。0014本发明具有以下的优点1、本发明以季戊四醇为原料，在有机溶剂中与苯磺酰氯反应生成季戊四醇四苯。
11、磺酸酯，再与咪唑或苯并咪唑反应，直接得到目标产物，合成步骤少，操作简单，产物单一，产率较高（总收率分别为50和66）。00152、本发明以季戊四醇为原料，原料易购置，成本较低，为产品的工业化规模生产和商品化创造良好条件。00163、采用的原料无毒，生产过程避免了催化剂的使用，无污染，对环境友好，符合国家的产业政策。0017附图说明0018图1为一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的晶体结构；图2为3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的晶体结构。具体实施方式0019下面通过具体实施例对本发明一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷和3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的制备方法作。
12、进一步的说明。0020实施例1、一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的制备（1）季戊四醇四苯磺酸酯的制备在250ML双口瓶中依次加入季戊四醇（136G，100MMOL）和吡啶50ML，在氮气保护、冰浴搅拌状态下滴加苯磺酰氯（60ML，400MMOL）。控制滴加速度，30分钟滴完。继续在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物缓缓加入到一只盛有100ML浓盐酸、100ML水和200ML甲醇的1000ML大烧杯中，生成的白色沉淀即为季戊四醇四苯磺酸酯。过滤，水洗三次，甲醇洗三说明书CN102070621ACN102070625A4/4页6次，80烘干。乙醇重结晶，收率100。0021上述合成的季戊。
13、四醇四苯磺酸酯的制备，经测定熔点MP，IR，1HNMR检测，其产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下熔点（MP）102103；IRKBR1634,1587,1474,1450,1365,1294,1190,1095,971,823,753,719，685,582CM1。1HNMRD6DMSO,400MHZ，PPM783765M,20H,386S,8H。0022（2）一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的制备在100ML三口瓶中，将季戊四醇四苯磺酸酯（696G，10MMOL）、咪唑（136G，20MMOL）和碳酸钾（276G，20MMOL）溶于乙腈（30ML）中，氮气保护下70搅。
14、拌24小时，蒸干溶剂，然后用CH2CL2（15ML3）萃取；合并有机相，用无水NA2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯101）分离，得无色晶体一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷（118G），收率为50。0023合成的一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷，经IR,1HNMR,XRAY单晶衍射检测，其产品为纯目标化合物。其各性能指标或表征数据如下IRKBR3351,3135,3103,2961,2891,1506,1433,1290,1229,1115,1097,1032,983,963,913,839,763,670CM1；1HNMRD6DMSO,400。
15、MHZ,PPM770S,2H,722S,2H,695S,2H,440S,4H,418S,4H。0024一水合3,3双（咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的晶体结构见图1。0025实施例2（1）季戊四醇四苯磺酸酯的制备同实施例1。0026（2）3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的制备在100ML三口瓶中，将季戊四醇四苯磺酸酯（696G，10MMOL）、苯并咪唑（236G，20MMOL）和碳酸钾（276G，20MMOL）溶于乙腈（30ML）中，氮气保护下70搅拌24小时，蒸干溶剂，然后用CH2CL2（15ML3）萃取；合并有机相，用无水NA2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析（石油醚/乙酸。
16、乙酯101）分离，得无色晶体3,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷（210G），收率为66。0027合成的3，3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷，经IR,1HNMR,XRAY单晶衍射检测，其产品为纯目标化合物。其各性能指标或表征数据如下IRKBR3057,2970,2889,1613,1498,1454,1385,1357,1329,1287,1246,1225,1204,1157,1009,974,910,886,832,740CM1；1HNMRD6DMSO,400MHZ,PPM842S,2H,772768M,4H,731722M,4H,460S,4H,447S,4H。00283,3双（苯并咪唑基1亚甲基）氧杂环丁烷的晶体结构见图2。说明书CN102070621ACN102070625A1/2页7图1说明书附图CN102070621ACN102070625A2/2页8图2说明书附图CN102070621A。