农用杀菌剂N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种农用杀菌剂N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺(嘧霉胺)的化学工业合成制备方法。
背景技术
标题化合物的通用名称：嘧霉胺，英文通用名称：pyrimethanil，CAS登录号53112-28-0是一种具有独特作用机理的杀菌剂，它能抑制病原菌蛋白质分泌，包括降低一些水解酶水平，据推测这些酶与病原菌进入寄生植物并引起寄生组织坏死有关。嘧霉胺同三唑类、二硫代氨基甲酸甲酯类、苯并咪唑类及乙霉威等无交互抗性。因此对其敏感或抗性病原菌均有优异防效。嘧霉胺具有保护、叶片穿透及根部内吸活性，在田间药效试验中，对葡萄、草莓、番茄、洋葱、菜豆、豌豆、黄瓜、茄子及观赏植物的灰霉病有优异的防效。。理化性质：
标题化合物纯品为无色结晶体，熔点96.3℃，密度1.15(20℃)，蒸汽压2.2×10-3Pa(25℃)，分配系数(25℃)LogP＝2.84，溶解性(25℃，g/L)：水0.121，环己烷23.7，甲苯412，氯丁烷1000，甲醇175.9，丙酮389；离解系数pKa＝3.52。N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺的结构式如下式：
传统的嘧霉胺合成方法，以苯胺为起始原料，例如：EP560726及US4906778，专利申请文件公开了公开了以苯胺、单氰胺为原料合成苯胍碳酸氢盐的方法，其收率在92.7％左右，纯度在77％左右，熔点在147～150℃；这种方法是分两步进行，中间需要进行分离处理，工艺步骤太多，需要多个反应容器，而且总收率只在67.2％左右。EP29510和EP310550，申请文件公开了以苯胍碳酸盐、乙酰丙酮为原料合成标题化合物的方法，其收率在87.2％左右。
【发明内容】
本发明目的在于对传统文献报道技术进行了改进。使反应在一步一釜进行，可以明显提高生产效率。
完成上述发明任务的技术方案是：农用杀菌剂N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯胺的制备方法，步骤如下：
以苯胺、单氰胺为原料，在有催化剂氯化氢存在的条件下与作为中和剂的碱金属碳酸盐反应制得苯胍碳酸氢盐，不经分离处理直接与乙酰丙酮反应，即得到本发明的目标化合物。
采用本方法合成，操作简便，收率高，产品质量符合要求，易于工业化生产。
以上所述各步骤中：
苯胺、盐酸、单氰胺、碳酸钠和乙酰丙酮的投料摩尔比为：
苯胺1；盐酸0.95～1.05；单氰胺1～1.1；碳酸钠0.6～0.75；乙酰丙酮1～1.25；
氯化氢的浓度为10～59％(质量)，最佳浓度为30～38％；
单氰胺的浓度为50～75％(质量)；
所述的碱金属碳酸盐可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂。
本制备方法，可以在溶剂中，或不在溶剂中进行，其反应温度在20-160℃，最佳温度60～90℃。
反应按如下方程式进行：
更优化和更详细地说，本方案所述各步骤的具体操作是：
以苯胺、单氰胺为原料制得苯胍碳酸氢盐的步骤中，是在温度80℃以内的苯胺中，以滴加方式加入盐酸，滴加结束，搅拌，测pH值，要求在4-5之间；然后滴加单氰胺，用水冷却控制温度在80-85℃，加完后侧pH值，要求在5-6之间，升温在85～90℃之间，反应4小时，然后冷却到65-75℃；
固体无水碳酸钠是分次加入，用约45分钟加完，再搅拌；
在苯胍碳酸氢盐与乙酰丙酮反应的步骤中，加入乙酰丙酮时，升温至85-90℃反应1小时，再在90-95℃保温3小时，结束反应；
加入二氯甲烷，水，搅拌溶解分配、分层，水层再用二氯甲烷萃取，分弃，二氯甲烷层合并水洗至中性，蒸脱二氯甲烷，得产物。
本方法中还可增加以下步骤：
将上述产物用环己烷溶解，搅拌冷却结晶，得产品。
本发明的反应可以在一步一釜进行，明显提高了生产效率。
【具体实施方式】
实施例1
190g(98％，2.0mL)苯胺投入反应瓶中，控制温度80℃以内，搅拌下滴加185g(36-38％，1.8mol)盐酸，滴加结束，搅拌15分钟，测pH值，要求4-5之间；然后滴加单氰胺176g(50％，2.1mol)，有轻微放热，用水冷却控制温度在80-85℃，加完后侧pH值，要求在5-6之间，升温在85～90℃之间，反应4小时，然后冷却到65-75℃；分次加入固体无水碳酸钠140g(99％，1.3mol)，用约45分钟加完，再搅拌15分钟；加入乙酰丙酮240g(99％，2.4mol)，升温至85-90℃反应1小时，再在90-95℃保温3小时。结束反应，加入二氯甲烷450g，水450g，搅拌溶解分配、分层，水层再用150g二氯甲烷萃取，分弃，二氯甲烷层合并水洗至中性，旋转蒸脱二氯甲烷，得产物408g，用600g环己烷溶解，搅拌冷却结晶，得产品386g，HPLC分析纯度98.9％，收率96％，熔点96-97℃。
实施例2，
与实施例1基本相同，但有如下改变：
单氰胺为117g(75％，2.1moL)，得产品388g，HPLC分析，纯度为98.7％，收率96.2％，熔点为96～97℃。
实施例3，
与实施例1基本相同，但有如下改变：
碳酸钠改用碳酸钾181g(99％，1.3moL)，得产品390g，HPLC分析，纯度为98.7％，收率96.7％，熔点为96～97℃。
实施例4，
与实施例1基本相同，只是单氰胺为117g(75％，2.1moL)，碳酸钠改用碳酸钾181g(99％，1.3moL)得产品385g，HPLC分析，纯度为99.3％，收率96.7％，熔点为96～97℃。
实施例5
与实施例1基本相同，但反应在溶剂中进行。
190g(98％，2.0mL)苯胺投入反应瓶中，控制温度80℃以内，搅拌下滴加185g(36-38％，1.8mol)盐酸，滴加结束，搅拌15分钟，测pH值，要求4-5之间；然后滴加单氰胺117g(50％，2.1mol)，滴加结束，升温至85～95℃，反应4小时，冷却至65～70℃，加入异丙醇320g，分次加入固体无水碳酸钠140g(99％，1.3mol)，再加入乙酰丙酮240g(99％，2.4mol)，升温至80℃，回流反应5小时，搅拌冷却至5℃，过滤，得产物312.5g，HPLC分析纯度96.3％，收率78.5％，熔点96-97℃。
实施例6，
与实施例1基本相同，但有如下改变：
碳酸钠改用碳酸锂；
氯化氢的质量浓度为10％；
单氰胺的质量浓度为50％；
反应温度在20℃。
实施例7，
与实施例1基本相同，但有如下改变：
氯化氢地质量浓度为59％；
单氰胺的质量浓度为75％；
反应温度在160℃。