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1、10申请公布号CN102030751A43申请公布日20110427CN102030751ACN102030751A21申请号201010572041X22申请日20101201C07D471/0420060171申请人上虞京新药业有限公司地址312300浙江省绍兴市上虞市杭州湾上虞工业园区纬三路31号72发明人张永塘李先何梁水东74专利代理机构浙江翔隆专利事务所33206代理人张建青54发明名称一种盐酸莫西沙星的结晶工艺57摘要本发明公开了一种盐酸莫西沙星的结晶工艺。目前的结晶方法中，有的使盐酸莫西沙星的收率偏低，有的使残留在盐酸莫西沙星中的有机溶剂量偏高，有的结晶溶剂对微生物的生长会起到抑。
2、制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能。本发明的技术方案为往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基醚，在40100下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40100时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，搅拌，降温，保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体。本发明采用的结晶溶剂使盐酸莫西沙星在结晶体系中的析出更加完全，产品收率更高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102030754A1/1页21一种盐酸莫西沙星的结晶工艺，其步骤如下往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无。
3、机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基醚，加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比为255936，在40100下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40100时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为103525，搅拌，降温，至05时保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体。2根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于所述的乙二醇烷基醚为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单正丙醚或乙二醇二甲醚。3根据权利要求2所述的结晶工艺，其特征在于所述的乙二醇烷。
4、基醚为乙二醇二甲醚或乙二醇单正丙醚。4根据权利要求1、2或3所述的结晶工艺，其特征在于脱色之前所加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比为345745。5根据权利要求1、2或3所述的结晶工艺，其特征在于莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解与脱色时的温度均为6080，脱色时间为2035分钟，脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的0525。6根据权利要求5所述的结晶工艺，其特征在于脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的051。7根据权利要求1、2或3所述的结晶工艺，其特征。
5、在于当晶体析出时，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为182534，滴加时的温度为6080，滴加时间为115小时；保温析晶的温度为02，保温析晶时间为115小时。8根据权利要求1、2或3所述的结晶工艺，其特征在于抽滤后漂洗时所采用的漂洗液为水与乙二醇烷基醚的混合液或酒精，其中水含量为815；盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为4070，干燥时间为410小时。9根据权利要求8所述的结晶工艺，其特征在于盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为5065，干燥时间为57小时。权利要求书CN102030751ACN102030754A1/6页3一种盐酸莫西。
6、沙星的结晶工艺技术领域0001本发明涉及抗菌药物的制备，具体地说是一种盐酸莫西沙星的结晶工艺。背景技术0002莫西沙星【MOXIFLOXACIN，1环丙基7S，S2，8二氮杂双环430壬烷8基6氟8甲氧4氧代1，4二氢3喹啉羧酸】是第四代氟喹诺酮类抗菌药物，它由德国拜耳公司研制，1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国上市。其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显不同，在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团。这一结构特征使它不但具有其它喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性菌以及非典型病原菌的抗菌作用，并且几乎没有光敏反应。此外，它的一个突出贡献是增强了对厌氧菌的抗菌活。
7、性。从分子组成来看，莫西沙星是由1环丙基6，7二氟8甲氧基4氧代1，4二氢3喹啉酸V和S，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶VI两部分组成，与盐酸成盐后制得盐酸莫西沙星I。000300040005拜耳公司的中国专利CN1279683公开了将与盐酸反应后生成的盐酸莫西沙星分离出来，在水或水与C1C3链烷醇混合液中进行重结晶，产品于不同条件下进行干燥，制得含水量不同的盐酸莫西沙星。C1C3链烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇，优选水或水乙醇混合液进行重结晶。0006中国专利CN101817820A公开了采用甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚和乙腈中的任意一种或多种混合溶剂与水混合来制备盐酸莫西沙星。0007世界专利WO20。
8、08059521公开了在甲醇水混合液结晶中制备盐酸莫西沙星一水物和在甲醇二氯甲烷水混合液中结晶，并通过较高温度下干燥制得无水盐酸莫西沙星的方法。说明书CN102030751ACN102030754A2/6页40008美国专利US2007072895公开了将盐酸莫西沙星于C1C6醇或多元醇中，采用加热回流的方式，经过冷却分离制得A晶型盐酸莫西沙星。若加热盐酸莫西沙星成粘稠状态，则制得B晶型盐酸莫西沙星。在C1C6醇或多元醇中，优选乙醇或异丙醇。0009世界专利WO2008028959公开了先将盐酸莫西沙星粗品溶解于甲醇水混合液中，加热至回流时加入丙酮，控制温度为4045，然后冷却至1525进行结。
9、晶，经过滤分离、漂洗与干燥，得到一种晶型稳定的盐酸莫西沙星。0010世界专利WO2006134491公开了以乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等作为重结晶溶剂来制备水含量少于2的A晶型盐酸莫西沙星。0011美国专利US2006252789公开了采用重结晶的方法，以甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丁酮、4甲基2戊酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等作为溶剂，通过喷雾干燥或冻干法来制备无定形盐酸莫西沙星。0012世界专利WO2004091619公开了一种制备无水III晶型盐酸莫西沙星的方法，该方法将起始的盐酸莫西沙星投入低级支链酯和直链酸酯、脂肪酮与脂肪烃混合物中，加热回流，然后边搅拌边冷却，将析出固体进。
10、行分离即可。在所用的溶剂中，优选叔丁酸乙酯、环己烷、甲苯、甲基异丁酮等。0013美国专利US2005272768公开了一种制备无定形盐酸莫西沙星的方法，该制备方法重结晶过程中的有机溶剂选自C1C4醇类、C3C7酮类、C3C7酯类、C5C7烃类和C2C8醚类，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙醚、甲基异丁基醚等。0014通过对以上专利文献的分析与整理，归纳起来有以下特点0015第一，以首次研制单位拜耳公司申请的中国专利CN1279683为代表的采用水C1C2链烷醇混合液进行重结晶来制备盐酸莫西沙星，尤其是采用水乙醇混合液作为重结晶溶剂，使该工艺在产业化应用过程中环保优势明显，重结晶母。
11、液处理简单，但由于低级一元醇极性较大，对盐酸莫西沙星溶解性较强，使得盐酸莫西沙星制备过程中收率偏低。0016第二，以世界专利WO2006134491和美国专利US2005272768为代表的采用C3C4醇类、C3C7酮类和C3C7酯类等沸点较高的有机溶剂作为制备盐酸莫西沙星的结晶溶剂，产业化过程中环保气味重；在盐酸莫西沙星真空干燥过程中不仅温度偏高，不利于盐酸莫西沙星干燥前后质量的稳定，而且残留在盐酸莫西沙星中的有机溶剂量偏高，难于符合ICH等规定要求。0017第三，以美国专利US2006252789和世界专利WO2008059521为代表的采用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等作为制备盐酸莫西沙。
12、星的结晶溶剂，制得的盐酸莫西沙星晶型及质量较差，所用的卤代烷烃一旦排入废水中，不仅微生物难降解，而且对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能。发明内容0018本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种以水和乙二醇烷基醚混合液为结晶溶剂的盐酸莫西沙星的结晶工艺。0019为此，本发明采用如下的技术方案一种盐酸莫西沙星的结晶工艺，其步骤如下往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基说明书CN102030751ACN102030754A3/6页5醚，加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之。
13、间的重量比为255936，在40100下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40100时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为103525，搅拌，降温，至05时保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体。本发明的结晶原理如下00200021所述的乙二醇烷基醚R1OCH2CH2OR2其中R1H或C1C3烷基，R2C1C3烷基为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单正丙醚或乙二醇二甲醚，优选乙二醇二甲醚或乙二醇单正丙醚。0022所述的结晶工艺，脱色之前所加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机。
14、酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比优选为345745。0023所述的结晶工艺，莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解与脱色时的温度均优选为6080，脱色时间优选为2035分钟，脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的0525，优选051。0024所述的结晶工艺，当晶体析出时，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比优选为182534，滴加时的温度优选为6080，滴加时间优选为115小时；保温析晶的温度优选为02，保温析晶时间优选为115小时。0025所述的结晶工艺，抽滤后漂洗时所采用的漂洗液为水与乙二醇烷基醚的。
15、混合液或酒精，其中水含量为815，优选为1012；盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为4070，优选5065；干燥时间为410小时，优选57小时。0026与现有相关专利比较，本发明具有以下优点0027第一，尽管乙二醇烷基醚沸点高于碳数相同的一元醇，但由于其极性小，乙二醇烷说明书CN102030751ACN102030754A4/6页6基醚分子本身之间及乙二醇烷基醚分子与水分子之间相互作用力均小于一元醇，使得乙二醇烷基醚挥发性好，不仅易回收，而且回收温度低于碳数相同的一元醇，使本发明的盐酸莫西沙星湿品较一元醇工艺的湿品干燥温度更低，干燥时间更短，有利于盐酸莫西沙星干燥过程中质量的稳定。00。
16、28第二，与盐酸成盐之前，为了除去异物，将莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解于适量水和适量乙二醇烷基醚混合液中，降低了溶液的粘度，使之脱色后可顺利过滤，既保证了盐酸莫西沙星的澄清度符合质量标准，又能减少盐酸莫西沙星结晶时乙二醇烷基醚用量，且制得的盐酸莫西沙星晶形完整，呈针状结晶。0029第三，由于莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐与盐酸成盐之前是在水和乙二醇烷基醚混合液中溶解与脱色的，削减了结晶体系中水的含量，加上乙二醇烷基醚的极性小于碳数相同的一元醇，使得盐酸莫西沙星在结晶体系中的析出更加完全，产品收率更高。0030下面结合具体实施方式对本发明作进一步的阐述。具体。
17、实施方式0031实施例10032将30克苹果酸莫西沙星00560摩尔、25克水和30克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克90酒精漂洗产品，抽干，于6065时真空干燥67小时，制得227克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为926。0033实施例20034将30克酒石酸莫西沙星00544摩尔。
18、、30克水和25克乙二醇二单醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇二单醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克水含量为10的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于5055时真空干燥56小时，制得229克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为961。0035实施例30036将30克扁桃酸莫西沙星00542摩尔、25克水和27克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫。
19、升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克90酒精漂洗产品，抽干，于6065时真空干燥67小时，制得221克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为931。说明书CN102030751ACN102030754A5/6页70037实施例40038将25克莫西沙星00623摩尔、20克水和45克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫升三口反应。
20、瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加105毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加170克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克90酒精漂洗产品，抽干，于6065时真空干燥67小时，制得256克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为938。0039实施例50040将30克酒石酸莫西沙星00544摩尔、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱。
21、色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加200克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克90酒精漂洗产品，抽干，于6065时真空干燥67小时，制得201克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为844。0041实施例60042将30克亚硫酸氢莫西沙星00621摩尔、30克水和25克乙二醇二甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加105。
22、毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇二甲醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克水含量为10的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于5055时真空干燥56小时，制得259克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为952。0043实施例70044将30克扁桃酸莫西沙星00542摩尔、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于。
23、7580时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克90酒精漂洗产品，抽干，于6065时真空干燥67小时，制得199克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为838。0045实施例80046将25克莫西沙星00623摩尔、20克水和40克乙二醇二甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加105毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇二甲醚，于1小时内滴毕，然后。
24、开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克水含量为10的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于5055时真空干燥5说明书CN102030751ACN102030754A6/6页86小时，制得262克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为960。0047实施例90048将30克亚硫酸氢莫西沙星00621摩尔、20克水和35克乙二醇单甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加105毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加200克乙二醇单甲醚，。
25、于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克水含量为10的乙二醇单甲醚溶液漂洗产品，抽干，于5055时真空干燥56小时，制得197克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为724。0049实施例100050将30克苹果酸莫西沙星00560摩尔、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至7580，溶清后加入02克活性炭，于7580时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至7580，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系PH1525，保温搅拌05小时，于7580时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至02时保温析晶15小时。毕，抽滤，用35克水含量为10的乙二醇单乙醚溶液漂洗产品，抽干，于5055时真空干燥56小时，制得206克盐酸莫西沙星I，摩尔收率为840。0051以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。说明书CN102030751A。