一种头孢替唑钠化合物及其新方法 【技术领域】
本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,属于医学技术领域。背景技术 头孢替唑钠 (Ceftezole Sodium),又名益替欣,化学名称为 6R( 反式 )-8- 氧 代 -7-[(1H-1- 四 氮 唑 基 乙 酰 基 ) 胺 基 ]-3-[[2-(1,3,4- 噻 二 唑 基 ) 硫 ] 甲 基 ]-5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4,2,0] 辛 -2- 烯 -2- 羧酸钠盐,化学式为 :C13H11N8NaO4S3,结构式 为:
头孢替唑钠是由日本藤泽公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于 1978 年 4 月以 Ceolslin 的商品名上市销售。 头孢替唑钠在我国应用较晚,2002 年哈药和天津新 丰有原料药及制剂生产。
头孢替唑钠主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠 菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎,支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性 呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。 其作用机理是通过抑 制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。
目前头孢替唑钠的合成路线主要围绕两个基团展开,一是头孢烯酸的 7- 氨基部 分连接的 1H-1- 四氮唑乙酰基 ;二是 3- 亚甲基部分连接的 1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醚基部 分。 这两个合成路线得到的头孢替唑钠的纯度都不是很高,直接影响临床用药的疗效, 需对其纯度做进一步的研究与改进。
发明内容
本发明的目的在于提供头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸化反应、活性炭 吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化达到精制的目的,最终得到高纯度的头孢 替唑钠化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了 毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。
本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,包括如下步骤 :
(1) 将头孢替唑钠粗品溶于水中,然后缓慢加入酸,搅拌反应至溶液的 pH 为 1.5-2.5,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 ;
(2) 将上步得到的头孢替唑溶解于 3-10 倍重量的溶剂中,加入溶液总体积 0.1-0.5% (g/ml) 的活性炭,保温 60℃搅拌 10-30min,过滤脱碳,收集滤液 ;(3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理 ;
(4) 将步骤 (3) 得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积 比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8-10 的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流 速为 3.2-5.0ml/min,柱温 25-35℃ ;
(5) 收集步骤 (4) 的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。
根据本发明一个实施方案,步骤 (1) 中搅拌反应至溶液的 pH 值为 1.8-2.2。
根据本发明一个实施方案,步骤 (1) 中所用的酸选自乙二酸、枸橼酸、盐酸、 磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。
根 据 本 发 明 一 个 实 施 方 案, 步 骤 (2) 加 入 溶 液 的 活 性 炭 为 溶 液 总 体 积 的 0.2-0.4% (g/ml),搅拌吸附 20-30min。
根据本发明一个实施方案,步骤 (2) 溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇和二氯甲 烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。
根据本发明一个实施方案,电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴 离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换膜之 间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用 2%硫酸 ; 向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在 12-36V 电压下电 渗析处理 8-12 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液 体。
阴离子 / 阳离子交换膜电渗析过程中,电渗析在 0-80℃,优选 20-50℃,最优选 在 20-30℃的温度下进行。
水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。 例 如,阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 日本德山曹达公司提供的 CMB 阳离子交换膜。 或者,阴离子交换膜使用 ASTOM 株式 会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜。
水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。 即,作为阳极,可以使用铂、 钛 / 铂、炭、镍、钌 / 钛、铱 / 钛等。 作为阴极,可以使用铁、镍、铂、钛 / 铂、炭、 不锈钢等。 电极的结构也可以采用公知的结构。 作为一般结构,可以举出网状、格子状 等。
上述阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置的结构采用公知的结构。
根据本发明一个实施方案,步骤 (4) 中碱溶液的 pH 为 8.2-9.5。
根据本发明一个实施方案,步骤 (4) 所用的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸 钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。
根据本发明一个实施方案,得到的头孢替唑钠的纯度均在 99.8%以上。
本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸碱反应、活性炭吸附、电 渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化,大大提高了头孢替唑钠的纯度和含量,提高了制 剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全,本方法工艺简单,成本低, 收率高,适合于工业化生产。具体实施方式
实施例 1 头孢替唑钠的精制
(1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.1mol/L 的盐酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 1.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 83.9g ;
(2) 将上步得到的 83.9g 头孢替唑溶解于 400g 甲醇中,加入溶液总体积 4.0g 的活 性炭,保温 60℃搅拌 30min,过滤脱碳,收集滤液 ;
(3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹 达公司提供的 CMB 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室 中注入纯化水,然后在 24V 电压下电渗析处理 10 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩 室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的氢氧化钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为 3.2ml/min, 柱温 30℃ ;收集滤液,
(5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 93.6g,收率为 93.6%,纯度为 99.9%。
元素分析确证 : 理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; 实际数值 :C :32.79% ;H :2.38% ;N :13.50% ;O :26.42% ;S :20.16% ;Na4.83%
Na4.88% 实施例 2 头孢替唑钠的精制
(1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.5mol/L 的磷酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 1.8,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 82.1g ;
(2) 将上步得到的 82.1g 头孢替唑溶解于 350g 二氯甲烷中,加入 3.5g 的活性炭, 保温 60℃搅拌 20min,过滤脱碳,收集滤液 ;
(3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中 得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在 24V 电压下电渗析处理 10 小时,被精制的 头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的碳酸钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为 3.8ml/min,柱 温 30℃ ;
(5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 92.5g,收率为 92.5%,纯度为 99.9%。
元素分析确证 :
理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; Na4.83%
实际数值 :C :32.75% ;H :2.40% ;N :13.44% ;O :26.46% ;S :20.13% ;Na4.92% 实施例 3 头孢替唑钠的精制
(1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.5mol/L 的磷酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 2.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 80.9g ;
(2) 将上步得到的 80.9g 头孢替唑溶解于 300g 异丙醇中,加入 3.0g 的活性炭,保 温 60℃搅拌 30min,过滤脱碳,收集滤液 ;
(3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹 达公司提供的 CMB 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室 中注入纯化水,然后在 36V 电压下电渗析处理 8 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室 中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的碳酸氢钠溶液的混合溶液,固定相填料为氧化铝,流速为 4.2ml/ min,柱温 30℃。
(5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 92.1g,收率为 92.1%,纯度为 99.9%。
元素分析确证 :
理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; Na4.83%
实际数值 :C :32.71% ;H :2.41% ;N :13.48% ;O :26.49% ;S :20.11% ; Na4.95%。
7