一种头孢替唑钠化合物及其新方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010568885.7

申请日:

2010.12.02

公开号:

CN102010431A

公开日:

2011.04.13

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 501/36申请日:20101202授权公告日:20120801终止日期:20161202|||专利权的转移IPC(主分类):C07D 501/36变更事项:专利权人变更前权利人:胡建荣变更后权利人:海南灵康制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:570125 海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室变更后权利人:570216 海南省海口市金盘工业开发区美国工业村第3-6号厂房登记生效日:20130815|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 501/36申请日:20101202|||公开

IPC分类号:

C07D501/36; C07D501/12

主分类号:

C07D501/36

申请人:

胡建荣

发明人:

胡建荣

地址:

570125 海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室

优先权:

专利代理机构:

北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙) 11369

代理人:

刘冬梅

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内容摘要

本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,通过酸化反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱达到精制的目的,最终得到高纯度的头孢替唑钠化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。

权利要求书

1: 一种式 (I) 所示结构的头孢替唑钠化合物,包括如下步骤 : (1) 将 头 孢 替 唑 钠 粗 品 溶 于 水 中, 然 后 缓 慢 加 入 酸, 搅 拌 反 应 至 溶 液 的 pH 为 1.5-
2: 5,优选搅拌反应至溶液的 pH 为 1.8-2.2,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替 唑; (2) 将上步得到的头孢替唑溶解于 3-10 倍重量的溶剂中,加入溶液总体积 0.1-0.5% (g/ml) 的活性炭,保温 60℃搅拌 10-30min,过滤脱碳,收集滤液 ; (3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理 ; (4) 将步骤 (3) 得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8-10 的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流速为
3: 2-5.0ml/min,柱温 25-35℃ ; (5) 收集步骤 (4) 的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。 2. 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (1) 中所用的酸选自乙二酸、枸橼 酸、盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。 3. 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (2) 加入溶液的活性炭为溶液总体 积的 0.2-0.4% (g/ml),搅拌吸附 20-30min。
4: 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (2) 溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙 醇、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。 5. 如权利要求 1 所述的精制方法,其中电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排 列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换 膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用 2%硫 酸 ;向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在 12-36V 电压 下电渗析处理 8-12 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中 的液体。 6. 如权利要求 5 所述的精制方法,其中电渗析在 0-80℃,优选 20-50℃,最优选在 20-30℃的温度下进行。 7. 如权利要求 5 所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 CMB 阳离子交换膜。 8. 如权利要求 5 所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜。 9. 如权利要求 1 所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤 (4) 中碱溶液的 pH 为 8.2-9.5。 2 10. 如权利要求 1 所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤 (4) 所用的碱选自 氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。
5: 0ml/min,柱温 25-35℃ ; (5) 收集步骤 (4) 的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。 2. 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (1) 中所用的酸选自乙二酸、枸橼 酸、盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。 3. 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (2) 加入溶液的活性炭为溶液总体 积的 0.2-0.4% (g/ml),搅拌吸附 20-30min。 4. 如权利要求 1 所述的精制方法,其特征在于步骤 (2) 溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙 醇、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。 5. 如权利要求 1 所述的精制方法,其中电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排 列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换 膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用 2%硫 酸 ;向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在 12-36V 电压 下电渗析处理 8-12 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中 的液体。
6: 如权利要求 5 所述的精制方法,其中电渗析在 0-80℃,优选 20-50℃,最优选在 20-30℃的温度下进行。
7: 如权利要求 5 所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 CMB 阳离子交换膜。
8: 如权利要求 5 所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜。
9: 如权利要求 1 所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤 (4) 中碱溶液的 pH 为 8.2-9.5。 2
10: 如权利要求 1 所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤 (4) 所用的碱选自 氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。

说明书


一种头孢替唑钠化合物及其新方法

    【技术领域】
     本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,属于医学技术领域。背景技术 头孢替唑钠 (Ceftezole Sodium),又名益替欣,化学名称为 6R( 反式 )-8- 氧 代 -7-[(1H-1- 四 氮 唑 基 乙 酰 基 ) 胺 基 ]-3-[[2-(1,3,4- 噻 二 唑 基 ) 硫 ] 甲 基 ]-5- 硫 杂 -1- 氮杂二环 [4,2,0] 辛 -2- 烯 -2- 羧酸钠盐,化学式为 :C13H11N8NaO4S3,结构式 为:
     头孢替唑钠是由日本藤泽公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于 1978 年 4 月以 Ceolslin 的商品名上市销售。 头孢替唑钠在我国应用较晚,2002 年哈药和天津新 丰有原料药及制剂生产。
     头孢替唑钠主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠 菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎,支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性 呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。 其作用机理是通过抑 制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。
     目前头孢替唑钠的合成路线主要围绕两个基团展开,一是头孢烯酸的 7- 氨基部 分连接的 1H-1- 四氮唑乙酰基 ;二是 3- 亚甲基部分连接的 1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醚基部 分。 这两个合成路线得到的头孢替唑钠的纯度都不是很高,直接影响临床用药的疗效, 需对其纯度做进一步的研究与改进。
     发明内容
     本发明的目的在于提供头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸化反应、活性炭 吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化达到精制的目的,最终得到高纯度的头孢 替唑钠化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了 毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。
     本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,包括如下步骤 :
     (1) 将头孢替唑钠粗品溶于水中,然后缓慢加入酸,搅拌反应至溶液的 pH 为 1.5-2.5,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 ;
     (2) 将上步得到的头孢替唑溶解于 3-10 倍重量的溶剂中,加入溶液总体积 0.1-0.5% (g/ml) 的活性炭,保温 60℃搅拌 10-30min,过滤脱碳,收集滤液 ;(3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理 ;
     (4) 将步骤 (3) 得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积 比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8-10 的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流 速为 3.2-5.0ml/min,柱温 25-35℃ ;
     (5) 收集步骤 (4) 的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。
     根据本发明一个实施方案,步骤 (1) 中搅拌反应至溶液的 pH 值为 1.8-2.2。
     根据本发明一个实施方案,步骤 (1) 中所用的酸选自乙二酸、枸橼酸、盐酸、 磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。
     根 据 本 发 明 一 个 实 施 方 案, 步 骤 (2) 加 入 溶 液 的 活 性 炭 为 溶 液 总 体 积 的 0.2-0.4% (g/ml),搅拌吸附 20-30min。
     根据本发明一个实施方案,步骤 (2) 溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇和二氯甲 烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。
     根据本发明一个实施方案,电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴 离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换膜之 间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用 2%硫酸 ; 向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在 12-36V 电压下电 渗析处理 8-12 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液 体。
     阴离子 / 阳离子交换膜电渗析过程中,电渗析在 0-80℃,优选 20-50℃,最优选 在 20-30℃的温度下进行。
     水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。 例 如,阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 日本德山曹达公司提供的 CMB 阳离子交换膜。 或者,阴离子交换膜使用 ASTOM 株式 会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜。
     水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。 即,作为阳极,可以使用铂、 钛 / 铂、炭、镍、钌 / 钛、铱 / 钛等。 作为阴极,可以使用铁、镍、铂、钛 / 铂、炭、 不锈钢等。 电极的结构也可以采用公知的结构。 作为一般结构,可以举出网状、格子状 等。
     上述阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置的结构采用公知的结构。
     根据本发明一个实施方案,步骤 (4) 中碱溶液的 pH 为 8.2-9.5。
     根据本发明一个实施方案,步骤 (4) 所用的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸 钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。
     根据本发明一个实施方案,得到的头孢替唑钠的纯度均在 99.8%以上。
     本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸碱反应、活性炭吸附、电 渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化,大大提高了头孢替唑钠的纯度和含量,提高了制 剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全,本方法工艺简单,成本低, 收率高,适合于工业化生产。具体实施方式
     实施例 1 头孢替唑钠的精制
     (1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.1mol/L 的盐酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 1.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 83.9g ;
     (2) 将上步得到的 83.9g 头孢替唑溶解于 400g 甲醇中,加入溶液总体积 4.0g 的活 性炭,保温 60℃搅拌 30min,过滤脱碳,收集滤液 ;
     (3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹 达公司提供的 CMB 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室 中注入纯化水,然后在 24V 电压下电渗析处理 10 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩 室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
     (4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的氢氧化钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为 3.2ml/min, 柱温 30℃ ;收集滤液,
     (5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 93.6g,收率为 93.6%,纯度为 99.9%。
     元素分析确证 : 理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; 实际数值 :C :32.79% ;H :2.38% ;N :13.50% ;O :26.42% ;S :20.16% ;Na4.83%
     Na4.88% 实施例 2 头孢替唑钠的精制
     (1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.5mol/L 的磷酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 1.8,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 82.1g ;
     (2) 将上步得到的 82.1g 头孢替唑溶解于 350g 二氯甲烷中,加入 3.5g 的活性炭, 保温 60℃搅拌 20min,过滤脱碳,收集滤液 ;
     (3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA ACS 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用 ASTOM 株式会社生产的 NEOSEPTA CMX 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中 得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在 24V 电压下电渗析处理 10 小时,被精制的 头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
     (4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的碳酸钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为 3.8ml/min,柱 温 30℃ ;
     (5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 92.5g,收率为 92.5%,纯度为 99.9%。
     元素分析确证 :
     理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; Na4.83%
     实际数值 :C :32.75% ;H :2.40% ;N :13.44% ;O :26.46% ;S :20.13% ;Na4.92% 实施例 3 头孢替唑钠的精制
     (1) 将 100g 头孢替唑钠粗品溶于 1000ml 水中,然后缓慢加入 0.5mol/L 的磷酸, 搅拌反应至溶液的 pH 为 2.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑 80.9g ;
     (2) 将上步得到的 80.9g 头孢替唑溶解于 300g 异丙醇中,加入 3.0g 的活性炭,保 温 60℃搅拌 30min,过滤脱碳,收集滤液 ;
     (3) 将步骤 (2) 得到的滤液使用阴离子 / 阳离子交换膜电渗析装置处理 :阴离子 交换膜使用日本德山曹达公司提供的 AHA 阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹 达公司提供的 CMB 阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤 (2) 中得到的溶液,向脱杂室 中注入纯化水,然后在 36V 电压下电渗析处理 8 小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室 中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
     (4) 将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为 1 ∶ 3 的乙醚和 pH 为 8.5 的碳酸氢钠溶液的混合溶液,固定相填料为氧化铝,流速为 4.2ml/ min,柱温 30℃。
     (5) 收集步骤 (4) 的滤液,在 40 ℃减压干燥,得到头孢替唑钠 92.1g,收率为 92.1%,纯度为 99.9%。
     元素分析确证 :
     理论数值 :C :32.77% ;H :2.31% ;N :13.45% ;O :26.47% ;S :20.17% ; Na4.83%
     实际数值 :C :32.71% ;H :2.41% ;N :13.48% ;O :26.49% ;S :20.11% ; Na4.95%。
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资源描述

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1、10申请公布号CN102010431A43申请公布日20110413CN102010431ACN102010431A21申请号201010568885722申请日20101202C07D501/36200601C07D501/1220060171申请人胡建荣地址570125海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室72发明人胡建荣74专利代理机构北京远大卓悦知识产权代理事务所普通合伙11369代理人刘冬梅54发明名称一种头孢替唑钠化合物及其新方法57摘要本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,通过酸化反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱达到精制的目的,最终得到高纯度的头孢替唑钠。

2、化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102010433A1/2页21一种式I所示结构的头孢替唑钠化合物,包括如下步骤1将头孢替唑钠粗品溶于水中,然后缓慢加入酸,搅拌反应至溶液的PH为1525,优选搅拌反应至溶液的PH为1822,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑;2将上步得到的头孢替唑溶解于310倍重量的溶剂中,加入溶液总体积0105G/ML的活性炭,保温60搅拌1030MIN,过滤脱碳,收集滤液;3将步骤2得到的滤液使用阴离子。

3、阳离子交换膜电渗析装置处理;4将步骤3得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积比为13的乙醚和PH为810的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流速为3250ML/MIN,柱温2535;5收集步骤4的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。2如权利要求1所述的精制方法,其特征在于步骤1中所用的酸选自乙二酸、枸橼酸、盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。3如权利要求1所述的精制方法,其特征在于步骤2加入溶液的活性炭为溶液总体积的0204G/ML,搅拌吸附2030MIN。4如权利要求1所述的精制方法,其特征在于步骤2溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的。

4、一种,优选为甲醇。5如权利要求1所述的精制方法,其中电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用2硫酸;向浓缩室中进料由步骤2中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在1236V电压下电渗析处理812小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。6如权利要求5所述的精制方法,其中电渗析在080,优选2050,最优选在2030的温度下进行。7如权利要求5所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子。

5、交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。8如权利要求5所述的精制方法,其中阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜,阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。9如权利要求1所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤4中碱溶液的PH为8295。权利要求书CN102010431ACN102010433A2/2页310如权利要求1所述的头孢替唑钠的精制工艺,其特征在于步骤4所用的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。权利要求书CN102010431ACN102010433A1/4页4一种头孢替。

6、唑钠化合物及其新方法技术领域0001本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,属于医学技术领域。背景技术0002头孢替唑钠CEFTEZOLESODIUM,又名益替欣,化学名称为6R反式8氧代71H1四氮唑基乙酰基胺基321,3,4噻二唑基硫甲基5硫杂1氮杂二环4,2,0辛2烯2羧酸钠盐,化学式为C13H11N8NAO4S3,结构式为00030004头孢替唑钠是由日本藤泽公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以CEOLSLIN的商品名上市销售。头孢替唑钠在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产。0005头孢替唑钠主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌。

7、、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎,支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。0006目前头孢替唑钠的合成路线主要围绕两个基团展开,一是头孢烯酸的7氨基部分连接的1H1四氮唑乙酰基;二是3亚甲基部分连接的1,3,4噻二唑2硫醚基部分。这两个合成路线得到的头孢替唑钠的纯度都不是很高,直接影响临床用药的疗效,需对其纯度做进一步的研究与改进。发明内容0007本发明的目的在于提供头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸化反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化达到精制的目的,最终得到。

8、高纯度的头孢替唑钠化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。0008本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,包括如下步骤00091将头孢替唑钠粗品溶于水中,然后缓慢加入酸,搅拌反应至溶液的PH为1525,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑;00102将上步得到的头孢替唑溶解于310倍重量的溶剂中,加入溶液总体积0105G/ML的活性炭,保温60搅拌1030MIN,过滤脱碳,收集滤液;说明书CN102010431ACN102010433A2/4页500113将步骤2得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理;00124将。

9、步骤3得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积比为13的乙醚和PH为810的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流速为3250ML/MIN,柱温2535;00135收集步骤4的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。0014根据本发明一个实施方案,步骤1中搅拌反应至溶液的PH值为1822。0015根据本发明一个实施方案,步骤1中所用的酸选自乙二酸、枸橼酸、盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。0016根据本发明一个实施方案,步骤2加入溶液的活性炭为溶液总体积的0204G/ML,搅拌吸附2030MIN。0017根据本发明一个实施方案,步骤2溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇。

10、和二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。0018根据本发明一个实施方案,电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用2硫酸;向浓缩室中进料由步骤2中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在1236V电压下电渗析处理812小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。0019阴离子/阳离子交换膜电渗析过程中,电渗析在080,优选2050,最优选在2030的温度下进行。0020水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公。

11、知的膜。例如,阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。或者,阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜,阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。0021水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。即,作为阳极,可以使用铂、钛/铂、炭、镍、钌/钛、铱/钛等。作为阴极,可以使用铁、镍、铂、钛/铂、炭、不锈钢等。电极的结构也可以采用公知的结构。作为一般结构,可以举出网状、格子状等。0022上述阴离子/阳离子交换膜电渗析装置的结构采用公知的结构。0023根据本发。

12、明一个实施方案,步骤4中碱溶液的PH为8295。0024根据本发明一个实施方案,步骤4所用的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。0025根据本发明一个实施方案,得到的头孢替唑钠的纯度均在998以上。0026本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸碱反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化,大大提高了头孢替唑钠的纯度和含量,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全,本方法工艺简单,成本低,收率高,适合于工业化生产。说明书CN102010431ACN102010433A3/4页6具体实施方式0027实施例1头孢替唑钠的精制00281。

13、将100G头孢替唑钠粗品溶于1000ML水中,然后缓慢加入01MOL/L的盐酸,搅拌反应至溶液的PH为15,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑839G;00292将上步得到的839G头孢替唑溶解于400G甲醇中,加入溶液总体积40G的活性炭,保温60搅拌30MIN,过滤脱碳,收集滤液;00303将步骤2得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤2中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在24V电压下电渗析处理10小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓。

14、缩,然后收集浓缩室中的液体。00314将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为13的乙醚和PH为85的氢氧化钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为32ML/MIN,柱温30;收集滤液,00325收集步骤4的滤液,在40减压干燥,得到头孢替唑钠936G,收率为936,纯度为999。0033元素分析确证0034理论数值C3277;H231;N1345;O2647;S2017;NA4830035实际数值C3279;H238;N1350;O2642;S2016;NA4880036实施例2头孢替唑钠的精制00371将100G头孢替唑钠粗品溶于1000ML水中,然后缓慢加入05MO。

15、L/L的磷酸,搅拌反应至溶液的PH为18,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑821G;00382将上步得到的821G头孢替唑溶解于350G二氯甲烷中,加入35G的活性炭,保温60搅拌20MIN,过滤脱碳,收集滤液;00393将步骤2得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜,阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤2中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在24V电压下电渗析处理10小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。0040。

16、4将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为13的乙醚和PH为85的碳酸钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为38ML/MIN,柱温30;00415收集步骤4的滤液,在40减压干燥,得到头孢替唑钠925G,收率为925,纯度为999。0042元素分析确证0043理论数值C3277;H231;N1345;O2647;S2017;NA483说明书CN102010431ACN102010433A4/4页70044实际数值C3275;H240;N1344;O2646;S2013;NA4920045实施例3头孢替唑钠的精制00461将100G头孢替唑钠粗品溶于1000ML水中,然后。

17、缓慢加入05MOL/L的磷酸,搅拌反应至溶液的PH为25,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑809G;00472将上步得到的809G头孢替唑溶解于300G异丙醇中,加入30G的活性炭,保温60搅拌30MIN,过滤脱碳,收集滤液;00483将步骤2得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤2中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在36V电压下电渗析处理8小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。00494将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为13的乙醚和PH为85的碳酸氢钠溶液的混合溶液,固定相填料为氧化铝,流速为42ML/MIN,柱温30。00505收集步骤4的滤液,在40减压干燥,得到头孢替唑钠921G,收率为921,纯度为999。0051元素分析确证0052理论数值C3277;H231;N1345;O2647;S2017;NA4830053实际数值C3271;H241;N1348;O2649;S2011;NA495。说明书CN102010431A。

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