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1、10申请公布号CN102010359A43申请公布日20110413CN102010359ACN102010359A21申请号201010277751X22申请日20100910C07D209/0820060171申请人北京阳光诺和药物研究有限公司地址100043北京市石景山区古城南街77号阳光医药科技园3层72发明人利虔苏梅54发明名称晶型西洛多辛的制备方法57摘要本发明属于药物技术领域，具体涉及西洛多辛，即2，3二氢13羟丙基52R2222，2，2三氟乙氧基苯氧基乙基氨基丙基1H吲哚7甲酰胺的晶型的制备方法。该方法可稳定的制得纯的晶型西洛多辛，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷的优点。51I。
2、NTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页CN102010361A1/1页21一种晶型西洛多辛I的制备方法其特征在于，将西洛多辛加热溶于溶剂中，然后以冷却析晶的方式得到所述晶型西洛多辛。2如权利要求1所述的晶型西洛多辛制备方法，其中所述溶剂为一种或多种醇类或为含有一种或多种醇类的混合溶剂。3如权利要求2所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述溶剂为异丙醇、乙二醇、1，3丙二醇、1，2丙二醇、丙三醇、1丁醇、2丁醇或叔丁醇等醇类中的一种或多种。4如权利要求3所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述醇类溶剂优选异丙醇。5如权利要求2所述晶型西洛多辛制备方法，其中所。
3、述含有一种或多种醇类的混合溶剂由良性溶剂和不良性溶剂两部分组成，其中良性溶剂为一种或多种醇类溶剂，不良性溶剂为一种或多种醚类或酮类等。6如权利要求5所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述含有一种或多种醇类的混合溶剂所含良性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1丙醇、乙二醇、1，3丙二醇、1，2丙二醇、丙三醇、1丁醇、2丁醇、叔丁醇等醇类中的一种或多种。7如权利要求5或6所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述含有一种或多种醇类的混合溶剂所含不良性溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚等中的一种或多种。8如权利要求5或6所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述含有一种或多种醇类的混合溶剂所含不良性溶剂为甲乙酮或甲基叔丁基酮等中的一种。
4、或多种。9如权利要求8所述晶型西洛多辛制备方法，其中所述含有一种或多种醇类的混合溶剂所含不良性溶剂优选甲基叔丁基酮。权利要求书CN102010359ACN102010361A1/4页3晶型西洛多辛的制备方法技术领域0001本发明涉及药用化合物的晶型制备方法，尤其是西洛多辛的晶形的制备方法。背景技术0002西洛多辛SILODOSIN是由日本橘生制药公司与第一制药公司联合研发的一种1A肾上腺素受体拮抗剂，对与前列腺增生有关的排尿障碍有疗效，临床用于治疗良性前列腺增生。0003西洛多辛的化学名为2，3二氢13羟丙基52R2222，2，2三氟乙氧基苯氧基乙基氨基丙基1H吲哚7甲酰胺，其结构式如下000。
5、40005专利WO2004022538等同中国专利CN038247968公开了西洛多辛的三种晶型晶型、晶型、晶型和无定型形式及其制备方法，并认为三种晶型的吸湿性比无定型形式的吸湿性好，并且它们之间几乎不存在差异，三种晶体的稳定性也没有太大差异，晶型西洛多辛也可以作为口服药物的有效成分。上述专利提到的晶型西洛多辛制备方法为将西洛多辛加热溶于甲醇或1丙醇中，往其中加入不溶性溶剂例如石油醚，然后剧烈震荡，迅速冷却来制备晶型西洛多辛。在工业化制备中，温度以及搅拌程度等的不同，导致其中容易混合不同的晶型，从而使得工艺不稳定，存在产率和纯度不一致的问题发明内容0006本发明的目的在于提供一种晶型西洛多辛的。
6、制备方法，该方法可稳定地制得纯的晶型西洛多辛，并可在工业制备中使用，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷的优点。0007本发明中的晶型西洛多辛的制备方法，选择了合适的溶剂，采用温和的析晶方式可以得到晶型的西洛多辛，而专利WO2004022538等同中国专利CN038247968制备方法是在将西洛多辛加热溶于甲醇、乙醇或1丙醇后，向其中加入不溶性溶剂例如石油醚，然后剧烈震荡，迅速冷却来制备晶型西洛多辛，方法复杂，析晶条件苛刻。0008本发明的制备方法包括下列步骤将西洛多辛用一种或多种醇类溶剂或含有一种或多种醇类的混合溶剂加热溶解后，冷却析晶。其中醇类溶剂可以为异丙醇、乙二醇、1，3丙二醇、1，2丙二。
7、醇、丙三醇、1丁醇、2丁醇、叔丁醇等中的一种或多说明书CN102010359ACN102010361A2/4页4种，优选异丙醇。含有一种或多种醇类的混合溶剂由良性溶剂和不良性溶剂两部分组成，其中良性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、1丙醇、乙二醇、1，3丙二醇、1，2丙二醇、丙三醇、1丁醇、2丁醇、叔丁醇等醇类溶剂，不良性溶剂可以是一种或多种醚类，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等，优选异丙醚；也可以是一种或多种酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮等，优选甲基叔丁基酮。附图说明0009图1实施例1制得晶型西洛多辛X射线衍射图谱0010图2实施例5制得晶型西洛多辛X射线衍射图谱具体实施方式0011以下。
8、实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。0012实施例所采用的分析仪器为下列型号0013XRAY日本理学粉晶衍射仪0014实施例1，晶型西洛多辛的制备和测定0015将西洛多辛5G加入30ML异丙醇中，加热至50溶解，搅拌冷却析晶，晶体析出，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛37G。0016将所得的晶体性粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶型在使用CUK辐射条件在布拉格2角为060时的X射线衍射图谱数据如表1所示，其中2THETA为2角，D为晶面间距，I/I0代表相对强度以某一谱线下高度占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如附图1所示，主峰2角为7100、11980、12480、13020。
9、、15780、17920、18619、19540、20760、21140与CN038247968中所述晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据一致。0017表1实施例1制得晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据00182THETADNMI/I071001244052021198007381232712480070865410130200679393371578005611531617920049458524说明书CN102010359ACN102010361A3/4页51861904761542619540045392596207600427528852114004199210000019实施例2，晶型西洛多辛。
10、的制备0020将西洛多辛5G加入20ML的1丁醇中，加热至回流，自然冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛30G。0021实施例3，晶型西洛多辛的制备0022将西洛多辛5G加入15ML的1，2丙二醇中，加热45溶解，搅拌冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛25G。0023实施例4，晶型西洛多辛的制备0024将西洛多辛5G加入50ML叔丁醇中，加热至55溶解，自然冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛31G。0025实施例5，晶型西洛多辛的制备和测定0026将西洛多辛40G加入24ML异丙醇中，加热溶解，缓慢滴加20ML异丙醚搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛31G。
11、。0027将所得的晶体性粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶型在使用CUK辐射条件在布拉格2角为060时的X射线衍射图谱数据如表2所示，其中2THETA为2角，D为晶面间距，I/I0代表相对强度以某一谱线下高度占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如附图1所示，主峰2角为7060、8740、11920、12460、12900、15700、17860、18580、19500、20760、21120、23840、25060；与CN038247968中所述晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据一致。0028表2实施例5制得晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据00292THETADNMI/I07060125110583。
12、8740101089217119200741835961246007098063612900068570516说明书CN102010359ACN102010361A4/4页6157000563972941786004962276418580047717319195000454844852076004275179021120042031100023840037293308250600355052050030实施例6，晶型西洛多辛的制备0031将西洛多辛40G加入4ML甲醇和20ML甲基叔丁基酮中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛22G。0032实施例7，晶型西洛多辛的制备0。
13、033将西洛多辛30G加入3ML甲醇和15ML甲乙酮中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛25G。0034实施例8，晶型西洛多辛的制备0035将西洛多辛30G加入15ML异丙醇和10ML甲基叔丁基醚中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛23G。0036实施例9，晶型西洛多辛的制备0037将西洛多辛40G加入2ML甲醇和10ML异丙醇混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛28G。0038实施例10，晶型西洛多辛的制备0039将西洛多辛30G加入5ML甲醇、10ML异丙醚和10ML甲基叔丁基醚混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛24G。0040实施例11，晶型西洛多辛的制备0041将西洛多辛40G加入5ML甲醇、15ML甲乙酮和15ML甲基叔丁基酮混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到晶型西洛多辛29G。说明书CN102010359ACN102010361A1/2页7图1说明书附图CN102010359ACN102010361A2/2页8图2说明书附图CN102010359A。